Как проводится лечение синдрома Шеришевского-Тернера в Израиле

В первую очередь пациентке подбирают заместительную гормональную терапию. Используются анаболические гормоны для гармоничного набора массы тела, гормон роста назначается для нормализации роста костей и устранения диспропорции конечностей. С подросткового возраста девочкам назначают заместительную эстрогенизацию (лечение женскими половыми гормонами). Если у пациентки имеются нарушения, требующие хирургической коррекции (пороки сердца, деформации костей или позвоночного столба) – проводится хирургическое лечение по малотравматичным методикам.

Пренатальная диагностика синдрома в Израиле

Диагностические процедуры

1. 5
2. 4
3. 3
4. 2
5. 1

Вниманию пациентов. Важно! Израиль открывает небо. Пациенты с неотложными заболеваниями могут записаться на прием к врачу. Успейте забронировать раннюю дату!

Записаться на консультацию

Заполните форму заявки, и мы вам перезвоним в течение 30 минут.

Разрешение на въезд

Министерство здравоохранения Израиля

Внимание!

Мы продолжаем принимать иностранных пациентов в Тель-Авиве и удаленно

Лечение в Израиле

Клиника принимает иностранных пациентов во время СOVID-19, руководствуясь разрешением Министерства здравоохранения Израиля.

Узнать цены

Разрешение на въезд

Министерство здравоохранения Израиля

Внимание!

Мы продолжаем принимать иностранных пациентов в Тель-Авиве и удаленно

Лечение в Израиле

Клиника принимает иностранных пациентов во время СOVID-19, руководствуясь разрешением Министерства здравоохранения Израиля.

Подать заявку

Топ Ихилов

Нужна срочная консультация эксперта мирового уровня? Врачи клиники онлайн 24/7

Точная стоимостьмедицинских услуг вклинике Топ Ихилов

Слоган для каруселей докторов

Узнать точные цены

клиника, диагностика, лечение» – тема научной статьи по клинической медицине читайте бесплатно текст научно-исследовательской работы в электронной библиотеке КиберЛенинка

Федеральные клинические рекомендации Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ): клиника, диагностика, лечение»

Д.ндром Шерешевского—Тернера, задержка роста, гипергонадотропный гипогонадизм, коарктация аорты, лечение гормоном роста.

Federal clinical practice guidelines on the diagnostics and treatment of Shereshevsky—Turner syndrome

N.N. VOLEVODZ, Expert Committee of Russian Association of Endocrinology

Endocrinology Research Centre, Moscow, Russian Federation

Shereshevsky—Turner syndrome is a chromosomal pathology related to partial or complete monosomia. Characteristic manifestations of this condition include growth retardation, sexual infantilism, and various inborn anomalies of the physical development. The present recommendations present information on etiology of this disease, its pre- and postnatal diagnostics, protocols of relevant studies and treatment of the patients belonging to different age groups.

Key words: Shereshevsky—Turner syndrome, growth retardation, hypergonadotropic hypogonadism, aortic coarctation, treatment with growth hormone.

1. Методология

Методы, использованные для сбора/селекции доказательств:

Поиск в электронных базах данных.

Описание методов, использованных для сбора/селекции доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (табл. 1).

Методы, использованные для анализа доказательств:

— обзоры публикуемых метаанализов;

— систематические обзоры с таблицами доказательств.

Описание методов, использованных для анализа доказательств:

Доказательной базой для рекомендаций являются публикации, вошедшие в Кохрановскую библиотеку, базы данных EMBASE и MEDLINE. Глубина поиска составила 5 лет.

ПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2014

Методы, использованные для оценки качества и силы доказательств:

— консенсус экспертов;

— оценка значимости в соответствии с рейтинговой схемой (см. табл. 1).

Таблицы доказательств:

Таблицы доказательств заполнялись членами рабочей группы.

Методы, использованные для формулирования рекомендаций:

Консенсус экспертов.

Индикаторы доброкачественной практики (Good Practice Points — GPPs)

Рекомендуемая доброкачественная практика базируется на клиническом опыте членов рабочей группы по разработке рекомендаций.

Экономический анализ:

Анализ стоимости не проводился и публикации по фармакоэкономике не анализировались.

Метод валидизации рекомендаций:

— внешняя экспертная оценка;

— внутренняя экспертная оценка.

Описание метода валидизации рекомендаций

Настоящие рекомендации в предварительной

версии были рецензированы независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего то, насколько интерпретация доказа-

doi: 10.14341/probl201460452-63

Таблица 1. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Уровни доказательств Описание

1++ Метаанализы высокого качества, систематические обзоры рандомизированных контролируемых исследо-

ваний (РКИ), или РКИ с очень низким риском систематических ошибок

1+ Качественно проведенные метаанализы, систематические, или РКИ с низким риском систематических

ошибок

1— Метаанализы, систематические, или РКИ с высоким риском систематических ошибок

2++ Высококачественные систематические обзоры исследований случай—контроль или когортных исследова-

ний. Высококачественные обзоры исследований случай—контроль или когортных исследований с очень низким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2+ Хорошо проведенные исследования случай—контроль или когортные исследования со средним риском эф-

фектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

2— Исследования случай—контроль или когортные исследования с высоким риском эффектов смешивания или систематических ошибок и средней вероятностью причинной взаимосвязи

3 Не аналитические исследования (например: описание случаев, серий случаев)

4_Мнение экспертов_

Таблица 2. Рейтинговая схема для оценки силы рекомендаций

Сила Описание

А По меньшей мере, один метаанализ, систематический обзор или РКИ, оцененные как 1++, напрямую применимые к

целевой популяции и демонстрирующие устойчивость результатов, или группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 1+, напрямую применимые к целевой популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов

В Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2++, напрямую применимые к целевой

популяции и демонстрирующие общую устойчивость результатов, или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 1++ или 1 + С Группа доказательств, включающая результаты исследований, оцененные как 2+, напрямую применимые к целевой по-

пуляции и демонстрирующие общую устойчивость результатов, или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2++

Р_Доказательства уровня 3 или 4 или экстраполированные доказательства из исследований, оцененных как 2+_

тельств, лежащих в основе рекомендаций, доступна для понимания.

Получены комментарии со стороны врачей первичного звена и участковых педиатров в отношении доходчивости изложения рекомендаций и их оценки важности рекомендаций как рабочего инструмента повседневной практики.

Консультации и экспертная оценка: Последние изменения в настоящих рекомендациях были представлены для дискуссии в предварительной версии на Конгрессе эндокринологов 20— 22 мая 2013 г. (Москва), на конференции детских эндокринологов 22—23 июня 2013 г. (Архангельск). Предварительная версия выставлена для широкого обсуждения на сайте ФГБУ ЭНЦ для того, чтобы лица, не участвующие в конгрессе и конференциях, имели возможность принять участие в обсуждении и совершенствовании рекомендаций.

Проект рекомендаций был рецензирован независимыми экспертами, которых попросили прокомментировать прежде всего доходчивость и точность интерпретации доказательной базы, лежащей в основе рекомендаций.

Рабочая группа:

Для окончательной редакции и контроля качества рекомендации проанализированы членами рабочей группы, с целью оценить, что все замечания и комментарии экспертов приняты во внимание, риск систематических ошибок при разработке рекомендаций сведен к минимуму.

Сила рекомендаций (А—Р) приводится при изложении текста рекомендаций.

2. Этиология

Синдром Шерешевского—Тернера (СШТ) обусловлен полной или частичной Х-моносомией, представленной во всех или же в части клеток организма. Связь заболевания с нарушением одной Х-хромосомы была установлена Фордом в 1959 г. Это хромосомное заболевание встречается с частотой 1:2000—1:2500 новорожденных девочек.

Хромосомные аномалии при данном синдроме проявляются в виде отсутствия одной из двух хромосом Х: делеции части одной хромосомы Х или транслокации в пределах одной хромосомы Х, также воз-

можны различные мозаичные варианты, когда хромосомный набор частично сохранен. Только 1% эмбрионов с кариотипом 45X0 достигают стадии плода, остальные не достигают 28 нед гестации, около 10% спонтанных абортов связано с моносо-мией Х.

У некоторых пациентов возможно присутствие хромосомы Y (полное или частичное) в ряде клеток (вариант 45Х/46ХУ клинически проявляется вирилизацией, отмечается смешанная дисгенезия гонад, что является фактором риска в развитии гонадобла-стомы). Обычно с целью диагностики СШТ проводится исследование периферических лимфоцитов, однако оно неспособно определить делеции и транслокации хромосом ф).

Использование хромосомного зондирования выявляет такие изменения кариотипа, как делеция или наличие изохромосомы, и в случае СШТ показывает, что полная моносомия 45Х встречается только у 50—60% больных. На сегодняшний день установлено, что не существует четкой корреляции между генотипом и фенотипом при СШТ ф).

3. Клиническая картина заболевания

Клинические проявления СШТ чрезвычайно разнообразны, и степень их выраженности крайне вариабельна. К основным и наиболее постоянным клиническим характеристикам СШТ относятся задержка роста, гипергонадотропный гипогонадизм и целый ряд врожденных аномалий: крыловидные складки шеи, низкий рост волос, птоз, эпикант, высокое готическое небо, ротированные ушные раковины. При данном заболевании наблюдается ряд аномалий различных органов и систем.

Рост

Нарушение роста наблюдается в 95—100% случаев СШТ. Отставание в росте проявляется внутриутробной задержкой роста в пределах 1—1,5 SD по отношению к здоровой популяции, низкой скоростью роста (ниже —2 SD), начиная с 3 лет, отсутствием ростового скачка в пубертатном возрасте. Все это приводит к низкому конечному росту, который в среднем на 20 см ниже общепопуляционного

Ф).

При оценке роста девочек с СШТ используются специальные перцентильные таблицы и кривые роста (см. рис.).

При СШТ в течение первых 3 лет жизни отмечается отставание костного возраста от хронологического. Затем примерно до 10 лет костный возраст увеличивается соответственно хронологическому. Однако после 10—12 лет снова отмечается задержка созревания скелета, что обусловлено дефицитом эстрогенов.

Недостаточность роста при СШТ обусловлена сочетанием скелетной дисплазии, хромосомных на-

рушений и внутриутробной задержки роста. Патология SH0X гена может являться причиной низкоросл ости при СШТ, а также ассоциирована с деформациями скелета (деформация Маделунга, валь-гусная деформация локтевых суставов, микрогна-тия, высокое небо и укорочение конечностей и пястных костей).

По многочисленным данным, дефицит гормонов роста (ГР) не играет существенной роли в задержке роста при СШТ. Спонтанная и стимулированная секреция ГР у пациенток с СШТ находится на нормальном (или субнормальном) уровне до пубертата.

Снижение секреции ГР у девочек с СШТ в возрасте должного, но не наступившего пубертата обусловлено гипоэстрогенией и компенсируется на фоне заместительной терапии низкими дозами эстрогенов ф).

Средняя величина конечного роста при СШТ варьирует в различных популяциях от 140—147 см. Влияние вариабельности кариотипа на конечный рост девочек не доказано. Однако имеются данные о более благоприятном ростовом прогнозе при карио-типе, содержащем изохромосому Х(1), или мозаичный вариант 45,Х/46,ХХ. Существенно влияет на показатель конечного роста детей с СШТ рост родителей пациенток (чем выше родители, тем лучше ростовой прогноз) и возможный спонтанный пубертат, способствующий быстрому ускорению костного созревания.

Прогнозирование конечного роста

В настоящее время наиболее распространен способ, при котором рост отмечается на перцен-тильной кривой для больных СШТ и индивидуальная ростовая кривая продолжается соответственно графику до ожидаемого конечного роста. Наблюдения за больными с СШТ показали, что этот способ достаточно надежен ф).

Нарушения репродуктивной системы

Отсутствие собственного пубертатного развития характерно для пациенток с СШТ, хотя у 30% девочек, преимущественно с мозаичным вариантом ка-риотипа, может отмечаться частичный собственный пубертат, и у единичных пациенток возможна самостоятельная беременность ф).

Гипогонадизм при СШТ обусловлен первичной яичниковой недостаточностью. Вторичное оволосение развивается спонтанно у всех девочек с СШТ к 12—13 годам под влиянием надпочечниковых ан-дрогенов, а отсутствие роста молочных желез, увеличения размеров матки и нормального развития влагалища обусловлено отсутствием выработки эстрогенов яичниками.

Кожа, дериваты

На коже у больных с СШТ отмечают многочисленные доброкачественные невусы, которые обычно появляются после 3—4 лет. Величина их различ-

Перцентильные кривые для здоровых девочек и пациенток с СШТ.

на от малозаметных до крупных, выступающих над поверхностью. Невусы имеют тенденцию к росту в период пубертата. Их удаление имеет обычно только косметическое значение, при этом необходимо учитывать повышенный риск развития келоидных рубцов и сопоставлять это с необходимостью косметической коррекции. Иногда отмечается гипертрихоз,

особенно на разгибательной поверхности предплечий. Возможно появление алопеции на поверхности головы. Частым признаком при СШТ является ви-тилиго.

Лимфатический отек кистей и стоп у новорожденного позволяет диагностировать СШТ уже в родильном доме. Лимфатический отек держится от неПРОБЛЕМЫ ЭНДОКРИНОЛОГИИ, 4, 2014

скольких дней до 2—3 лет. С возрастом чаще всего лимфатические отеки исчезают. Однако при нагрузке (длительная ходьба, переохлаждение и др.) могут вновь появляться.

Появление лимфатических отеков связывают с аномалией развития лимфатических сосудов — гипоплазией и аплазией поверхностных сосудов, а также с гипоплазией анастомозов, соединяющих поверхностные и глубокие лимфатические сосуды. В редких случаях требуется хирургическое вмешательство в виде ангиопластики. Хирургическое лечение применяется по особым показаниям, так как его эффективность на сегодняшний день не доказана. Есть предположения, что лимфатический отек обусловливает возникновение таких характерных черт, как крыловидные складки шеи и изменения аорты.

Для СШТ характерен низкий уровень роста волос на шее сзади. Иногда отмечается усиленный рост волос на теле, особенно на разгибательной поверхности предплечий. Отмечаются аномалии в строении ногтей. Ногти на пальцах деформированы: узкие и короткие, глубоко сидят на ногтевом ложе.

Область шеи

У больных с СШТ чаще всего форма шеи короткая и широкая. «Классическим» внешним признаком синдрома являются крыловидные складки на шее — pterygium coli, выраженность которых варьирует. Достаточно часто после косметической операции по удалению кожных складок образуются послеоперационные келоидные рубцы.

Грудная клетка

Характерна широкая грудная клетка с хорошо развитой мускулатурой. Соски втянуты, отмечается их гипертелоризм (широко посаженные соски расположены ближе к боковой поверхности), возможно формирование воронкообразной (втянутой) грудной клетки.

Костная система

Аномалии в строении кистей рук выражаются в укорочении IV и V пальцев кистей рук, особенно укорочены и расширены дистальные фаланги, отмечаются укорочение метакарпальных костей. У части больных V палец нередко искривлен. Укорочение III—V пальцев может наблюдаться и на стопе.

Классическим признаком СШТ считается девиация локтевых суставов (cubitus valgus), при которой угол между осью плеча и осью предплечья составляет более 15°. Это обусловлено нарушениями развития скелета, в частности лучевой и плечевой кости, участвующих в образовании локтевого сустава. Однако при рентгенографии редко выявляются аномалии строения костей локтевого сочленения. Типичны также искривления костей голени (genu varum).

Рентгенография часто демонстрирует изменения в позвоночнике: сниженную высоту первого

шейного позвонка; изменения тел позвонков, характерных для болезни Шейермана и др. Сколиоз развивается у 10% девочек с СШТ. Возможно, эти изменения связаны с дисплазией эпифизов, они могут усугублять низкорослость при СШТ. У девочек с этим синдромом повышен риск врожденной дис-плазии тазобедренного сустава.

Микрогнатия обычно не имеет функционального значения. Однако в ряде случаев имеют место аномалии роста зубов, которые требуют вмешательства ортодонта.

В последние годы сообщается о развитии остео-пении и остеопороза у больных с СШТ. Частота переломов у взрослых больных выше, чем у здоровых, и половина этих переломов происходят в местах, характерных для остеопороза (запястье, позвоночник, шейка бедра).

Нарушения формирования костей возникают еще в детском возрасте и затрагивают преимущественно кортикальный слой. Дефицит кортикального слоя сочетается с медленным внутрикостным обменом. Остеопения в трабекулярных зонах развивается в середине или в конце пубертата и сохраняется во взрослом возрасте. У взрослых отмечают повышенный внутрикостный обмен.

Патогенез остеопороза при СШТ до конца не ясен. Он может быть прямым результатом отсутствия генетического материала Х-хромосомы, в результате чего остеобласты, возможно, продуцируют дефектный матрикс.

Формированию остеопороза, несомненно, способствуют характерные для СШТ гормональные нарушения. Отсутствие должного уровня эстрогенов в пубертате не дает толчка эндоостальному росту кортикального слоя костей. Также без роста уровня эстрогенов у больных с СШТ не происходит активизации системы гормон роста — инсулиноподобный фактор роста 1 (ГР-ИФР-1) в пубертате, что ведет к недостаточному костеобразованию.

Адекватная терапия половыми стероидами позволяет сделать остеопороз менее выраженным.

Наибольший эффект коррекции остеопороза дает применение препаратов р-ГР, начиная с препу-бертатного возраста. Такая терапия позволяет достичь необходимого пика костной массы к концу пубертата, который должен обеспечиваться экзогенным введением эстрогенов. Чтобы сохранить минеральную плотность кости, необходимо долговременное лечение эстрогенами и прогестинами взрослых больных ф).

Сердечно-сосудистая система

В 30% случаев встречаются врожденные пороки сердца (ВПС), преимущественно левого отдела. Чаще это коарктация аорты (30%) и бикуспидаль-ный аортальный клапан (30—50%), реже (5%) — ди-латация корня аорты. Своевременное выявление и при необходимости хирургическая коррекция ВПС

и аорты предупреждает развитие жизнеугрожающих осложнений.

Артериальная гипертензия часто сопутствует СШТ даже при отсутствии пороков сердечно-сосудистой системы или патологии почек. Причинами АГ при СШТ могут быть развитие ожирения, СД2, лимфедема, повышение активности ренина плазмы. Это обусловливает необходимость систематического контроля артериального давления у таких пациентов. Поддержание нормального веса тела является важной мерой профилактики и лечения гипертонии ф).

Орган зрения

Функционально незначимые особенности строения век включают в себя наличие «третьего века» (эпиканта), а также незначительное опущение века (птоз) и косоглазие (страбизм). Часто встречается нарушение зрения в виде гиперметропии и амблио-пии, которые, как правило, поддаются коррекции с помощью очков или контактных линз ф).

Орган слуха

Аномалии строения ушных раковин иногда представляют косметическую проблему. При СШТ с высокой частотой встречаются средние отиты, манифестация которых приходится на возраст от 1 до 6 лет (пик — в 3 года). Вероятно, это связано с аномалиями строения и расположения евстахиевой трубы, что приводит к нарушенной вентиляции среднего уха. Высока опасность осложнений в виде мастоидита и холестеатомы.

Нарушение слуха в виде прогрессирующей ней-росенсорной или кондуктивной тугоухости может появиться с 6-летнего возраста, но чаще наблюдается после 35 лет (выраженное в 15% случаев, у 60% наблюдаются небольшие отклонения) ф).

Почки и система мочеотделения

Пороки мочевыделительной системы при СШТ довольно частое явление (40—59%). Наиболее типична для СШТ подковообразная почка, одно- или двухсторонняя гипоплазия почек, удвоение лоханки и мочеточников, изменение числа почечных вен или артерий, их нетипичное расположение ф).

Умственное развитие и обучаемость. Психологические проблемы

Уровень умственного развития варьирует у больных с СШТ так же, как в остальной популяции. Исключение составляют очень малое число пациенток с кольцевой Х-хромосомой, которые могут иметь выраженную умственную отсталость.

Ряд исследователей отмечает возможность появления специфических психологических проблем при этом заболевании. Так, у некоторых больных при выполнении тестов на коэффициент умственного развития Щ показатели невербальной части тестов были ниже среднего.

В процессе обучения девочек с СШТ выявляется достаточная усидчивость, но трудности возникают в

абстрактном мышлении (проблемы при обучении математике), проблемы с концентрацией внимания.

Ведущее место в психическом состоянии больных занимает симптомо-комплекс психического инфантилизма. Они внушаемы, упрямы, предпочитают играть с младшими детьми. Нередко у больных проявляется интерес к бытовым вопросам, расчетливость, бережливость. Характерным для всех пациенток является эйфорический фон настроения.

Проблемы с половой идентификацией возникают крайне редко. При психологическом обследовании поведение больных с СШТ расценивают как типично женское, однако отмечают снижение энергичности и физической активности.

Другая часть психологических проблем и поведенческих нарушений связана с особенностями внешнего вида больных и подобна проблемам, возникающим при других типах низкорослости и задержки полового развития ф).

4. Диагностика

Пренатальная диагностика

Выявление СШТ во внутриутробном периоде является случайной находкой, когда исследование кариотипа плода проводится по какой-либо другой причине (возраст матери и др.). Важно отметить, что в случае СШТ возраст матери не является сам по себе фактором риска. Поводом для изучения карио-типа могут служить обнаруженные при ультразвуковом исследовании плода характерные признаки СШТ: кистозная гигрома, коарктация аорты, аномалии строения левых отделов сердца, брахицефалия, аномалии строения почек, многоводие, мало-водие, внутриутробная задержка развития плода. Нарушения гормонального статуса матери при скрининговом исследовании по трем или четырем показателям (альфафетопротеин, чХГ, ингибин А, эстриол) также дают основание предположить наличие СШТ у плода. Однако единственным достоверным диагностическим критерием является исследование кариотипа. Более того, при пренатально установленном диагнозе кариотипирование следует обязательно повторить после рождения ф).

Плод с кариотипом 45 ,Х с высокой вероятностью подвергается спонтанному аборту, но может оказаться жизнеспособным.

Постнатальная диагностика

У всех девочек с характерными стигмами дисэм-бриогенеза необходимо проводить кариотипирова-ние. Однако при выраженных клинических проявлениях и отсутствии изменений при исследовании хромосомного набора в лимфоцитах следует повторить кариотипирование, используя другие ткани (например, фибробласты) ф).

При наличии признаков вирилизации или обнаружении неопознанных участков половой хромосо-

Таблица 3. Показания к кариотипированию

Внутриутробно

Новорожденные

Детство

Пубертатный возраст

Обнаруженные при ультразвуковом исследовании плода: коарктация аорты, аномалии строения левых отделов сердца, брахицефалия, аномалии строения почек, многоводие, маловодие, внутриутробная задержка развития плода. Нарушения гормонального статуса матери по трем или четырем показателям (альфа-фетопроте-ин, чХГ, ингибин А, эстриол)

Лимфатический отек стоп или кистей при рождении, малый рост относительно срока гестации Особенности фенотипа, такие как кожные складки на шее, низкий рост волос, микрогнатия, низко посаженные ушные раковины и др.

Врожденные пороки развития: коарктация аорты, аномалии левых отделов сердца и др.

Особенности фенотипа. Задержка роста неясного генеза. Патология сердечно-сосудистой системы и другие

пороки развития, характерные для СШТ

Особенности фенотипа. Низкий рост, отсутствие вторичных половых признаков, первичная или вторичная аменорея на фоне резко повышенного уровня гонадотропных гормонов, отсутствие яичников и недоразвитие матки по данным УЗИ_

мы (X или У) необходимо провести исследование на наличие генетического материала Y-хромосомы (исследование на налиие SRY гена).

Наличие Y-хромосомы или ее участка является фактором риска развития гонадобластомы. Риск развития гонадобластомы составляет 7—10%, поэтому при ведении таких пациентов предпочтительно проведение превентивной гонадектомии. При отказе пациента или родителей от проведения гона-дектомии необходимо проведение регулярной контрольной влагалищной сонографии, включая до-плеровскую сонографию. Показания к кариотипи-рованию представлены в табл. 3 ф).

Гормональные изменения при СШТ

Гонадотропная функция

Первичная овариальная недостаточность при СШТ сопровождается соответствующей реакцией гипоталамо-гипофизарной системы. В норме отрицательная обратная связь между гипоталамо-гипо-физарной системой и гонадами функционирует у плода и в первые месяцы постнатальной жизни.

Повышение уровня гонадотропных гормонов, особенно фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), отмечено уже в первые недели жизни у девочек с СШТ и сохраняется в течение 1,5—2 лет. С 2 до 5—6 лет отмечается снижение уровня гонадотропи-нов, что связано с активацией центрального механизма, подавляющего импульсную секрецию ЛГ— РГ независимо от уровня половых стероидов. С 5—6 лет лютеинизирующий гормон (ЛГ) и ФСГ вновь повышаются и возрастают в 10 раз в пубертатный период. Терапия эстрогенами лишь частично способна снизить уровень гонадотропных гормонов

Ф).

В редких случаях у девочек с СШТ может наблюдаться сохранная овариальная функция. Спонтанный пубертат при СШТ в большинстве случаев не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников, однако известны случаи спонтанных и повторных беременностей и родов у женщин с СШТ. У таких больных

уровень гонадотропных гормонов может быть нормальным или немного повышенным, однако климактерические изменения у таких пациенток наступают значительно раньше, чем у здоровых женщин.

Соматотропная функция

Истинной соматотропной недостаточности при СШТ нет. Снижение секреции ГР у девочек с СШТ в возрасте должного, но не наступившего пубертата обусловлено гипоэстрогенией и компенсируется при заместительной терапии низкими дозами эстрогенов ф).

У девочек с СШТ обнаружен сниженный уровень ИФР-1, который необходим для осуществления периферического эффекта гормона роста. Показано, что терапия низкими дозами эстрогенов увеличивает уровень ИФР-1 в крови здоровых девочек, тогда как высокие дозы эстрогенов, напротив, снижают уровень ИФР-1.

Тиреотропная функция

При СШТ чаще, чем в популяции, встречаются тиреоидит Хашимото, гипотиреоз, гипертиреоз. Антитела к тканям щитовидной железы находят у 60% детей с СШТ, однако клинические проявления заболевания встречаются гораздо реже (гипотиреоз в 4% случаев). При наличии изо-Х-хромосомы риск аутоимунного поражения щитовидной железы повышается ф).

Дифференциальная диагностика

Отдельные симптомы СШТ могут встречаться при множестве различных состояний и заболеваний, но оценка клинической картины в целом обычно помогает правильно установить диагноз.

Однако существует генетическое заболевание, симптомы которого сходны с СШТ. Это заболевание носит название синдрома Нунан по имени детского кардиолога, впервые его описавшей.

Синдром Нунан — заболевание, имеющее фено-типические черты СШТ и нормальный набор половых хромосом. Частота встречаемости синдрома достигает 1:8000 новорожденных детей обоего пола. Заболевание имеет аутосомно-доминантный тип

Таблица 4. Дифференциально-диагностические отличия синдрома Шерешевского—Тернера и синдрома Нунан

Признак

Синдром Шерешевского—Тернера

Синдром Нунан

Внешний вид Пороки сердца

Типичный для синдрома Шерешевского—Тернера Пороки левых отделов сердца, стеноз аорты

Умственное развитие Обычно нормальное Длина тела при рождении Меньше нормы Конечный рост Снижен

Гонады Дисгенезия гонад

Пол Женский

^армтип_Изменен145Хилидру™еварианты)_

Очень похож на синдром Шерешевского—Тернера Пороки правых отделов сердца, стеноз легочной артерии

Нарушено у 40% больных Нормальная Снижен в 50% случаев Обычно нормальные Мужской и женский Нормальный

наследования или встречается спорадически и обусловлено экспрессией патологического гена, локализованного на длинном плече 12-й хромосомы.

Низкорослость типична для данного заболевания, и конечный рост пациентов не достигает 3-й перцентили. Половая и репродуктивная функция у женщин страдает незначительно, хотя пубертат, как правило, задержан. У мальчиков часто имеется крипторхизм, гипоплазия тестикул. В пубертатном возрасте выявляется гипергонадотропный гипого-надизм. У большинства взрослых мужчин фертиль-ность нарушена. Все пациенты с синдромом Нунан имеют выраженные симптомы дисэмбриогенеза. Типичны фасциальные аномалии: птоз, низкое расположение глазных яблок, антимонголоидный разрез глаз.

Возможны и другие тернероподобные изменения: аномалии грудины, укорочение шеи, крыловидные складки шеи. Наиболее серьезными проявлениями синдрома Нунан являются кардиоваску-лярные нарушения, но в отличие от СШТ поражаются правые отделы сердца. Дифференциальная диагностика с СШТ основана на определении кари-отипа.

Конечный рост мальчиков около 160,0—162,0 см, девочек — 150—152 см. У 50% пациентов отмечается задержка умственного развития. Секреция гормона роста не нарушена.

В табл. 4 приводятся основные дифференциально-диагностические признаки, отличающие СШТ от синдрома Нунан ф).

5. Медицинское обследование больных с СШТ

Клиническое разнообразие симптомов, характерных для СШТ требует интеграции врачей различных специальностей с целью максимального улучшения качества жизни больных.

Первичное обследование

На основании жалоб, данных анамнеза, типичной клинической симптоматики можно предполо-

жить наличие у данной больной СШТ. Однако диагноз можно считать установленным только по результатам кариотипирования (см. выше) ф).

Пациентам с впервые выявленным диагнозом проводится обследование, направленное на оценку степени выраженности аномалий, характерных для данного заболевания. Антропометрия Рост

Для каждого ребенка с СШТ после измерения роста создается индивидуальная кривая роста (используя специальные перцентильные кривые для больных СШТ). На данную кривую вносятся все имеющиеся показатели роста по годам с момента рождения.

Масса тела

Нужно обратить внимание на вес пациентки, в случае наличия избыточного веса назначить соответствующую диету.

Ультразвуковое обследование: Ультразвуковое обследование органов малого таза, брюшной полости и забрюшинного пространства позволяет выявить аномалии развития внутренних органов (почки, печень, селезенка), гипоплазию или аплазию яичников. Рентгенологическое обследование Определение костного возраста У больных с СШТ разница между паспортным возрастом и костным не превышает 1—2 года. Гормональное обследование Оценка секреции СТГ

Гормональная диагностика дефицита ГР проводится только у тех больных с СШТ, рост которых оказывается ниже 5-перцентильной кривой для девочек с СШТ

Определение тиреоидных гормонов Оценивается уровень ТТГ, св. Т4, так как у 10— 30% пациенток с СШТ развивается гипотиреоз. Определение ЛГ и ФСГ

ЛГ, ФСГ определяются в 13—14 лет перед началом заместительной эстрогенотерапии, чтобы исключить начало развития самостоятельного пубертата.

Контроль гликемии

В детском возрасте нарушение толерантности к глюкозе у больных с СШТ встречается нечасто. Контроль гликемии, СГТТ необходим у больных с ожирением, перед терапией гормоном роста, оксан-дролоном.

Исследование сердечно-сосудистой системы. До

60% пациенток с СШТ имеют патологию сердечнососудистой системы. В 30% случаев встречаются врожденные пороки сердца. Проводится измерение артериального давления на верхних и нижних конечностях, аускультация сердца, рентгенография грудной клетки, ЭКГ, ультразвуковое исследование сердца и сосудов, консультация кардиолога.

Консультация гинеколога у пациенток старше 13—14 лет перед началом эстрогенотерапии.

Консультация окулиста с определением остроты зрения: у пациенток с СШТ часто наблюдается птоз, эпикант и страбизм, а также нарушения зрения в виде амблиопии и гиперметропии.

Консультация отоларинголога с определением остроты слуха: 30—50% больных имеют нарушения слуха в виде прогрессирующей нейросенсорной или кондуктивной тугоухости.

Консультация ортодонта в 8—10 лет: маленькая нижняя челюсть и ретрогнатизм могут вести к неполному смыканию зубов и другим аномалиям зубного ряда.

Консультация психолога: при первом посещении психолог должен помочь пациентке и ее семье справиться с известием о наличии хромосомной аномалии и ее последствий. В дальнейшем консультация психолога необходима для предотвращения характерных для СШТ психологических проблем, связанных с низким ростом, особенностями внешности и задержкой полового развития.

Консультации врачей других специальностей (нефролога, ортопеда, логопеда, пластического хирурга и т.д.) в зависимости от выявленных заболеваний и пороков развития.

Проводятся также стандартные клинико-лабора-торные исследования.

Генетическое консультирование девушек с СШТ и их родителей. Вероятность появления в семье второго ребенка с СШТ высока при наличии транслокации Х-хромосомы у одного из родителей, в остальных случаях она такая же, как в общей популяции.

Широкое развитие методов экстракорпорального оплодотворения позволяет женщине с СШТ вынашивать беременность и рожать (экстрокорпо-ральное оплодотворение удается произвести 50— 60% женщинам с СШТ, обратившимся в специализированные центры). Для девочек, имеющих спонтанный, но кратковременный период овариальной активности возможна криоконсервация ооцитов с последующим их оплодотворением и внедрением в эндометрий пациентки, желающей иметь ребенка.

Вероятность рождения больного ребенка у женщины с СШТ выше, чем у здоровых женщин и зависит от конкретного варианта хромосомной аномалии у пациентки. Высока вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна, spina bifida, пороками сердца. В подобных случаях необходимо предварительное генетическое тестирование эмбриона (D).

6. Лечение

Основными задачами лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются следующие:

— увеличение конечного роста;

— формирование вторичных половых признаков и установление регулярного менструального цикла;

— коррекция пороков развития, лечение сопутствующих заболеваний;

— профилактика остеопороза.

Лечение низкорослости при СШТ препаратамире-комбинантного ГР

Опыт применения рГР в международной практике за последние 15 лет позволяет считать этот вид терапии методом выбора для лечения низкорослости (НР) при СШТ. Рекомендуется: ежедневное подкожное введение в вечерние часы (20—22.00) в дозе 0,05 мг/кг/сут.

Терапию рГР прекращают, когда костный возраст пациентки становится равен 15 годам, а скорость роста падает до 2 см/год.

Конечная прибавка в росте, определяемая как разница между конечным ростом и прогнозируемым ростом до начала терапии, по данным разных авторов, составляет от 3,5 до 9 см, а индивидуальные показатели — от 4,7 до 21 см. При своевременно начатом лечении в адекватном режиме дозирования и введения препаратов ГР, использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост до достижения 5-го перцентиля популяции здоровых женщин. При проведении ростстимули-рующей терапии необходим мониторинг у педиатра-эндокринолога каждые 6 месяцев (D).

Индукция пубертата

Целью эстрогензаместительной терапии является максимально полная имитация нормального полового развития. До начала эстрогенотерапии необходимо провести исследование уровня гонадотроп-ных гормонов, чтобы убедиться в отсутствии возможного спонтанного пубертата. Высокие показатели гонадотропинов позволяют назначать заместительную терапию эстрогенами. При получении нормальных показателей ЛГ и ФСГ необходимо проводить ультразвуковое исследование матки и яичников. При этом необходимо учитывать дозоза-висимое (в низких дозах — стимулирующее, а в высоких — тормозящее) действие эстрогенов на созревание скелета. На данный момент представляется

нецелесообразным откладывать индукцию пубертата, так как это негативно влияет на психосоциальное становление, а также на костную систему и другие аспекты здоровья пациенток. Установлено, что заместительная терапия эстрадиолом с 12 лет не оказывает негативного влияния на конечный рост пациенток при лечении рГР. Низкие дозы эстрогенов могут применяться с 12 лет. Кроме пероральных форм, могут быть использованы трансдермальные эстрогены, а также депо-формы как более физиологичная альтернатива. Начальная доза составляет 1/10 (0,2 мг) или 1/8 (0,25 мг) от взрослой дозы (2 мг) эстрадиола, с постепенным увеличением дозы в течение 2 лет ф).

Затем начинается прием доз, эквивалентных дозам у молодых женщин (2 мг эстрадиола в сут, 0,1мг трансдермального эстрадиола в сут или 2,5 мг/мес эстрадиола дипропионата для внутримышечного введения). Для нормального развития матки и молочных желез считается целесообразным подключение прогестерона не ранее чем через 2 года от начала эстрогенотерапии или до начала достижения менструаций. Синтетические оральные контрацептивы не рекомендованы, так как они содержат высокие дозы синтетических эстрогенов, а синтетические прогестины препятствуют нормальному развитию половых органов ф).

Коррекция внешних аномалий Проводится только в случае значимого косметического дефекта (крыловидные складки шеи) или при нарушении функции органа (например, выраженный птоз). Нужно помнить о предрасположенности к образованию келоидных рубцов при СШТ. Некоторые девочки с СШТ склонны к развитию ожирения. Больные СШТ находятся в группе риска по развитию АГ и сахарного диабета, а ожирение делает развитие этих заболеваний более вероятным. К тому же избыточный вес в сочетании с низким ростом и диспластичными чертами лица и фигуры может создавать дополнительные психологические трудности. Поэтому необходимо корректировать привычки питания и вести активный образ жизни. При необходимости у пациенток с СШТ проводится коррекция АД, углеводного обмена, тиреоидного статуса, лечение инфекций мочевыводящих путей, активное лечение средних отитов и др.

В профилактике остеопороза играет важную роль длительное лечение рГР и заместительная терапия половыми гормонами, что улучшает прогноз для плотности кости и возможного развития остеопении.

7. Ведение пациенток с СШТ в педиатрической практике

Схема наблюдения за пациенткой с синдромом Шерешевского—Тернера (Б)

Наблюдение эндокринолога: 1 раз в 6 мес.

Антропометрия, внесение данных в индивидуальную карту роста, контроль массы тела: 1 раз в 6 мес.

Контроль скорости роста: 1 раз в 12 мес.

Определение костного возраста: 1 раз в 12 мес (на фоне терапии).

Ультразвуковое исследование брюшной полости, забрюшинного пространства: 1 раз в 3 года.

Ультразвуковое исследование малого таза: в 12 лет перед началом эстрогенотерапии.

Контроль артериального давления на руках и ногах: 1 раз в 6 месяцев при отсутствии повышения АД и при повышении АД проводится суточное монито-рирование АД и ведение больного совместно с кардиологом.

Эхокардиография: повторить в подростковом возрасте, при наличии изменений совместное ведение с кардиологами.

Контроль сахара крови: 1 раз в два месяца при лечении гормоном роста, 1 раз в 6 месяцев без лечения.

Стандартный глюкозотолерантный тест: перед началом лечения гормоном роста.

Контроль за уровнем Т4, ТТГ: 1 раз в год.

Определение ЛГ, ФСГ: в 12 лет перед началом эстрогенотерапии.

Контроль общего анализа крови, мочи: 1 раз в 12 мес.

Контроль биохимического анализа крови (креати-нин. трансаминазы, электролиты, щелочная фосфо-таза): 1 раз в 6 мес при лечении гормоном роста, 1 раз в год при лечении только эстрогенами.

Консультация отоларинголога с определением остроты слуха: 1 раз в 12—24 мес.

Наблюдение кардиолога, нефролога, ортодонта, ортопеда, отоларинголога и других врачей-специалистов: в зависимости от имеющихся заболеваний и пороков развития.

Наблюдение психолога: в зависимости от рекомендаций психолога. Обязательно в пубертатный период. Психотерапевтическое лечение должно быть направлено на коррекцию самооценки, поощрение пациенток к проявлению социальной активности, коррекцию трудностей с обучением. Особое внимание должно быть уделено планированию карьеры, подготовке к самостоятельной жизни с учетом всех имеющихся нарушений здоровья и информации о трудностях в обучении.

Коррекция внешних аномалий развития по показаниям

Профилактика и лечение ожирения

Родители девочек с СШТ должны быть предупреждены о возможном развитии ожирения и информированы о том, как научить ребенка вести здоровый образ жизни.

8. Ведение взрослых пациенток с СШТ

Взрослые пациенты с СШТ имеют высокий риск развития различных заболеваний и должны на-

ходиться под пристальным наблюдением врачей всю жизнь. Своевременное медицинское вмешательство снижает риск развития ранней заболеваемости и смертности и улучшает качество жизни пациента.

Основной причиной повышения смертности больных с синдромом Шерешевского—Тернера яв-

ляется сердечно-сосудистая патология, и в частности дилатация и разрыв аорты, второй по значимости причиной повышенной смертности являются злокачественные новообразования.

ЛИТЕРАТУРА

1. Дедов И.И., Петеркова В.А., Волеводз Н.Н. Синдром Шере-шевского—Тернера (патогенез, клиника, диагностика, лечение). Методическое пособие для врачей М 2009. [Dedov I.I., Peterkova V.A., Volevodz N.N. Turner syndrome (pathogenesis, clinical manifestations, diagnosis, treatment). Handbook for doctors. M 2009].

2. Дедов И.И., Волеводз Н.Н., Малиевский О.А., Петеркова

B.А. Опыт использования отечественного препарата Растан при лечении детей с синдромом Шерешевского—Тернера. Пробл эндокринол 2010; 56: 3: 11—15. [Dedov I.I., Volevodz N.N., Malievski O.A., Peterkova V.A. Experience with the use of domestic somatotropin Rastan for the treatment of children with Turner syndrome. Probl Endokrinol 2010; 56: 3: 11 — 15]. doi: 10.14341/probl201056311-15.

3. Волеводз Н.Н. Системные и метаболические эффекты гормона роста у детей с различными вариантами низкорослости: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. М 2005. [Volevodz N.N. Systemic and metabolic effects of growth hormone on children with different variants of stunting [Dissertation]. M 2005].

4. Bondy C.A. Care of Girls and Women with Turner Syndrome: A Guideline of the Turner Syndrome Study Group. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 1: 10—25. doi: 10.1210/jc.2006-1374.

5. Stockholm K., Juul S., Juel K., Naeraa R.W., H0jbjerg Gravholt C. Prevalence, Incidence, Diagnostic Delay, and Mortality in Turner Syndrome. J Clin Endocrinol Metabol 2006; 91: 10: 3897—3902. doi: 10.1210/jc.2006-0558.

6. Trolle C., Mortensen K.H., Hjerrild B.E., Cleemann L., Gravholt

C.H. Clinical care of adult Turner syndrome—new aspects. Pedi-atr Endocrinol Rev 2012; 9: Suppl 2: 739—749. PMID:22946288.

7. Sybert V.P., McCauley E. Turner’s Syndrome. New Engl J Med 2004; 351: 12: 1227—1238. doi: 10.1056/NEJMra030360.

8. Saenger P., Wikland K.A., Conway G.S., Davenport M., Gravholt C.H., Hintz R., et al. Recommendations for the Diagnosis and Management of Turner Syndrome 1. J Clin Endocrinol Metabol 2001; 86: 7: 3061—3069. doi: 10.1210/jcem.86.7.7683.

9. Baena N., De Vigan C., Cariati E., Clementi M., Stoll C., Caballin M.R. et al. Turner syndrome: Evaluation of prenatal diagnosis in 19 European registries. Am J Med Genet 2004; 129A: 1: 16—20. doi: 10.1002/ajmg.a.30092.

10. Ranke M.B., Stubbe P., Majewski F., Bierich J.R. Spontaneous Growth in Turner’s Syndrome. Acta Paediatr 2008; 77: 22—30. doi: 10.1111/j.1651-2227.1988.tb10796.x

11. Volevodz N., Malievsky O., Peterkova V. Efficacy and safety of use of the domestic somatotropin «Rastan» in girls with Turner s syndrome. Hormon Res Paediatr 2012; 78: Suppl 1: 324. DOI: 10.1159/000343184.

12. Baxter L., Bryant J., Cave C.B., Milne R., Bryant J. Recombinant growth hormone for children and adolescents with Turner syndrome. Cochrane Database of Systematic Reviews 2007; 1: CD003887. doi: 10.1002/14651858.CD003887.pub2.

13. Lyon A.J., Preece M.A., Grant D.B. Growth curve for girls with Turner syndrome. Arch Dis Childh 1985; 60: 10: 932—935. doi: 10.1136/adc.60.10.932.

14. Gharib H., Cook D.M., Saenger P.H., Bengtsson B.A., Feld S., Nip-poldt T.B. et al. American Association of Clinical Endocrinologists Medical Guidelines for Clinical Practice for Growth Hormone Use in Adults and Children—2003 Update. Endocr Pract 2003; 9: 1: 64—76. doi: 10.4158/ep.9.1.64.

15. Gravholt C.H. Aspects of the treatment of Turner syndrome. Exp Opin Pharmacother 2001; 2: 10: 1633—1647. doi: 10.1517/14656566.2.10.1633.

16. Morin A., Guimarey L.M., Apezteguia M., Santucci Z.C. Adult height in Turner Syndrome girls after long-term growth hormone treatment. Medicina (B Aires) 2009; 69: 4: 431—436. PMID:19770097.

17. Pasquino A.M., Pucarelli I., Segni M., Tarani L., Calcaterra V., Larizza D. Adult height in sixty girls with Turner syndrome treated with growth hormone matched with an untreated group. J Endocrinol Invest 2014; 28: 6: 350—356. doi: 10.1007/bf03347202.

18. Soriano-Guillen L., Coste J., Ecosse E., Léger J., Tauber M., Cabrol S. et al. Adult Height and Pubertal Growth in Turner Syndrome after Treatment with Recombinant Growth Hormone. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 9: 5197—5204. doi: 10.1210/jc.2005-0470.

19. Stephure D.K. Canadian Growth Hormone Advisory Committee. Impact of Growth Hormone Supplementation on Adult Height in Turner Syndrome: Results of the Canadian Randomized Controlled Trial. J Clin Endocrinol Metabol 2005; 90: 6: 3360—3366. doi: 10.1210/jc.2004-2187.

20. Van den Broeck J., Massa G.G., Attanasio A., Matranga A., Chaus-sain J.-L., Price D.A. et al. Final height after long-term growth hormone treatment in Turner syndrome. J Pediatr 1995; 127: 5: 729—735. doi: 10.1016/s0022-3476(95)70161-3.

21. Davenport M.L., Crowe B.J., Travers S.H., Rubin K., Ross J.L., Fechner P.Y. et al. Growth Hormone Treatment of Early Growth Failure in Toddlers with Turner Syndrome: A Randomized, Controlled, Multicenter Trial. J Clin Endocrinol Metabol 2007; 92: 9: 3406—3416. doi: 10.1210/jc.2006-2874.

22. Ranke M.B., Wilton P. Growth homone therapy in KIGS: 10 years experience. Leipzig: Barth 1999.

23. Ranke M.B., Lindberg A., Longas A.F., Darendeliler F., Albertsson-Wikland K., Dunger D. et al. Major Determinants of Height Development in Turner Syndrome (TS) Patients Treated With GH: Analysis of 987 Patients From KIGS. Pediatr Res 2007; 61: 1: 105—110. doi: 10.1203/01.pdr.0000250039.42000.c9.

24. Betts P.R., Butler G.E., Donaldson M.D.C., Dunger D.B., Johnston D.I., Kelnar C.J.H. et al. A decade of growth hormone treatment in girls with Turner syndrome in the UK. Arch Dis Childh 1999; 80: 3: 221—225. doi: 10.1136/adc.80.3.221.

25. Hsu P.-Y., Tung Y.-C., Tsai W.-Y, Lee J.-S., Hsiao P.-H. Effect of Growth Hormone Therapy on Adult Height of Children with Turner Syndrome. J Form Med Ass 2008; 107: 9: 704—709. doi: 10.1016/s0929-6646(08)60115-1.

26. Khadilkar V.V., Khadilkar A. V., Nandy M., Maskati G.B. Growth hormone in Turner syndrome. Indian Pediatr 2006; 43: 3: 236— 240. PMID:16585818.

27. Carel J.-C., Mathivon L., Gendrel C., Ducret J.-P., Chaussain J.-L. Near Normalization of Final Height with Adapted Doses of Growth Hormone in Turner’s Syndrome. J Clin Endocrinol Me-tabol 1998; 83: 5: 1462—1466. doi: 10.1210/jcem.83.5.4777.

28. Hochberg Z, Zadik Z. Final height in young women with Turner syndrome after GH therapy: an open controlled study. Eur J Endocrinol 1999; 141: 3: 218—224. doi: 10.1530/eje.0.1410218.

29. Rosenfeld R.G., Attie K.M., Frane J., Brasel A., Burstein S., Cara J.F. et al. Growth hormone therapy of Turner’s syndrome: Beneficial effect on adult height. J Pediatr 1998; 132: 2: 319—324. doi: 10.1016/s0022-3476(98)70452-4.

30. Sas T.C.J., de Muinck Keizer-Schrama S.M.P.F. Turner’s Syndrome: A Paediatric Perspective. Hormon Res 2001; 56: Suppl 1: 38—43. doi: 10.1159/000048133.

31. Quigley C.A., Crowe B.J., Anglin D.G., Chipman J.J. Growth Hormone and Low Dose Estrogen in Turner Syndrome: Results

of a United States Multi-Center Trial to Near-Final Height. J Clin Endocrinol Metabol 2002; 87: 5: 2033—2041. doi: 10.1210/ jc.87.5.2033.

32. Nadeem M, Roche E.F. Bone health in children and adolescent with Turner syndrome. J Pediatr Endocrinol Metabol 2012; 25: 9—10. doi: 10.1515/jpem-2012-0088.

33. KnickmeyerR.C. Turner syndrome. Curr Opin Neurol 2012; 25: 2: 144—149. doi: 10.1097/WC0.0b013e3283515e9e.

34. Ranke M.B., Schweizer R., Martin D.D., Ehehalt S., Schwarze C.-P, Serra F. et al. Analyses from a Centre of Short- and Long-Term Growth in Turner’s Syndrome on Standard Growth Hormone Doses Confirm Growth Prediction Algorithms and Show Normal IGF-I Levels. Hormon Res Paediatr 2012; 77: 4: 214—221. doi: 10.1159/000336806.

Что нужно знать про синдром Шерешевского-Тернера

В  норме набор хромосом у каждого человека состоит из 22 пар аутосомальных (одинаковых у мужчин и женщин) и двух половых, которые определяют, кто родится — мальчик или девочка. Наличие двух Х-хромосом определяет женский пол, а сочетание Х+У — мужской. Встречаются и отклонения от нормы — это обширный раздел генетической патологии, который включает синдром Дауна, Кляйнфельтера, Шерешевского-Тернера и другие болезни. Синдром Шерешевского-Тернера представляет собой генетическое заболевание, при котором происходит задержка полового развития, вызванная недостатком половых гормонов (гипогонадизмом). Заболевание встречается только у девочек, самой частой причиной (60 %) является отсутствие одной Х-хромосомы, в остальных случаях характерно повреждение одной из Х-хромосом и другие нарушения.

Основные признаки патологии — заторможенность роста и гипогонадизм. Причем отставание в росте происходит уже во внутриутробном периоде. Первые два года жизни темпы роста стабильные, но затем они прогрессивно снижаются, отсутствует и пубертатный скачок. Конечный рост составляет 140—150 см. Низкий рост сочетается с множественными пороками развития скелета и внутренних органов. Нарушение костного развития проявляется укорочением фаланг пальцев и шейных позвонков, что обуславливает короткую шею. В 45 % случаев наблюдаются аномалии ушных раковин. Характерны бочкообразная или плоская грудная клетка, Х-образное искривление ног, деформация локтевых суставов. С первых дней жизни возникает нарушение оттока лимфы, что приводит к отеку кистей, стоп, голеней. К частым порокам внутренних органов относятся пороки мочеполовой сферы: удвоение мочеточников, подковообразная почка. Со стороны сердечно-сосудистой системы встречаются нарушение расположения магистральных сосудов, дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородок, сужение или расширение просвета аорты и другие ее повреждения. В 30 % случаев имеется аутоиммунное поражение щитовидной железы, гипотиреоз. Практически всегда наблюдается половой инфантилизм, недоразвитие внутренних половых органов. Часто яичники представлены в виде тяжей из соединительной ткани.

Дети, имеющие синдром Шерешевского-Тернера, должны получать не только заместительную терапию половыми гормонами, но и гормоном роста. Лечение необходимо начинать в 5–6 лет, когда рост начинает выраженно отставать от средних значений. Контроль проводят каждые 6 месяцев. Применять препараты, стимулирующие половое развитие, можно только после достижения максимально возможного роста в 14—15 лет. Необходимо исследовать при помощи УЗИ развитие матки и яичников и определить уровень половых гормонов. Заместительная терапия половыми гормонами проводится пожизненно. Но необходимо помнить, что заместительная терапия эстрогенами может вызывать побочные эффекты в виде головной боли, тошноты, задержки жидкости, прибавки массы тела. Важным аспектом лечения является коррекция врожденных пороков развития. Прогноз для жизни благоприятный, если нет тяжелых соматических нарушений. Такие пациенты могут создавать семьи, вести нормальную половую жизнь, но, несмотря на гормональную терапию, они в большинстве случаев бесплодны.

Заметили ошибку? Пожалуйста, выделите её и нажмите Ctrl+Enter

Клиническая характеристика и особенности липидного состава крови больных с синдромом Шерешевского-Тернера

, | » Р <Г,Г}7

На правах рукописи

ЛУКЬЯНОВА Татьяна Витальевна

УДК 618.1-007-07:616.153.915

КЛИНИЧЕСКАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА И ОСОБЕННОСТИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

14.00.05 — внутренние болезни

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук

Новосибирск, 1997 г.

Работа выполнена в Институте терапии Сибирского отделения РАМН (директор — академик РАМН РФ Никитин Ю.П.)

Научный руководитель:

академик РАМН РФ

Научный консультант.

кандидат медицинских наук, доцент

Официальные оппоненты:

доетор медицинских наук, профессор

кандидат медицинских наук, ведущий научный сотрудник

Никитин Ю.П.

Лисичеико О.В.

Николаева А. А. Воевода М.И.

Ведущее учреждение — Научно-исследовательский институт патологии кровообращения.

Защита диссертации состоится » «_1996 г.

в_часов на заседании специализированного совета

Института терапии Сибирского отделения РАМН РФ (630003, г.Новосибирск-3, Владимировский спуск, 2а).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Института.

Автореферат разослан» «_1996 г.

Ученый секретарь специализированного совета кандидат медицинских наук _

Бабин В.П.

ВВЕДЕНИЕ

Актуальность проблемы Атеросклероз и его проявления являются одной из основных причин смерти и потери трудоспособности взрослого населения в развитых странах (Стаут Р., 1985; Лисицын ЮП, 1987). Огромное количество накопленной информации позволяет считать атеросклероз гетерогенным заболеванием, в возникновении и развитии которого играют роль многие факторы: наследственность, артериальная гипертензия, курение, ожирение, гиподинамия, диета и др. (Kannel et al., 1971., 19 76, Carlson,Bottiger, 1972; Murrey et al, 1975, Stein et al., 1975; Rhoads et a!, 1976; Castelli et al., 1977; Miller et al., 1977; Stanhope, Sampson., 1977; Стаут P., 1985, Ильинский Б В ,1985, Халтаев Н.Г., 1985 ; Отева Э.А., 1992; Никитин Ю.П.,1996; Оганов Р.Г., 1996). Исследования, проведенные в последние годы, еще раз наглядно подтвердили роль нарушений липидного обмена в патогенезе атеросклероза (Brown V.W. et al., 1994; Brown et al., 1986; Дзеранова Н.Я. с соавт., 1993; Липовецкий Б.М., 1996).

В изучении механизмов атерогенеза несомненный интерес представляет также уточнение связи между липидным обменом и женскими половыми гормонами. Общеизвестна резистентность женщин к ишемической болезни сердца (ИБС) в доменопаузальном периоде (Carlson, Ericson, 1975; Стаут Р , 1975; Мясников Л.А., 1969; Тюльпин И H, 1972; Герасимова Е.Н с соавт., 1973, 1978, Титов В H с соавт, 1976, Яковлева О M с соавт , 1993). Многими авторами показано, что распрост раненность ИБС среди женщин ниже, чем среди мужчин ( Bengtsson, 1973, Kannel et al, 1976, Oliver, 1978, Чурина CK, 1983; Стаут P.,1985). Половые различия в основном объясняют разницей гормонального фона, воздействием эстрогенов на факторы, имеющие непосредственное отношение к развитию атеросклероза на обмен липидов и лппопротеидов, свертывающую систему крови, состояние сосудистой стенки ( Games et al, 1955, Gohnson, 1977, Grigoleit et al., 1978; Pearson et al., 1979; Виноградов A.B., 1971; Герасимова E.H., 1978).

Однако в литературе есть сообщения и иного содержания. Так, ряд исследователей не находят существенных различий в выраженности атеросклероза аорты и других артерий у женщин по сравнению с мужчинами (Tejada et al., 1968; Staut R, 1985; Barret-Connor étal, 1988)

Известные к настоящему времени исследования пока не дают окончательного ответа на вопрос о том, чем объясняются различия в распространенности сердечнососудистых заболеваний среди мужчин и женщин. В условиях столь разноречивых взглядов

представляет иетерес изучение особенностей липидного обмена у лиц с естественным отсутствием или резким снижением гонадальных половых гормонов. К группе таких заболеваний и относится синдром Шерешевского-Тернера. Состояния внутренних органов при данной патологии изучалось, в основном, генетиками, эндокринологами, гинекологами, так как специалистов преимущественно интересовали особенности герминативной сферы, интеллекта и тех органов, пороки которых были выражены. Частота синдрома Шерешевского-Тернера достаточно высока. 1 случай на 6000 новорожденных. Поэтому знание состояния внугренних органов у этих больных необходимо для врачей и других специальностей, прежде всего для педиатров и терапевтов.

Впервые большая группа больных с синдромом Шерешевского-Тернера стала объектом планового изучения интернистов.

Целью исследования явилось изучение возможных особенностей липидного состава крови и состояния внутренних органов у пациентов с синдромом Шерешевского-Тернера на фоне резкого снижения содержания эстрогенов у них.

Основные задачи исследования.

1. Уточнить Особенности состояния внутренних органов, в частности, сердечнососудистой системы, у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

2. Изучить особенности липидного состава крови у больных с резким снижением содержания гонадальных эстрогенов.

3. Исследовать особенности содержания половых гормонов, иммунореактивного инсулина, гормонов щитовидной железы и коры надпочечников у больных с синдромом Шерешевского-Тернера с различными цитогенетическими изменениями.

4. Проанализировать возможные ассоциации между содержанием основных липидов плазмы крови и уровнем половых гормонов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Научная новизна.

1. Впервые изучены возрастные особенности липидного профиля крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

2. Впервые показано, что у больных с синдромом Шерешевского-Тернера повышен уровень холестерина липопротеидов высокой плотности, особенно в старших возрастных группах.

3. Установлена зависимость изменений липидного обмена у больных с синдромом Шерешевского-Тернера от наследственной отягощенности по ИБС в семьях.

4. Установлено, что содержание тестостерона в крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера соответствует таковому у здоровых женщин.

5. Впервые определена частота пролапса митрального клапана и различных нарушений проводимости по данным ЭКГ.

6. Показано увеличение количества хроматина лимфоцитов периферической крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера и их матерей по сравнению со здоровыми женщинами

7. Впервые изучено содержание апопротечна В в крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Практическая ценность.

1. Уточнены особенности состояния внутренних органов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

2 Разработаны схемы ведения больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Предложен лимфоцитарный тест (по хроматину лимфоцитов периферической крови) с целью выявления групп риска женщин с возможной хромосомной патологией у плода.

уг.цчту вынесены следующие положения.

! Со стороны внутренних органов для больных с синдромом Шерешевекого-Тгриер:. наиболее характерны изменения сердечно-сосудистой системы, нарушения проводимости, пролапс митрального клапана, синдром артериальной гипертензин.

2 Пролабнрование клапанов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера доброкачественный характер.

3. Для больных при дефиците половых гормонов нехарактерно развитие ИБС.

4. Изменения липидного профиля крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера связаны с наследственной отягошенностью по ИБС.

5. Клинические проявления синдрома и липидный профиль крови зависят от. кариологических особенностей больных с синдромом Шерешевского-Тернера.

Реализация результатов работы.

Материалы диссертации используются в лекционном курсе и практических занятиях на циклах усовершенствования врачей, со студентами и клиническими ординаторами, в практическом здравоохранении.

Основные положения диссертации доложены на: заседаниях кафедры терапии факультета усовершенствования врачей Новосибирского медицинского института, на научно-практической конференции, посвященной 100-летию Дорожной клинической больницы N1 (1993), на 1-ом Всероссийском съезде медицинских генетиков (Москва, 1994), на Сибирской кардиологической конференции (Новосибирск, 1996).

Публикации результатов исследования.

По теме диссертации опубликовано 10 печатных работ.

Объем работы. Диссертация состоит из 142 страниц машинописного текста, 30 таблиц, б рисунков. Список литературы включает 260 наименований, в том числе 97 -на русском языке, 63 — на иностранных языках.

МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Обследована 51 больная с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте от 13 до 56 лет (средний возраст 27 лет). Диагноз во всех случаях подтвержден онтогенетически в кариологической лаборатории медико-генетического кабинета г.Новосибирска*. Для исследования хромосомного набора материалом служили лейкоциты периферической крови.

Состояние сердечно-сосудистой системы оценивали с помощью ЭКГ покоя в 12-ти стандартных отведениях, велоэргометрии (ВЭМ) по методике КНЦ РФ (1979), чреспищеводной электростимуляции предсердий (ЧПЭС) по методике Навицкаса P.C. с соавт. (1986).

Эхокардиографическое исследование выполняли иа механических и электронных сканерах «Aloka-280», «Hewlett-Packard» с применением одномерной, двухмерной и

* — цитогенетические исследования проведены врачом-цитогенетиком Гинзбург И.А. (медико-генетическая консультация, г. Новосибирск)

допплерэхокардиографии. Использовали парастернальный доступ по длинной и короткой осям, апикальный четырехкамерный вид, субкостальный доступ. Оценивали состояние

допплерэхокардиографии. Использовали парастернальный доступ по длинной и короткой осям, апикальный четырехкамерный вид, субкостальный доступ Оценивали состояние клапанного аппарата, размеры отделов сердца, скорость и характер потока кроен в заданном объеме. Особое внимание уделяли исследованию корня аорты, восходящего и брюшного ее отделов, левой и правой коронарным артериям с целью выявления их атеросклеротического поражения Критериями атеросклероза аорты служили расширение просвета аорты, повышение интенсивности эхо-сигналов от стенок в результате их утолщения, снижение амплитуды движения аорты. Для атеросклероза проксимальных отделов левой и правой коронарных артерий критериями явились. увеличение эхокардиографической плотности артериальных стенок и неровность их внутренних контуров*

Лабораторное обследование включало определение содержания в плазме крови основных липидных показателей:общего холестерина, холестерина ЛПВП, триглицеридов. Кроме того, проведено исследование содержания апопротеина В, половых гормонов, гормонов щитовидной железы, надпочечников, иммунореактивного инсулина. Исследовали

также уровень глюкозы крови,состояние свертывающей системы крови Другие биохимические исследования делали по показаниям

Проводили тетраполярную реографию, реовазо! рафию верхних и нижних конечностей термографию кистей, радиоизотопное исследование функции почек, реоэнцефалографию. Офтальмолог оценивал состояние сосудов глазного дна

Методами ультразвукового сканирования изучали состояние органов брюшной полости, матки, яичников.

Все пациейтки проходили полное клиническое обследование в клинике кафедры -(эндокринологическом отделении Дорожной клинической больницы N I) По той же схеме обследовали и родителей пробандов. Подробно изучали клинико-генеалогические данные, оценивали психологический статус пациента, герминатнвную сферу. Каждой больной разработана индивидуальная схема коррекции

Изучали структуру лимфоцитов периферической крови пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера (45,Х) и их родителей. Мазки крови, сделанные на стеклах стандартной толщины, фиксировали в смеси этанол-ледяная уксусная кислота (3 1) в

*- эхокардиографическое исследование проведено ассистентом кафедры терапии ФУВ НоТКЗМИ к.м.н. Ермаковой Э.Н.

течение 8 минут, окрашивали по методу Фельгена в строго стандартизованных условиях и проводили оптико-структурный машинный анализ по описанной методике (Новиков В.Д. и др., 1988). В качестве контроля использовали аналогичный материал, полученный от здоровых доноров мужского и женского пола*.

Забор крови для определения биохимических показателей производили в утренние часы после 12-14 часов голодания из локтевой вены. В сыворотке крови определяли уровень общего холестерина (ОХС), триглицерндов (ТГ) и холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) на автоанализаторе фирмы «Техникон АА11» (США)**. Концентрацию холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) рассчитывали по формуле ОХС — (ХС ЛПВП + ТГ.5). Коэффициент атерогенности рассчитывали по формуле, предложенной А.Н.Климовым (1983): ОХС — ХС ЛПВП/ХС ЛПВП. Вычисляли также коэффициент ХС ЛПОНП/ХС ЛПВП, отражающий интенсивность метаболических процессов в цикле ЛПОНП — ЛПВП, предложенный Г.Н.Верещагиной (1983).

Полученные результаты сравнивали с популяционными, рассчитанными путем отсечения 10% и 90% крайних величин в каждой возрастной группе. Эти данные получены сотрудниками Института терапии СО РАМН в результате длительных эпидемиологических исследований, в частности по программе ВОЗ «МОНИКА». За условно нормальные показатели для женщин в возрасте от 25 до 59 лет принимали содержание ОХС 166 — 250 мг/дл, ТГ — 52 — 161 мг/дл, ХС ЛПВП — 39 — 70 мг/дл, ХС ЛПОНП — 10 — 32 мг/дл, ХС ЛПНП — 96 — 201 мг/дл (Филимонова Т.А., 1989)

Содержание апопротеина В измеряли методом радиальной иммунодиффузии. Верхней границей нормы считали уровень, выведенный для Новосибирска — 106 мг/дл (Леонова Т.Я. с соавт.,1989)***.

Для определения содержания гормонов использовали радиоиммунологический анализ с применением стандартизованных наборов реактивов. Определение эстрадиола, тестостерона проводили с помощью наборов СТЕРОН-Е 42 0 — 5125 01 (Научно-исследовательский институт биоорганической химии, г.Минск), предназначенных для

* -данный раздел работы проведен совместно с сотрудниками кафедры биологии и гистологии НоТКЗМИ д.м.н., проф. Новиковым В.Д., д.м.н. Ясаковой Н.Т.

** -исследования выполнены в лаборатории клинической биохимии Института терапии СО РАМН ст.н.с. Филимоновой Т.А.

*** — исследования выполнены м.н.с. Института терапии СО РАМН А.Б.Масленниковым

прямого (безэкстракционного) определения.

Лютеинизиругощий и фолликулостимулирующий гормоны определяли в сыворотке крови с помощью наборов 5125 0ILH и 5125 0FSH фирмы СБА-SORIN (Франция, Италия).

Прогестерон в сыворотке крови больных исследовали, используя наборы СТЕРОН-П- 5125 01 (НИИ БОХ, г.Минск)

Тиреотропный гормон (ТТГ) определяли с помощью наборов RIA-mat TSH (Mallinckrodt Diagnostica), тироксин (Т 44 О) — использовали наборы SPAC Т 44 0 фирмы BYK Mallinckrodt, трийодтиронин (Т 43 0) — наборы SPAC Т 43 0 фирмы BYK Maüincrodt (Германия).

Для определения кортизола в сыворотке крови использовали наборы Cortctk-125 фирмы CEA — SORIN (Франция, Италия ).

Определение иммунореактивного инсулина (ИРИ) проводили с помощью наборов реактивов рио-ИНС-ПГ-5125 01 (НИИ БОХ, г Минск).

Внутренний контроль качества радиоиммунных исследований осуществлялся парой контрольных сывороток. Были вычислены коэффициенты вариации определений одной и той же контрольной сыворотки внутри набора и между наборами. Для всех гормонов они не превышали 10%,что укладывается в границы точности метода (Ткачева ГА, Балаболкин М.И , Ларичева И П, 1983; Чард Т., 1981; Вэйтукайтис ЮЛ, 1985 ). Гормональные исследования стандартизованы в лаборатории биохимии факторов риска ишемической болезнисердца (руководитель к м н. Ю.А.Шахов) Всероссийского центра профилактической медицины при МЗ РФ

Перечисленные в главе гормональные исследования проведены сотрудником Института терапии СО РАМН к.м.н В П Бабиным и ассистентом кафедры терапии факультета усовершенствования врачей км н Е.Г Степановой

Автор выражает глубокую признательность за помощь в ; лабораторных исследованиях всем сотрудникам.

Статистическая обработка материала проведена автором на ЭВМ IBM PC АТ 386 SX с использованием стандартного пакета программ СОМИ («статистическая обработка медицинской информации»).

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Для уточнения состояния внутренних органов и возможного выявления атеросклероза и его проявлений у лиц с нарушениями в системе половых хромосом была обследована 51 пациентка с синдромом Шерешевского-Тернера. Все больные наблюдались в течении нескольких лет автором, были неоднократно обследованы. Диагноз подтверждали на основании фенотипических особенностей и хариологичесхого исследования. В группе обследуемых у тридцати человек был выявлен кариотип 45,X, у 19 — мозаичный кариотип (45,Х/46,ХХ), двое больных имели структурное нарушение половых хромосом — изохромосому X по длинному плечу (46,XiXq). Все пациентки, находившиеся’ под наблюдением, имели четкую клиническую картину синдрома Шерешевского-Тернера, в том числе пациентки с мозаичным кариотапом. Последних отличал рост ближе к 150 см, у двух из них отмечались самопроизвольные менструальноподобные выделения.

В нашем исследовании мы обратили внимание на высокую частоту (53% обследованных) пролабирования митрального, трикуспидального и аортального клапанов, добавочных хорд в полости левого желудочка. Были отмечены описанные ранее, как характерные для данного синдрома, коарктация аорты (2 человека) и стеноз аорты (2 человека). Многочисленные исследования (Бочкова Д.Н., 1979, 1981, 1983; Яковлев В.М., 1985, 1990; Верещагина Г.Н., 1994)подтверждают у больных с дисплазиями соединительной ткани прогрессирование пролабирования клапанов и появление признаков регургитации, объясняя это нарушением эластичности створок клапанов сердца, удлинением хорд, дилатацией фиброзного кольца. Наблюдая в течение нескольких лет группу пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера, мы отметили доброкачественное течение пролабирования клапанов без митральной регургитации и клапанной недостаточности. Данное обстоятельство может объясняться особенностями развития соединительной ткани и строением грудной клетки при синдроме Шерешевского-Тернера , создающими благоприятные условия для функционирования клапанного аппарата сердца.

При ультразвуковом исследовании сердца тщательно анализировалось состояние коронарных сосудов, грудного и брюшного отделов аорты. Не выявлено признаков их атеросклеротического поражения у пациенток разных возрастных групп.

По данным электрокардиографического исследования у 100% обследованных больных нами выявлены различные нарушения возбудимости и проводимости,что может

быть обусловлено хромосомным дисбалансом, или возможностью, существования аутосомных генов, отвечающих за организацию проводящей системы сердца и их активацию (депрессию) при хромосомных нарушениях.

Из других аномалий внутренних органов впервые отмечены перегибы в области шейки и тела желчного пузыря (13% обследованных). В 8% случаев выявлен особый фенотипический вариант больных с синдромом Шерещевского-Тернера, который назван нами «астенический». При этом фенотипе наряду с общими признаками, характерными для данного синдрома, мы обратили внимание на несколько иное строение грудной клетки и позвоночника: шея длиннее, чем при обычном синдроме, грудная клетка имеет цилиндрическую форму, реберный угол острый. Небо обычно готическое, больные имеют более высокий голос. Чаще в этой группе больных встречаются аортальные пороки. В целом больные напоминают легтгосомный тип конституции. Возможно, что этот тип складывается в эмбриональном периоде в связи с формированием аортального порока. Или какие-то факторы приводят к формированию того и другого одновременно.

Среди заболеваний, которыми страдали пациентки обследуемой группы, следует отметить хронический холецистит у 6 человек, у одной больной желчнокаменную болезнь (семейную форму), у 5-ти — хронический атрофический гастрит и гастродуоденит. Хронический пиелонефрит был у 65% обследованчых. Артериальная гипертензия встретилась у 12% пациенток. Взгляды на генез гипертензии у больных с синдромом Шерешевского-Тернера чрезвычайно противоречивы. Результаты нашего исследования позволяют считать артериальную гипертензию при данном заболевании чаще всего результатом врожденных дефектов мочевыделительной системы и присоединившейся на этом фоне инфекции.

При изучении основных показателей липидного состава крови у обследованных пациенток установлено, что средние уровни общего холестерина (ОХС), триглицеридов (ТГ), холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП), коэффициента атерогенности (ОХС-ХСЛПВП/ХСЛПВП) не отличаются от соответствующих показателей открытой популяции женщин г Новосибирска (Филимонова Т А., 1989) (табл. 1). Среднее содержание холестерина липопротеидов высокой плотности (ХС ЛПВП) статистически достоверно превышает популяционные показатели (р<0,05). Значения коэффициента ЛПОНП/ЛПВП в группе больных с синдромом Шерешевского-Тернера оказались достоверно выше литературных (Верещегина Г.Н., 1983), что можно оценить как . признак замедления интенсивности метаболических процессов в сфере ЛПОНП-ЛПВП.

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ у БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА В ВОЗРАСТЕ ОТ 13

ДО 59 ЛЕТ

(в сравнении с открытой популяцией женщин г.Новосибирска)

Больные с синдромом Открытая популяция женщин

Показатель Шсрешевс ко го-Тернера (М+т) (М+т) Р

мг/дл 13-59 лег 20-59 лет

охс 215+7,5 220+1,1 >0,05

тг 112+7,6 101+1,3 >0,05

хслпвп 59+2,7 54+0,3 <0,05

хслпокп 23+1,5 20+0,3 >0,05

хслпнп 135+7,1 145+1,0 >0,05

Коэффициент атерогеиности 3.3+3,9 3,2+0,03 >0,05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0,48+0,05 — -

ХСЛПВП

Таблица 2

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ У БОЛЬНЫХ С СИНДРОМОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

(в сравнении с открытой популяцией женщин г.Новосибирска)

■ Больные с синдромом Открытая популяция женщин

Показатель Шерешевского-Тсрнсра (М+ш) (М+т) Р

мг/дл 20-59 лет 20-59 лет

ОХС 223+9.8 220+1,1 >0,05

ТГ 113+9.4 101 + 1.3 >0,05

ХСЛПВП бо+з.з 54+0.3 <0,05

ХСЛПОНП 23+1,9 20+0.3 > 0,05

ХСЛПНП 135+8,6 145+1,0 > 0,05

Коэффициент атерогеиности 3,8+0,6 3.2+0.03 > 0.05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0.48+0,05 — -

ХСЛПВП

Уровень ОХС в сыворотке крови ниже 200 мг/дл выявлен у 21 человека (41% обследованных), от 200 до 250 мг/дл (умеренная гиперхолестеринемия по данным группы экспертов Европейского общества по изучению атеросклероза) — у 16 человек (31% обследованных), выраженную гиперхолестеринемию (более 250 мг/дл) имели 15 человек (28% обследованных).

Уровень ТГ в сыворотке крови у больных превышал таковой у женщин г Новосибирска (113 мг/дл и 16 мг/дл соответственно), но гипертриглицеридемия (выше 200 мг/дл) встретилась у 4 человек (8% обследованных).

Наиболее демонстративные изменения в липияах крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера отмечены в содержании ХС ЛПВП Средняя концентрация ХС ЛПВГТ превышала контрольные значения (табл: 1, 2). В популяционных исследованиях средний уровень ХС ЛПВП у женщин с возрастом существенно не меняется (Филимонова Т А., 1989). В нашем исследовании величина ХС ЛПВП в сыворотке крови возрастала в старших возрастных группах (табл. 3). Гипоальфахолестеринемия отмечалась у 6-ти человек (11,8% обследованных), а гиперальфахолестеринемия — у 11 человек (21,6% обследованных) У 34 пациенток (66,6% обследованных) уровень ХС ЛПВП оказался в пределах нормы, среднее его значение достаточно высоко — 57 мг/дл Доля ХС ЛПВП от ОХС во всей группе обследованных составила 27,4% Наибольшей она оказалась в группе больных 30-39 лет (28,4%), наименьшей — в 40-49 лет (23,2%), причем после 50-ти лет вновь отмечена тенденция к ее повышению — 26,6% По данным литературы (Климов А Н , 1989) доля ХС ЛПВП в общем пуле ХС в крови у женщин, являясь наибольшей в возрасте 20-39 лет, постепенно и равномерно снижается в старших возрастных группах и составляет 24,8%.

В экспериментальных работах (Ловягина Т Н , Баньковская Э.Б. 1970) показано, что у животных, у которых спонтанный атеросклероз не встречается, а экспериментальный вызывается с трудом или вообще не вызывается, большая часть холестерина находится в составе ЛПВП

Между содержанием ХС ЛПВП и ОХС корреляционной связи не получено (г = 0,067, р > 0,05). Слабая положительная корреляционная связь между этими показателями выявлена в группе лиц с гиперальфахолестеринемией (г = 0,393, р < 0,05). Отрицательная корреляционная связь между уровнем ХС ЛПВП и ТГ, которая характерна для здоровых людей, в обследованной группе оказалась несущественной (г = -0,251, р > 0,05). Особенности хромосомного набора у пациенток позволяют предположить, что повышение

уровня ХС ЛПВП может быть связано с пониженным захватом ЛПВП печенью и другими тканями. Причинами повышения концентрации ХС ЛПВП у наших больных может быть также повышение скорости их синтеза или нарушение их метаболизма в крови. Нельзя исключить и образование модифицированных, ЛП, которые могут не распознаваться специфическими рецепторами, что ведет к накоплению ЛПВП в кровяном русле. Отсутствие корреляции между ТГ и ХС ЛПВП при предположительно сниженой активности ферментов липолиза исключает механизм повышения ХС ЛПВП за счет интенсификации липолиза. Скорее идет снижение катаболизма ЛПВП.

Впервые проведен анализ липидного состава крови больных с синдромом Шерещевского-Тернера с учетом возраста. Отсутствие информации о характере возрастной динамики уровня липидов крови при данном синдроме не позволила провести простое усреднение показателей или устранение возрастных различий аналитическими методами для сопоставления с лопуляционными показателями. В связи с этим проведена оценка достоверности статистических различий показателей на основе сопоставления индивидуальных значений и средних для отдельных возрастных групп с соответствующими литературными данными (Филимонова Т.А., 1989) (табл. 3).

Проводя разделение обследуемых больных по возрастным , группам, мы понимали, что они будут достаточно малочисленны. Но тем не менее, учитывая уникальность пациентов, особенно старших возрастных групп, решили от такого исследования не отказываться.

Анализируя липидный состав крови у наших больных в разных возрастных группах, мы отметили статистически достоверное превышение уровня ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП в группе 30-39 лет (р < 0,05), в группе 40-49 лет достоверно отличались от популяционного уровень ОХС (р < 0,001) и ХС ЛПНП (р < 0,001). » В возрастной группе 50-59 лег получены статистически значимые различия по всем показателям липидного спектра : ОХС, ХС ЛПНП и КА были достоверно ниже популяционных (р < 0,05), а уровень ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПВП превышал аналогичные показатели в открытой популяции женщин соответствующего возраста (р < 0,001). Динамика коэффициента атерогенности по возрастным группам показала, что у больных с синдромом Шерешевского-Тернера в возрасте 20-49 лет его значение, превышали популяционное, но не различались статистически (р > 0,05). Достоверные различия получены в возрастной группе 50-59 лет (р < 0,001): КА у больных с синдромом Шерешевского-Тернера равнялся 2,8, а в популяции женщин — 3,8.+0,05

50-59 лет Больные N=2 Контроль ** 237+3,0 246+2,1 187+21,5 119+2,2 63±3,0 53+0,3 38+4,5 23+0,5 137+10,5 167+1,9 **• 2,8+0,2 3,8+0,06

•• -Р<0.05 •»» — Р<0.001

Таким образом, в группе обследуемых больных с синдромом Шерешевского-Тернера, имеющих резко сниженный уровень эстрогенов, мы не отметили статистически значимых различий (в сравнении с популяцией женщин г. Новосибирска) среднего уровня ОХС, ТГ, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и КА (р > 0,05 во всех случаях). Достоверные различия получены лишь для уровня ХС ЛПВП, который превышал таковой в популяции (р < 0,05), а также для коэффициента, отражающего интенсивность метаболических процессов ХС ЛПОНП-ХС ЛПВП (р < 0,001). Все указанные значения не превышали границ популяционной нормы, установленных для открытой женской популяции г. Новосибирска (Филимонова Т.А., 1989). Исследование содержания аполипопротеина-В (апо-В), являющегося основным структурным и функциональным белком ЛПНП, в группе пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера не выявила в среднем его повышения в сравнении с популяционными данными (104 мг/дл и 106 мг/дл соответственно).

С целью уточнения зависимости уровня липидов крови от содержания эстрогенов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера, мы проанализировали липидный состав крови у больных с кариотипом 45,X и с мозаицизмом (45,Х/4б,ХХ). Последние имеют частично сохраненную овариальную ткань, что может быть достаточным для функционирования яичников и более высокого содержания эстрогенов.

При сравнении средних значений липидов крови группы больных с мозаицизмом и открытой популяции женщин г. Новосибирска не получено статистически достоверной разницы в содержании ОХС, ТГ, ХС ЛПВП, ХС ЛПОНП, ХС ЛПНП и значений КА.

В группе больных с кариотипом 45,X, имеющих резко сниженный уровень эстрогенов, содержание ХС ЛПВП статистически достоверно превышало популяционные значения (р<0,05). Более высоким содержание ХС ЛПВП в группе больных с кариотипом 45,X было и по сравнению с группой с мозаичным кариотипом: 61+2,6 и 55+5,5 соответственно (р<0,05). Обращали на себя внимание различия КА и коэффициента, отражающего интенсивность метаболических процессов в цикле ЛПОНП-ЛПВП в сравниваемых группах пациентов: при кариотипе 45,X эти показатели оказались заметно ниже, хотя разница статистически недостоверна. Меньшие значения коэффициента ХС ЛПОНП-ХС ЛПВП позволяют предположить более высокую интенсивность метаболических процессов в сфере ЛПОНП-ЛПВП у пациенток с более низким содержанием эстрогенов (кариотип 45,X) (табл. 4).

ЛИПИДНЫЙ СОСТАВ КРОВИ У БОЛЬНЫХ С КАРИОТИПАМИ 45.Х И 45.Х/46.ХХ

(сравнение двух групп больных)

Больные Больные

Показатель 45,X 45.Х/46.ХХ Р

мг/дл п = 32 п=19

ОХС 221+8,8 206+14,0 >0.05

ТГ 112+8,8 111+15,1 >0,05

ХСЛПВП (¡1+2,6 55+5,5 <0,05

ХСЛПОНП 23+1,8 23+2,9 >0,05

ХСЛПНП 136+8,5 134+13,2 >0,05

Коэффициент атерогенностя 2,9+0,44 3,9+0,75 >0,05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0,41+0,05 0,58+0,12 >0,05

ХСЛПВП

У больных с кариотипом 45,X нами была выявлена слабая корреляционная связь между уровнем эстрадиола и ОХС (г = +0,384, р < 0,05) и между эстрадиолом и ХС ЛПВП (г = 0,35, р < 0,05). У больных с мозаичным кариотипом связь между эстрадиолом и ОХС, эстрадиолом и ХС ЛПВП, была более слабой (г = 0,359, г = 0,22).

Итак, несмотря на резкое снижение содержания эстрогенов у больных с синдромом Шерешевского-Тернера, мы выявили повышение у них содержания антиагерогенного класса ЛП — ХС ЛПВП и не получили значительного повышения атерогенных классов ЛП по сравнению со здоровыми женщинами. Убедительных доказательств снижающего действия эстрогенов на содержание лнпидов крови нами не получено. Необходимо подчеркнуть, что исследования липидного состава крови пациенткам с синдромом Шерешевского-Тернера проводились до назначения им заместительной терапии эстрогенами. Последующее исследование содержания липидов крови проводилось на фоне терапии эстрогенами через 8-10 месяцев со времени ее назначения. Убедительного снижения содержания липидов не получено.

Для уточнения влияния других факторов на липидный состав крови у больных с синдромом Шерешевского-Тернера мы исследовани содержание тестостерона, которому приписывают гиполипидемический эффект. Уровень тестостерона у обследованных

больных оказался равным таковому у здоровых женщин. При сопоставлении липидных показателей и тестостерона в’ нашем исследовании убедительных связей между ними не получено.

Содержание в крови больных иммунореактивного инсулина, кортизола, прогестерона также было в пределах нормальных величин, характерных для здоровых женщин. Содержание пролактина оказалось пониженным (32 мМ ед/л у больных с синдромом Шерешевского-Тернера при нормальном его содержании у женщин от 101-150 мМ ед/л), что объясняется снижением уровня эстрогенов у пациентов обследованной группы.

Обследование родителей пробандов с синдромом Шерешевского-Тернера позволило выявить наследственную отягощенносгь в семьях по ИБС, ГБ, чаще по отцовской линии (рис. 1). Причем, к моменту обследования большинство отцов уже имели проявления этих заболеваний. За годы наблюдения за семьями наших пациенток отмечены случаи внезапной смерти у их отцов, где при патологоанатомических исследованиях подтверждалась ИБС. Именно у отцов выявлена гиперхолестеринемия, статистически достоверно отличавшаяся от уровня ОХС мужчин открытой популяции г.Новосибирска (табл,4).

Таблица 5

ОСНОВНЫЕ ПОКАЗАТЕЛИ ЛИПИДНОГО СОСТАВА КРОВИ У ОТЦОВ БОЛЬНЫХ С С-МОМ ШЕРЕШЕВСКОГО-ТЕРНЕРА

(в сравнении с открытой популяцией мужчин г.Новосибирска)

Показатель Отцы Открытая популяция мужчин

мг/дл (М+ш) (М+ш) Р

ОХС 265+15,38 214+1,0 <0,05

тг 139+34,58 111+1,5 >0,05

хслпвп 59+7,42 50+0.3 >0,05

хслпонп 28+6,95 21+0,3 > 0.05

хслпнп 179+20,11 142+1,0 >0,05

Коэффициент атерогешгаста ‘ 4,3+0,90 3.5+0,04 >0,05

Коэффициент

ХСЛПОНП 0,57+0,18 0,35+0,03 <0,05

ХСЛПВП

Известны исследования, подтверждающие «причастность» отцов к рождению детей с синдромом Шерешевского-Тернера: чаще теряются именно отцовские половые

РОДОСЛОВНАЯ семьи С-ых

хромосомы при оплодотворении (Назаренко Ю.А., 1995). Нельзя исключить, что частота рождения детей с хромосомной патологией более высока в семьях, где имеются липидные нарушения у одного или обоих родителей, продукты перекисного окисления при которых оказывают повреждающее действие на хромосомный набор клеток. При сравнении липидных показателей матерей наших пациенток с популяционными статистически достоверных различий не получено. Больные с синдромом Шерешевского-Тернера, имеющие более высокое содержание липидов в крови, были из семей с наследственной отягощенностью по ИБС, но проявлений атеросклероза у них выявлено не было.

Семейные исследования включали и изучение лимфоцитов периферической крови у пробандов с синдромом Шерешевского-Тернера и их родителей. Мы отметили возрастание площади ядра, количества деконденснрованного хроматина и интегральной плотности у больных с данным заболеванием и у матерей. Это позволяет отнести женщин с отмеченными изменениями хроматина лимфоцитов периферической крови в группу риска по хромосомной патологии у детей. Наличие же увеличенного количества деконденснрованного хроматина у пробандов с синдромом Шерешевского-Тернера дает возможность предположить, что при хромосомном дисбалансе у больных активизированы компенсаторно-приспособительные реакции организма, направленные на восстановление нарушенного баланса генов путем внепланового синтеза ДНК. Нельзя исключить, что Подобная особенность организма играет не последнюю роль в формировании механизмов, препятствующих развитию атеросклероза непосредственно у пациенток с синдромом Шерешевского-Тернера.

Таким образом, проведенные исследования позволяют предположить, что снижение уровня эстрогенов у женщин не приводит к проатерогенным сдвигам в липидном спектре крови и развитию атеросклероза. Если считать синдром Шерешевского-Тернера моделью гормональных изменений, происходящих у здоровых женщин в постменопаузальном периоде, то увеличение частоты атеросклероза у последних нельзя объяснить только, или даже главным образом, снижением гормональной функции яичников.

ВЫВОДЫ

I. Наряду с классическим фенотипом при синдроме Шерешевского-Тернера в 16% выявлен особый фенотипический вариант, названный «астеническим».

2 У больных с синдромом Шерешевского-Тернера часты висцеральные отклонения, пролапс митрального клапана встречается в 53% случаев, электрокардиографически регистрируемые нарушения проводимости в 100%, структурно-функциональные изменения мочевыводящих путей в 65% случаев.

3 При синдроме Шерешевского-Тернера средний уровень ОХС и ТГ. не отличается от популяционных значений, гиперхолестеринемия (более 250 мг/дл) отмечена у 28% обследованных, гипертриглицеридемия (свыше 200 мг/дл) — у 8% обследованных. Средний уровень ХС ЛПВП (59+2,7 мг/дл) значительно превышает популяционные значения. Гиперальфахолестеринемия (свыше 70 мг/дл) отмечена у 22% обследованных и чаще встречается в старших возрастных группах. Содержание апопротеина-В у больных с синдромом Шерешевского-Тернера не превышает популяционных значений.

4 Не обнаружено выраженной зависимости между концентрацией эстрадиола и содержанием ОХС и ХС ЛПВП Лечение женскими половыми гормонами существенно не изменяет показатели липидного обмена Несмотря на наследственную отягощенность и низкий уровень эстрогенов, у больных с синдромом Шерешевского-Тернера не выявлено клинических признаков атеросклероза и ИБС

5 У больных с синдромом Шерешевского-Тернера содержание тестостерона, кортизола, инсулина в сыворотке крови не превышает показателей, характерных для обычных женщин.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Ю.П., Никитин Лисиченко О.В., Воевода М.И., Лукьянова Т.В. Генетическое прогнозирование при атеросклерозе. — В кн.: Атеросклероз и липидный обмен// Научные труды НоПСЗМИ, Новосибирск. — 1989. — Т. 134. — С.3-6.

2. Лукьянова Т.В., Лисиченко О.В. Синдром Шерешевского-Тернера: особенности липндного состава крови. — В кн.: Атеросклероз и липидный обмен// Научные труды НоТКЗМИ, Новосибирск. — 1989. — Т. 134. — С.46-47.

3. Лисиченко О.В., Ермакова Э.Н., Лукьянова Т В., Перекальская М.А. Генетика дисплазий соединительной ткани // Материалы симпозиума «Врожденная дисплазия соединительной ткани», Омск. — 1990. — С.20-22.

4. Никитин Ю.П., Лукьянова Т.В., Лисиченко О.В. и др. Особенности состояния внутренних органов и липидного состава крови у больных с нарушениями половых хромосом. — В кн.». Материалы Второго Всесоюзного съезда медицинских генетиков, Алма-Ата. — 4-6 декабря, 1990. — С.105-106.

5. Новиков В.Д., Ясакова Н.Т., Лисиченко О.В., Лукьянова Т.В. и др. Морфологические особенности хроматина лимфоцитов периферической крови человека в норме и при хромосомной патологии (по данным оптико-структурного машинного анализа). — В кн.:

— Системность морфологических процессов в норме и патологии (монотематический сборник научных трудов ПГМИ). — Пермь, 1990. — С.93-95.

6. Новиков В.Д., Ясакова Н.Т., Лисиченко О.В., Лукьянова Т.В. и др. Интерфазный хроматин лимфоцитов некоторых млекопитающихся в норме и при патологии // Цитология. -1991. -№7. — С.48-53.

7. Новиков В.Д., Ясакова Н.Т., Лисиченко О.В., Лукьянова Т.В. и др. Исследование фотометрических характеристик ядер лимфоцитов человека и крупного рогатого скота в норме и при патологии // Цитология. -1992. — №7. — С.47-52.

8. Лукьянова Т.В„ Лисиченко О.В., Ясакова Н.Т., Ермакова Э.Н. Терапевтические аспекты синдрома Шерешевского-Тернера / Тез. докл. Первого (Третьего) Российского съезда мед. генетиков, Москва, 1994. — С. 178-179.

9. Лисиченко О.В., Верещагина Г.Н., Перекальская М.А., Гусева И.А., Шабалин A.B., Лукьянова Т.В. и др. Некоторые генетические аспекты в кардиологии / Тез. докл. Первого (Третьего) Российского съезда мед. генетиков, Москва, 1994. — С. 178.

10. Лисиченко О.В., Гусева И.А„ Лукьянова Т.В. и др. Некоторые генетические аспекты атерогенеза. — В кн.: Диагностика, лечение и профилактика сердечно-сосудистых заболеваний (Тез. докл.). — Новосибирск, 1996. -С.103-104.

Синдром Шерешевского — Тернера: особенности мониторинга в разные возрастные периоды

Синдром Шерешевского — Тернера (СШТ) встречается с частотой около 1 : 2500 новорожденных девочек и представляет собой сочетание сердечно-сосудистых, эндокринных, репродуктивных, психосоциальных нарушений и пороков развития [5, 28, 31].

К основным клиническим характеристикам СШТ относятся:

— задержка роста;
— первичная овариальная недостаточность;
— ряд врожденных аномалий и метаболических нарушений.

Наблюдение пациенток с данной патологией должно осуществляться при совместном сотрудничестве таких специалистов, как генетики, кардиологи, педиатры, терапевты, эндокринологи, гинекологи, отоларингологи и др., и проводиться в течение всей жизни. В мировом сообществе диагностика и лечение больных с СШТ осуществляются согласно рекомендациям, принятым в 2006 г. на мультидисциплинарной конференции в США [5].

Историческая справка. В 1925 г. русский врач Н.А. Шерешевский описал 25-летнюю женщину ростом 132 см, у которой были короткая шея с крыловидными складками, низкий рост волос, микрогнатия, высокое небо, широко расставленные соски и отсутствовали вторичные половые признаки. Этот случай был первым описанием СШТ. В 1930 г. сходные клинические симптомы у 8-летней девочки были описаны немецким врачом Ульрихом. В 1938 г. американский эндокринолог Г. Тернер описал 7 женщин, обладавших характерными фенотипическими признаками: низкий рост, выраженные крыловидные складки шеи («шея сфинкса»), вальгусная деформация локтевых суставов, дисгенезия гонад. Он же первым предложил применение эстроген-заместительной терапии у этих пациенток. Таким образом, в отечественной литературе этот синдром часто называется синдромом Шерешевского — Тернера, в англоязычной — Тернера, а в немецкой — Ульриха — Тернера [3].

Хромосомные аномалии при данном синдроме проявляются в виде отсутствия одной из двух Х-хромосом, делеции части одной Х-хромосомы или транслокации в пределах одной Х-хромосомы, возможны также различные мозаичные варианты, когда хромосомный набор частично сохранен [1].

У некоторых пациенток возможно полное или частичное наличие Y-хромосомы, что является фактором риска в отношении развития гонадобластомы [11]. Диагноз «синдром Шерешевского — Тернера» устанавливается на основании исследования кариотипа.

Показаниями к кариотипированию являются сочетания особенностей фенотипа и наличия пороков различных органов с задержкой роста в детском возрасте, с задержкой пубертата у подростков, с первичной или вторичной аменореей на фоне повышения гонадотропных гормонов у взрослых женщин [3, 28].

Показаниями для изучения кариотипа плода могут служить обнаруженные при ультразвуковом исследовании признаки:

— утолщение затылочного изгиба;
— водянка мозга;
— коарктация аорты;
— аномалии строения левых отделов сердца;
— брахицефалия;
— аномалии строения почек;
— внутриутробная задержка развития плода;
— сопутствующее нарушение в гормональном статусе у матери [2, 5, 31].

Основные клинические и патофизиологические особенности проявлений при СШТ представлены в табл. 1 [3].

Нарушение роста наблюдается в 95–100 % случаев СШТ. Средняя величина конечного роста варьирует в различных популяциях от 140 до 147 см, что на 20 см ниже среднего роста здоровых женщин в популяции. Задержка роста при СШТ обусловлена сочетанием скелетной дисплазии, хромосомных нарушений и внутриутробной задержки роста [5, 28, 30]. На показатель конечного роста пациенток значимо влияет рост их родителей (чем выше родители, тем лучше ростовой прогноз).

Первичная овариальная недостаточность наблюдается у 95–98 % пациенток. Спонтанный пубертат, по данным различных исследований, встречается у 12–25 % девочек с СШТ, преимущественно с мозаичным вариантом кариотипа, однако в большинстве случаев он не является полным и не приводит к нормальному и длительному функционированию яичников [2, 5, 31]. Дефицит эстрогенов способствует развитию остеопороза у женщин с СШТ, что вызывает высокую частоту переломов в характерных местах (запястье, позвоночник, шейка бедра) [6, 26].

Патология сердечно-сосудистой системы встречается у пациенток с СШТ с высокой частотой (у 11 % из них обнаруживается коарктация аорты, у 16 % — бикуспидальный аортальный клапан). Основная причина смерти больных с СШТ — сердечно-сосудистая патология, в частности разрыв дилатированной аорты. Основным клиническим признаком коарктации аорты зачастую является повышение артериального давления (АД) на руках, в то время как АД на ногах ниже нормы либо не определяется. Своевременное выявление и при необходимости хирургическая коррекция предупреждают развитие осложнений, угрожающих жизни пациентки [2, 5, 7, 8].

Пороки мочевыделительной системы при СШТ — довольно распространенное явление; встречаются в 30–40 % случаев. При ультразвуковом исследовании наиболее часто обнаруживаются пороки чашечно-лоханочной системы (20 %), подковообразная почка, при которой две почки срастаются, обычно нижними полюсами (10 %), мальротация и другие аномалии расположения (5 %). Иные варианты пороков развития включают одно- или двухстороннюю гипоплазию почек, удвоение лоханки и мочеточников, изменение числа почечных вен или артерий, их нетипичное расположение. Часто эти пороки развития не ведут к ухудшению функционирования мочевыделительной системы, но могут приводить к артериальной гипертензии, способствовать развитию инфекций мочевыводящих путей [1, 5, 25].

Лимфатический отек кистей и стоп, возникающий в результате внутриутробного лимфостаза, служит показанием для кариотипирования новорожденных девочек. С возрастом чаще всего лимфатические отеки исчезают, однако могут периодически появляться при нагрузках. С лимфостазом у пациенток с СШТ связывают наличие таких особенностей фенотипа, как крыловидные складки шеи, ногтевая дисплазия, низкий рост волос на шее, аномалии строения ушных раковин [2, 13, 28].

Скелетные аномалии. Созревание скелета при СШТ в большинстве случаев задержано (костный возраст отстает от паспортного). Типичным признаком СШТ считается девиация локтевых суставов (cubitus valgus), характерны также искривления костей голени (genu varum). Часто встречается укорочение IV и V пальцев кистей рук и метакарпальных костей [3]. У пациенток с СШТ выше частота встречаемости врожденной дисплазии тазобедренного сустава, а у 10–20 % девочек развивается сколиоз [16]. Для СШТ характерна микрогнатия в сочетании с высоким (готическим) небом, в ряде случаев встречаются аномалии роста зубов, которые требуют вмешательства ортодонта. Нередко специфическое строение неба обусловливает носовой или высокий оттенок голоса [5, 27].

Патология органа зрения у пациенток с СШТ включает в себя наличие эпиканта, антимонголоидный разрез глаз, встречается также опущение века (птоз). У 25–30 % детей с СШТ встречаются косоглазие и гиперметропия, что определяет высокий риск развития амблиопии. В таком случае необходима коррекция с помощью очков или контактных линз [1, 5, 9].

Патология органа слуха у пациенток с СШТ характеризуется высокой частотой средних отитов, манифестация которых приходится на возраст от 1 до 6 лет. В результате средних отитов часто возникает кондуктивная тугоухость. Для взрослых женщин с СШТ более характерна прогрессирующая нейросенсорная тугоухость, снижение слуха наблюдается в основном после 35 лет [5, 14, 21, 22].

Метаболические и физиологические нарушения. У пациенток с СШТ отмечена большая частота ожирения, чем в популяции. У подростков и взрослых женщин с СШТ высока встречаемость нарушения толерантности к углеводам, что является риском развития сахарного диабета 2-го типа [13, 17, 28]. Ввиду наличия дислипидемии у женщин с СШТ увеличена частота развития атеросклероза, поэтому кроме сопутствующей врожденной патологии сердечно-сосудистой системы они имеют дополнительный риск возникновения ишемической болезни сердца [5].

Для пациенток с СШТ характерны такие заболевания, как аутоиммунный тиреоидит (до 30 %) и целиакия (4–6 %) [15, 23, 24]. Нередко отмечается повышение уровня ферментов печени, однако частота развития аутоиммунного гепатита сопоставима с популяционной [33].

Таким образом, основные задачи при ведении пациенток с СШТ заключаются в своевременном выявлении и коррекции характерной для данного заболевания патологии. Основные этапы скрининга всех впервые выявленных пациенток с СШТ в зависимости от возраста представлены ниже [5].

Патология сердечно-сосудистой системы — одна из причин заболеваемости и ранней смертности при СШТ [18, 19]. Этот фактор обусловливает определенный алгоритм исследования состояния сердечно-сосудистой системы при данном синдроме. Рекомендации по скринингу и плановому мониторингу патологии сердечно-сосудистой системы пациенток с СШТ в различные возрастные периоды представлены в табл. 2 [5].

Кроме коррекции пороков развития одними из основных задач лечения больных с СШТ в детском и подростковом возрасте являются увеличение конечного роста и формирование вторичных половых признаков с последующим установлением регулярного менструального цикла [2, 5, 20, 29].

Лечение низкорослости при СШТ на сегодняшний день включает применение рекомбинантного гормона роста. Современная методика использования гормона роста человека для лечения низкорослости у девочек с СШТ рекомендует следующую схему терапии: ежедневное п/к введение в супрафизиологической дозе 0,05 мг/кг/сут перед сном [2]. Чем продолжительнее ростстимулирующее лечение в препубертатный период, тем больше конечный рост. Терапию гормоном роста прекращают, когда костный возраст пациентки становится равен 15 годам, а скорость роста падает до 2 см в год [5, 29].

Заместительная терапия половыми стероидами при СШТ используется для максимально точного имитирования полового развития здоровой девочки. Установлено, что заместительная терапия низкими дозами эстрогенов у пациенток с СШТ с 12 лет обеспечивает своевременное половое развитие и не оказывает негативного влияния на конечный рост пациенток при ростстимулирующей терапии [5, 28]. При своевременно начатом лечении гормоном роста и использовании оптимизированной эстрогенотерапии удается достоверно увеличить конечный рост до 5-го перцентиля популяции здоровых женщин [12, 20, 32]. При проведении ростстимулирующей и заместительной терапии половыми стероидами необходим мониторинг у педиатра-эндокринолога каждые 6 месяцев [2, 3].

Алгоритм наблюдения за пациентками с синдромом Шерешевского — Тернера, получающими терапию гормоном роста и/или эстрогенами

Наблюдение эндокринолога: 1 раз в 6 месяцев.

Антропометрия, контроль веса: 1 раз в 6 месяцев.

Определение костного возраста: 1 раз в 12 месяцев (на фоне терапии).

Контроль АД на руках и ногах: 1 раз в 6 месяцев при отсутствии повышения АД; при повышении АД проводится суточное мониторирование АД и ведение больного совместно с кардиологом.

Контроль сахара крови: 1 раз в 2 месяца при лечении гормоном роста, 1 раз в 6 месяцев без лечения.

Контроль биохимического анализа крови (креатинин, трансаминазы, электролиты, щелочная фосфатаза): 1 раз в 6 месяцев при лечении гормоном роста, 1 раз в год при лечении только эстрогенами.

Коагулограмма: 1 раз в 6 месяцев при терапии половыми стероидами.

Оральный глюкозотолерантный тест: перед началом лечения гормоном роста.

Определение ИФР-1: 1 раз в 6 месяцев при терапии гормоном роста.

Контроль за уровнем Т4, ТТГ: 1 раз в год.

Определение ЛГ, ФСГ: в 11 лет перед началом эстрогенотерапии.

Ультразвуковое исследование малого таза: в 11 лет перед началом эстрогенотерапии. Если уровень гонадотропинов не повышен, возможно самостоятельное начало пубертата — необходимо исследовать состояние гонад при помощи ультразвукового исследования.

Скрининг при наличии синдрома Шерешевского — Тернера у девочек и женщин

Все пациентки:

— оценка состояния сердечно-сосудистой системы специалистом;
— УЗИ почек;
— оценка слуха аудиологом;
— выявление сколиоза/кифоза;
— информирование о болезни, направление в группу поддержки;
— оценка роста и полового развития.

От 0 до 4 лет:

— обследование для исключения дисплазии тазобедренных суставов;
— оценка зрения у детского офтальмолога (если возраст > 1 года).

От 4 до 10 лет:

— тиреоидный статус (св.Т4, ТТГ) и скрининг на целиакию (антитела к трансглутаминазе). Оценка обучаемости и психосоциального статуса. Обследование у ортодонта (если возраст > 7 лет).

Старше 10 лет:

— тиреоидный статус (св.Т4, ТТГ) и скрининг на целиакию (антитела к трансглутаминазе). Оценка обучаемости и психосоциального статуса. Обследование у ортодонта;

— оценка овариальной функции/заместительная терапия эстрогенами;
— печеночные маркеры, липидный спектр, глюкоза натощак, клинический анализ крови, креатинин, мочевина. Минеральная плотность костей (если возраст > 18 лет).

При переходе пациенток с СШТ из педиатрической во взрослую сеть здравоохранения акценты медицинской помощи должны переместиться со стимуляции роста и индукции пубертата к полноценной заместительной гормональной терапии и профилактике метаболических нарушений [12, 32]. В этот период необходима тщательная оценка риска развития потенциальных заболеваний в дальнейшем [5].

Стоит отметить, что наиболее частые причины врачебного наблюдения у взрослых женщин с СШТ — артериальная гипертензия, нарушения углеводного и липидного обменов, ожирение [4, 10, 17]. Данные факторы усугубляют риск развития сердечно-сосудистой патологии. Актуальной проблемой являются также профилактика и лечение остеопороза [4, 5, 12]. Некоторым пациенткам требуется консультирование репродуктолога для решения вопроса о возможности планирования семьи с помощью современных технологий. Алгоритм постоянного мониторинга пациенток с СШТ в зависимости от возраста приведен ниже [5].

Постоянный мониторинг пациенток с синдромом Шерешевского — Тернера

Пациентки всех возрастов:

— кардиологическое обследование (табл. 2). Мониторинг АД — ежегодно;
— аудиология — каждые 4–5 лет.

До 5 лет:

— оценка социальных умений в возрасте 4–5 лет.

Школьный возраст:

— оценка функции печени и щитовидной железы — ежегодно;
— скрининг на целиакию — каждые 2–5 лет;
— оценка познавательного и социального развития — ежегодно;
— обследование у стоматолога и ортодонта — по необходимости.

Девочки старшего возраста и взрослые:

— определение уровней липидов и глюкозы в сыворотке крови натощак;
— оценка функции печени и щитовидной железы — ежегодно;
— скрининг на целиакию — как показано;
— оценка пубертатного развития и психосексуальная адаптация.

Заключение

У пациенток с СШТ отмечается высокая частота врожденных пороков развития и различных сопутствующих заболеваний, которые требуют пристального наблюдения специалистов здравоохранения разного профиля на протяжении жизни. Согласно последним международным рекомендациям по СШТ, принятым в 2006 г. на мультидисциплинарной конференции в США, наблюдение больных с данным синдромом должно быть комплексным и проводиться с учетом потребностей конкретных возрастных периодов. Своевременное медицинское вмешательство у данной группы больных существенно снижает риск развития ранней заболеваемости и смертности и улучшает качество жизни.

(PDF) Психосоматические расстройства у людей с синдромом Шерешевского-Тернера

12. Migeon BR, Luo S, Jani M, Jeppesen P. Тяжелый фенотип женщин с

хромосом с крошечным кольцом X связан с неспособностью этих хромосом подвергаться X

инактивация. Являюсь. J. Hum. Genet., 1994; 55: 497-504.

13. Мерфи Д.Г., Аллен Дж., Хаксби СП, Ларгей К.А., Дейли Е., Уайт Б.Дж., Пауэлл С.М.,

Шапиро МБ. Влияние половых стероидов и Х-хромосомы на функцию женского мозга: исследование нейропсихологии синдрома Тернера у взрослых

.Нейропсихология, 1994; 32: 1309-

1323.

14. Мерфи Д.Г., ДеКарли К., Дейли Е., Хаксби СП, Аллен Дж., Уайт Б.Дж., Макинтош А.Р.,

Пауэлл С.М., Хорвиц Б., Рапопорт С.И. Влияние Х-хромосомы на женский мозг: исследование синдрома Тернера с помощью магнитно-резонансной томографии

. Ланцет, 1993; 342: 1197-1200.

15. Мерфи Д.Г., Ментис М.Дж., Пьетрини П., Грейди С., Дейли Э., Хаксби СП, Де-Ла-Гранха

М., Аллен Г., Ларгей К., Уайт Б.Дж., Пауэлл С.М., Хорвиц Б., Рапопорт С.И., Шапиро МБ.Исследование синдрома Тернера PET

: влияние половых стероидов и Х-хромосомы на мозг. Биол

Психиатрия, 1997; 41: 285-298.

16. О’Коннор Дж., Фицджеральд М., Хои Х. Связь между кариотипом и когнитивными функциями

при синдроме Тернера. Ir. J. Psychol. Мед., 2000; 17: 82-85.

дой.1017 / S07

Синдром Тернера — Симптомы — NHS

Почти все девочки с синдромом Тернера вырастут ниже среднего, с недоразвитыми яичниками.

Девочки с синдромом Тернера также имеют отличительные особенности и связанные с ними состояния здоровья, некоторые из которых могут проявляться с рождения.

Они могут родиться с опухшими руками и ногами, вызванными скоплением лишней жидкости (лимфедема) в окружающих тканях, но обычно это проходит вскоре после рождения.

Другие особенности, которые могли развиться в утробе матери, включают:

• толстая ткань шеи
• отек шеи (кистозная гигрома)
• маленький ребенок
• сердечные заболевания
• аномалии почек

Рост

Младенцы с синдромом Тернера могут расти с нормальной скоростью до трехлетнего возраста.После этого их рост замедляется.

В период полового созревания, обычно между 8 и 14 годами, у девочки с синдромом Тернера не будет нормального скачка роста, даже после заместительной терапии женским гормоном эстрогеном (ЗГТ).

Девочки с синдромом Тернера обычно невысокого роста по сравнению с ростом их родителей. В среднем взрослые женщины с нелеченным синдромом Тернера на 20 см (8 дюймов) ниже, чем взрослые женщины без синдрома. Лечение дополнительными высокими дозами гормона роста уменьшает эту разницу в среднем примерно на 5 см (около 2 дюймов).

Подробнее о лечении гормоном роста при синдроме Тернера.

Яичники

Яичники — это пара женских репродуктивных органов, вырабатывающих яйцеклетки и половые гормоны. В период полового созревания яичники девочки обычно начинают вырабатывать половые гормоны эстроген, а после полного созревания — прогестерон. Эти триггерные периоды должны начаться.

Около 90% девочек с синдромом Тернера не вырабатывают достаточно этих половых гормонов, что означает:

Несмотря на то, что многие женщины с синдромом Тернера имеют неразвитые яичники и бесплодны, их влагалище и матка развиваются нормально.Это означает, что после лечения женскими гормонами они могут вести нормальную половую жизнь.

Большинству девочек требуется заместительная гормональная терапия (ЗГТ) с эстрогеном примерно с 10 до 12 лет, чтобы начать развитие груди, и примерно через 3 года с добавлением прогестерона для начала месячных.

Меньшая часть (10%) девочек с синдромом Тернера испытывают некоторые физические изменения естественным образом в период полового созревания, но лишь очень небольшое число (1%) беременеют естественным путем.

Другие симптомы

Есть много других симптомов или характеристик, которые могут влиять на девочек и женщин с синдромом Тернера.

Общие характеристики

• особенно короткая широкая шея (перепончатая шея)
• широкая грудь и широко расставленные соски
• руки, слегка развернутые в локтях
• заниженная линия роста волос
• аномалии рта, которые могут вызывать проблемы с зубами
• большое количество родинок
• маленькие гвозди в форме ложки
• короткий безымянный палец руки или ноги

Глаза

Уши

Сопутствующие условия

Синдром Тернера часто ассоциируется с рядом других заболеваний, в том числе:

Трудности в обучении

Большинство девочек с синдромом Тернера имеют хорошие языковые навыки и навыки чтения.Однако у некоторых есть поведенческие, социальные и специфические трудности в обучении.

Социальный интеллект

Около трети девочек с синдромом Тернера имеют проблемы с пониманием социальных отношений из-за того, как развивается их мозг.

Это может затруднить поддержание дружеских отношений и ведет к проблемам во взаимоотношениях в дальнейшей жизни, как дома, так и на работе.

Пространственная осведомленность и математические способности

Пространственная осведомленность — это способность понимать, где вы находитесь по отношению к объектам или другим людям.

Более 8 из 10 женщин с синдромом Тернера испытывают трудности с пониманием пространственных отношений. Это может вызвать проблемы при обучении вождению или следовании указателям на карте.

Примерно столько же испытывают трудности с изучением или пониманием математики. Это известно как дискалькулия.

Проблемы с вниманием и гиперактивностью

Обычно девочки с синдромом Тернера в детстве проходят стадию, которая включает:

• физическая гиперактивность, такая как постоянное ерзание и беспокойство
• импульсивные действия, например нарушение правил или отсутствие чувства опасности
• обладает короткой концентрацией внимания и легко отвлекается

Проблемы с вниманием и гиперактивностью обычно начинаются, когда девочка находится в раннем возрасте, но не могут быть серьезной проблемой до тех пор, пока девочка не пойдет в школу в 4 или 5 лет.Девочки с синдромом Тернера могут испытывать трудности с успеваемостью в классе.

Лекарства, используемые для лечения синдрома дефицита внимания и гиперактивности (СДВГ), могут быть не столь эффективны в случаях синдрома Тернера.

Физическая гиперактивность обычно снижается примерно в то время, когда девочка пойдет в среднюю школу в возрасте 11 лет, хотя проблемы с невниманием могут длиться дольше, вплоть до подросткового возраста.

Последняя проверка страницы: 14 мая 2018 г.
Срок следующей проверки: 14 мая 2021 г.

Психосоматические расстройства у людей с синдромом Шерешевского-Тернера | Рызничук

Бендер Б, Пак М, Зальбенблатт Дж., Робинсон А.Когнитивное развитие

невыбранных девочки с полной и частичной X-моносомией. Педиатрия, 1984; 73: 175-182.

Burnett AC, Reutens DC, Wood AG. Социальное познание при синдроме Тернера. J

Clin Neurosci. 2010; Мар; 17 (3): 283-286. DOI: 10.1016 / j.jocn.2009.09.006.

Delooz J, Van-den-Berghe H, Swillen A, Kleczkowska A, Fryns JP. Тернер

пациентов с синдромом во взрослом возрасте: исследование их когнитивного профиля, психосоциального функционирования и

психопатологических находок.Genet Couns., 1993; 4: 169-179.

Элгар К., Кэмпбелл Р., Скуз DH. Ты смотришь на меня? Точность в

обработки прямой видимости при синдроме Тернера. Proc. R. Soc. Лондон. B. Biol. Наук, 2002; 269:

-2422. DOI: 10.1098 / rspb.2002.2173

Эмери, штат Нью-Джерси. У глаз есть это: нейроэтология, функции и эволюция

социальный взгляд. Neurosci Biobehav Rev., 2000; 24: 581-604.

Хаверкамп Ф, Кекер Т., Кайзер Дж., Ноекер М., Зеррес К., Райтц К.Социальные

познание в связи с зрительно-пространственными когнитивными стилями при синдроме Ульриха-Тернера: доказательства для

— избирательный дефицит визуальной интеграции, зависящей от социального контекста. В: Saenger P, Pasquino AM,

ред. Оптимизация медицинского обслуживания пациентов Тернера в 21 веке. Амстердам: Эльзевир

Наука, 2000; 97-103.

Яни М.М., Торчиа Б.С., Пай Г.С., Мигеон Б. Молекулярная характеристика крошечного

кольцевых X-хромосом от женщин с функциональной дисомией X-хромосомы и отсутствием цис-X

инактивация.Геномика, 1995; 27: 182-188. DOI: 10.1006 / geno.1995.1022

Lesniak-Karpiak K, Mazzocco MM, Ross JL. Поведенческая оценка соц

тревога у женщин с синдромом Тернера или ломкой Х-хромосомой. J. Autism Dev Disord., 2003; 33: 55–

Lynn PM, Davies W. Мышь 39, XO как модель нейробиологии

Синдром Тернера и психоневрологические расстройства, обусловленные полом. Behav. Мозг. Res. 2007; 179:

-182. DOI: 10.1016 / j.bbr.2007.02.013

Макколи Э., Кей Т., Ито Дж., Тредер Р. Синдром Тернера: когнитивные нарушения,

аффективная дискриминация и проблемы с поведением. Child Dev., 1987; 58: 464-473.

McCauley E., Feuillan P., Kushner H., Ross J.L. Психосоциальное развитие в

подростка с синдромом Тернера. J. Dev. Behav. Педиатр., 2001; 22 (6): 360-365.

Migeon BR, Luo S, Jani M, Jeppesen P. Тяжелый фенотип самок с

крошечных кольцевых X-хромосом связано с неспособностью этих хромосом претерпеть X

инактивация.Являюсь. J. Hum. Genet., 1994; 55: 497-504.

Мерфи Д.Г., Аллен Дж., Хаксби СП, Ларгей К.А., Дейли Е., Уайт Б.Дж., Пауэлл С.М.,

Шапиро МБ. Влияние половых стероидов и Х-хромосомы на функцию женского мозга: a

исследование нейропсихологии синдрома Тернера у взрослых. Нейропсихология, 1994; 32: 1309-

Мерфи Д.Г., ДеКарли К., Дейли Е., Хаксби СП, Аллен Г., Уайт Б.Дж., Макинтош А.Р.,

Пауэлл С.М., Хорвиц Б., Рапопорт С.И.Влияние Х-хромосомы на женский мозг: магнит

исследование синдрома Тернера с помощью резонансной томографии. Ланцет, 1993; 342: 1197-1200.

Мерфи Д.Г., Ментис М.Дж., Пьетрини П., Грейди К., Дейли Е., Хаксби СП, Де-Ла-Гранха

М., Аллен Г., Ларгей К., Уайт Б.Дж., Пауэлл С.М., Хорвиц Б., Рапопорт С.И., Шапиро МБ. ПЭТ

исследование синдрома Тернера: влияние половых стероидов и Х-хромосомы на мозг. Биол

Психиатрия, 1997; 41: 285-298.

О’Коннор Дж., Фицджеральд М., Хои Х. Связь между кариотипом и

когнитивных функций при синдроме Тернера. Ir. J. Psychol. Мед., 2000; 17: 82-85.

дой.1017 / S07