Клинические исследование Врожденный гипотиреоз: Клинические и радиологические исследования и образцы крови — Реестр клинических исследований

Врожденный гипотиреоз (ВГ) — редкое заболевание, которым страдает 1 из 3500 новорожденных. состояние постоянно выявляется с конца 1970-х годов во Франции, что позволило забота и значительное улучшение интеллектуального статуса и прогноза этих дети, однако нарушения психического развития сохраняются в 10-15% случаев. патологии зарегистрированы почти в 10% случаев. семейная природа HC теперь хорошо принята, и дюжина генов сейчас Однако в большинстве случаев (HC не связано с нарушением организации йод), было обнаружено несколько мутаций относительно числа пациентов (5-10%), что позволяет предположить участие других генов. Некоторые из генов вовлечены в такие специфические синдромные формы, но многие патологические ассоциации остаются невыясненными. выяснение генетического HC позволяет лучше понять его этиологию и, таким образом, разделить риск семейного рецидива (часто задают вопросы родители детей) и во-вторых наличие сопутствующих заболеваний.

Основная цель: описать популяцию с HC (не из-за расстройства организация йода) не только по клиническим, биологическим и радиологическим (фенотипическим анализ), но также и на генетическом уровне для установления корреляции генотип / фенотип.

Вторичные цели:

1. изучить частоту пороков развития и / или патологических ассоциаций у пациентов с HC

2. определить группы пациентов с синдромными формами, у которых раннее лечение может улучшить прогноз детей

3. поиск мутаций в генах, которые, как известно, вовлечены в патологию

4. для поиска новых вовлеченных локусов и / или генов

5. определить оптимальную генетическую стратегию, которую следует принять перед случаем HC.

Критерии включения:

— Пациент: новорожденный (0-27 дней) или младенец (28 дней-23 месяца), или ребенок или взрослый с врожденный гипотиреоз (то есть с ТТГ фильтровальной бумаги> 15 мЕд / мл и / или сывороточный ТТГ> 10 мЕд / мл) диагностируется в первые месяцы жизни, независимо от возраста, пола, веса и размер.

Субъекты с уровнями свободных гормонов щитовидной железы (FT3 и FT4) в крови в соответствии со стандартами: описан как имеющий субклинический гипотиреоз.

Если лечение L-тироксином было прекращено без рецидива (т. Е. Всегда ТТГ <5 мЕд / мл с разными контролями), гипотиреоз называют транзиторным, независимо от возраста. прекращения.

— Отсутствие ранее или неонатального зоба при пальпации или ультразвуковом исследовании

— отрицательный перхлоратный тест (т.е. степень йодного посоления <10% через 2 часа после инъекции перхлората), когда щитовидная железа на месте

— Отсутствие собственного иммунитета против щитовидной железы у детей и / или ее матери (определено антитиропероксидаза (наличие антител и / или тиреоглобулин)

— Подпись свободного и осознанного согласия пациента или его законного представителя

— Присоединяйтесь или пользуйтесь системой социального обеспечения

Критерии невключения:

— Наличие антитиреоидного аутоиммунитета у детей и / или маркеров матери (наличие антител и / или тиреоглобулина к антитиропероксидазе)

— Зоб при пальпации новорожденных или ультразвуковом исследовании

— положительный перхлоратный тест (т. е. снижение уровня йода> 10% при 2 инъекции перхлорат)

Критерий исключения:

Пациенты иностранного происхождения, вернувшиеся в свою страну, будут исключены из исследования, даже те, кто потеряли возможность следить или отказываются выполнять запрошенные дополнительные тесты.

— Действия / медицинские осмотры, проведенные при уходе, но обычно в рамках поиска, если не выполняется уход:

— УЗИ щитовидной железы

— Сцинтиграфия щитовидной железы

— Данные о функции щитовидной железы: минимальные значения FT3, FT4 и TSH в плазме последнего анализа крови и текущее лечение (доза L-T4)

— Данные о текущем образовании (или профессии) и уровне психомоторного развития установлен по шкале Денвера

— Заболевания, связанные с данными: эхокардиография и / или наличие болезней сердца и почечная и / или ультразвуковая диагностика почечной недостаточности

— Клиническое обследование, проведенное врачом-исследователем центра генетики.

— Стандартный кариотип

— Специфический генетический анализ: TTF1 / Nkx2. 1; FOXE / TTF2; PAX8, TSHR и Nkx2,5 в образце крови для всех пациентов (10 мл крови с ЭДТА)

— Поиск новых генов

1. случаев кровнородственных семей, будет проведено полногеномное исследование гомозиготные области, общие для пораженных членов (или автозиготное картирование гомозиготности отображение).

(в соответствующем образце крови первой степени с 10 мл ЭДТА)

2. для пациентов с одним или несколькими заболеваниями, связанными с HC, для поиска номера вариация (CNV) гена или локуса.

Если у пациента обнаружены отклонения от нормы, в образцах крови двух родителей 10 мл ЭДТА найдите CNV вариация для исключения унаследованных CNV.

350 пациентов с ГК под наблюдением эндокринологов и / или французских педиатров. большинство пациентов было идентифицировано в базе данных более 10 лет в INSERM U845 (Больница Неккер, Париж).

Планируемая продолжительность исследования: 42 месяца. Время включения: 18 месяцев. Продолжительность наблюдения: 2. лет С пациентом можно связаться для согласования в любое время для проведения дополнительных анализов требуется и / или новый образец крови для дальнейшего генетического исследования.

Многонациональное перекрестное исследование На первом этапе оно будет точно описывать пациентов фенотипически и во 2-м периоде найдите генетическую причину. наличие ДНК, уже собранной для большинства из них в одном национальном банке во Франции, создан в лабораторно-исследовательском центре U845 (биоколлекция DC-2008-596, факультет Неккер, г. Париж)

Первичная конечная точка:

— Этиологический тип врожденного гипотиреоза: атироза, эктопия, гемиагноз, гипопластическая железа вместо нормальной формы и размера

— Наличие и тип цитогенетических аномалий и / или генетическое присутствие и тип патология, связанная с HC

— Наличие нейропсихологических отклонений (в том числе задержки психомоторного развития)

Вторичные конечные точки:

В этой главе будут рассмотрены все элементы, которые могут вызвать задержку психомоторного развития. (3):

— Тайм-менеджмент гипотиреоза

— Оптимизация лечения гипотиреоза: задержка нормализации ТТГ и Т4, количество ТТГ> 15 мЕд / мл во время наблюдения, соблюдение режима лечения

— Наличие более раннего осложнения и / или неонатального

Статистический анализ будет включать следующие основные главы:

— Описание населения (анамнестические данные, клинический, гормональный статус при постановке диагноза. и по данным последующей визуализации).

— Анализ детерминант психомоторного развития (см. Критерии вторичного исход).

— Данные генетического исследования (тип мутировавшего гена и характер мутации или генетический место делеции или дупликации) Анализ наблюдаемой связи между мутации и фенотипы пациентов будут выполнены методами сравнения частоты генотипов в разных группах испытуемых (критерий хи-квадрат или Пирсона 2, если необходимо точным тестом Фишера).

Коэффициенты опасности, связанные с риском возникновения каждого события, будут оцениваться с помощью доверительные интервалы 95% .Сравнения событий между различными мутациями будут проверены с использованием лог-рангового теста. Все тесты будут двусторонними, и считается, что значение p <0,05. статистически значимый.

Через 42 месяца исследование определит ответственные гены в большей части пациентам с врожденным гипотиреозом (за исключением нарушений организации йода), установить корреляцию генотип-фенотип и предложить ранний генетический скрининг (через систематический скрининг новорожденных) пациентам и их семьям. изучение частоты сопутствующие заболевания и генетическое объяснение также предоставят рекомендации по раннему лечение (возможно, «профилактическое») от других более предсказуемых и потенциально отрицательных последствия, связанные с гипотиреозом .

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА И КЛИНИКО-ГЕНЕАЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ РАЗЛИЧНЫХ ФОРМ ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРЕОЗА У ДЕТЕЙ | Sumina

1. Врожденный гипотиреоз у детей. Неонатальный скрининг, диагностика, лечение: Пособие для врачей // Под ред. И.И. Дедова. М., 2006.

2. Шилин Д.Е., Швора Н.М., Пыков М.И. и др. Нозологическая верификация вариантов первичного врожденного гипотиреоза. Скрининг врожденного гипотиреоза в Российской Федерации // Опыт, проблемы, пути оптимизации. М., 2005. С. 116-125

3. Сумина М. Г., Никитина Н.В., Ворошнин В.В. Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в Свердловской области. Медицинская генетика // Материалы V съезда Российского общества медицинских генетиков. Ч. III. 2005. № 6.

4. Marinovic D., Garel C., Czernichow P., Leger J. Additional phenotypic abnormalities with presence of cysts within the empty thyroid area in patients with congenital hypothyroidism with thyroid dysgenesis // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2003. V. 88. N 3. P. 1212-1216.

5. Devos H., Rodd C., Gagne N. et al. A search for the possible molecular mechanisms of thyroid dysgenesis: sex ratios and associated malformations // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 84. N 7. P. 2502-2506

6. Meeus L., Gilbert B., Rydlewski C. et al. Characterization of a novel loss of function mutation of PAX8 in a familial case of congenital hypothyroidism with in-place, normal-sized thyroid // J.

Clin. Endocrinol. Metab. 2004. V. 89. N 9. P. 4285-4291.

7. Kopp P. Perspective: Genetic Defects in the etiology of congenital hypothyroidism // Endocrinol. 2002. N 143(6). Р. 2019-2024.

8. Lazarus J.H. Congenital hypothyroidism // Arch. Dis. Child. 2005. N 90. Р 112-113.

9. De Felice M., Di Lauro R. Thyroid development and its disorders: genetics and molecular mechanusms // Endocrine Reviews. 2004. V. 25. N 5. Р. 722-746.

10. Castanet M., Polak M., Bonaiti-Pellie C. et al. Nineteen Years of National Screening for Congenital Hypothyroidism: Familial Cases with Thyroid Dysgenesis Suggest the Involvement of Genetic Factors // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. N 5. P. 2009-2014.

11. Park S.M., Chatterjee V.K.K. Genetics of congenital hypothyroidism // J. Med. Genet. 2005. N 42. Р. 379-389.

12. Pohlenz J., Dumitrescu A., Zundel D. et al. Partial deficiency of thyroid transcription factor 1 produces predominantly neurological defects in humans and mice // J. Clin. Invest. 2002. N 109(4). Р. 451-455.

13. Roberts H.E., Moore C.A., Fernhoff P.M. et al. Population Study of Congenital Hypothyroidism and associated Birth Defects, Atlanta, 1979-1992 // Am. J. Med. Genet. 1997. V.71(1). P.29-32.

14. Hanukoglu A., Perlman K., Shamis I. et al. Relationship of etiology to treatment in congenital hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2001. V. 86. N 1. P. 186-191.

15. Leger J., Marinovic D., Garel C. et al. Thyroid developmental anomalies in first degree relatives of children with congenital hypothyroidism // J. Clin. Endocrinol. Metab. 2002. N 87(2). P. 575-580.

16. Djemli A., Fillion M., Belgoudi J. et al. Twenty years later: a reevaluatuon of the contribution of plasma thyroglobulin to the diagnosis of thyroid dysgenesis in infants with congenital hypothyroidism // Clin. Biochem. 2004. N 37(9). Р. 818-822.

17. de Vijlder J.J.M., Ris-Stalpers C., Vulsma T. On the origin of circulating thyroglobulin // Eur. J. Endocrinol. 1999. N 140. Р. 7-8.

Врожденный гипотиреоз Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

Из данных таблицы 1 видно, что он варьирует от 8 до 61 %, в то время как на территории Гомельской области он достигал даже 82 %.

Данные расчеты являются приблизительными, для наиболее достоверной оценки дозы внутреннего облучения, связанной с употреблением лесной пищевой продукции, необходима точная информация об объеме «даров леса», используемых в пищу представителями каждой возрастной категории жителей различных населенных пунктов.

В то же время дифференцированное использование лесной пищевой продукции на загрязненных территориях с учетом влияния ле-соводственных и радиационных факторов позволит сориентировать субъекты хозяйствования и население на сбор и потребление лесных грибов и ягод с вероятно допустимым уровнем содержания 137Cs, что в итоге снизит величину дозы внутреннего облучения.

Заключение

Исследования, проведенные на территории Гомельской и Могилевской области, показали, что, соответственно, 45 и 46 % грибной; 32 и 47 % ягодной продукции, отобранной на разрешенных к сбору грибов и ягод территориях, не соответствует существующим нормативам по уровню содержания 13^.

На всех обследованных территориях выявлено существенное влияние лесоводственных факторов (типа леса, ТЛУ, породного состава) на уровень накопления 137Cs лесной пищевой продукцией, поэтому при расчете внутренней дозы облучения населения целесообразно принимать во внимание наряду с расстоянием до леса общую площадь лесных насаждений, характеризующихся наибольшей урожайностью и максимальным уровнем накопления 137Cs в лесной пищевой продукции.

Расчет возможной внутренней дозы облучения населения Могилевской области за счет употребления грибов и ягод показал, что среднее значение данного показателя сопоставимо с полученным на территории Гомельской области, однако варьирование значений для раз-

личных лесхозов в Могилевском ГПЛХО не столь существенно, как в Гомельском. Максимальные значения были получены для Чериков-ского и Чаусского районов (0,09 мЗв/год), а минимальные — для Климовичского (0,01 мЗв/год). Возможный вклад «даров леса» в формирование дозы внутреннего облучения на территории Могилевской области может достигать 60 %, тогда как в Гомельской — 82 %.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Санитарные нормы и правила. Требования к радиационной безопасности. — Введ. 01.01.2013. — Минск: Мин. здравоохранения Респ. Беларусь. — 37 с. (Нац. реестр правовых актов Респ. Беларусь, 2013. — № 1. — 8/26850).

2. Гигиенический норматив. Критерии оценки радиационного воздействия. — Введ.01.01.2013. — Минск: Мин. здравоохранения Респ Беларусь. — 231 с. (Нац. реестр правовых актов Респ. Беларусь, 2013. — № 1. — 8/26850).

3. Шабалева, М. А. Оценка средней дозы внутреннего облучения организма за счет лесной пищевой продукции на территории Гомельской области / М. А. Шабалева, Н. И. Булко, А. К. Козлов // Проблемы здоровья и экологии. — Гомель, 2013. — № 2(36). — С.115-120.

4. Панов, А. В. О роли грибов в формировании доз внутреннего облучения населения, проживающего на радиоактивно загрязненных вследствие аварии на ЧАЭС территориях / А. В. Панов, Е. В. Марочкина, В. В. Пономаренко // Радиационная гигиена. — СПб., 2014. — Т. 7, № 1. — С. 63-70.

5. Мирончик, А. Ф. Динамика накопления 137Cs и 40К съедобными грибами, произрастающими в лесах Могилевской области / А. Ф. Мирончик // Чернобыль 20 лет спустя. Стратегия восстановления и устойчивого развития пострадавших регионов: тезисы докладов междунар. конф, Минск, Гомель, 19-21 апреля 2006 г. — Гомель, 2006. — С. 203.

6. Правила ведения лесного хозяйства в зонах радиоактивного загрязнения (в редакции постановления Министерства лесного хозяйства Республики Беларусь от 10 апреля 2009 г., № 11). — Введ. 15.01.2001. — Минск: Комитет лесного хозяйства при Совете Министров Республики Беларусь, 2002. — 99 с.

7. The 137Cs accumulation by forest-derived products in the Gomel region / N. I. Bulko [et al.] // Journal of Environmental Radioactivity. — 2014. — Vol. 127. — P. 150-154.

8. Conversion Coefficients for use in Radiological Protection against External Radiation // ICRP Publication 74. Ann. ICRP. — 1996. — № 26 (3-4). — 220 p.

9. FAOSTAT [Электронный ресурс] / Food and agriculture organization of the United Nations. — Электронный ресурс. — Режим доступа: http://faostat.fao.org/de-fault.aspx?alias=faostatclassic, свободный. — Загл. с экрана.

10. Чунихин, Л. А. Верификация реконструкции накопленных эффективных доз облучения населения Беларуси инструментальными методами оценки доз / Л. А. Чунихин, Д. Н. Дроздов, Н. Г. Власова // Проблемы здоровья и экологии. — Гомель, 2010. — № 3(25). — С. 89-94.

Поступила 31.05.2016

СЛУЧАЙ ИЗ КЛИНИЧЕСКОЙ ПРАКТИКИ

УДК 616. 441-002-007-053.1

ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРЕОЗ

Н. В. Николаенко Гомельский государственный медицинский университет

Врожденный гипотиреоз — наиболее частая врожденная эндокринная патология, частота встречаемости у новорожденных составляет 1:2000-1:4000. Это заболевание является ведущей причиной умственной отсталости. Программа неонатального скрининга позволяет провести раннюю диагностику и начать адекватную терапию детей, благодаря которой можно избежать осложнений, связанных с недостатком гормонов.

Ключевые слова: врожденный гипотиреоз, новорожденный, умственная отсталость, скрининг.

CONGENITAL HYPOTHYROIDISM N. V. Nikolayenko Gomel State Medical University

Congenital hypothyroidism (CH) is the most common congenital endocrine disorder whose incidence in newborns is 1:2,000 to 1:4,000. It is the leading cause of mental retardation. Neonatal Screening Programs make it possible to identify the disease at an early stage and to start the adequate therapy of the children, thanks to which it is possible to avoid complications related to the hormone deficiency.

Key words: congenital hypothyroidism, newborn, mental retardation, screening.

Врожденный гипотиреоз (ВГ) — гетерогенная по этиологии группа заболеваний щитовидной железы, проявляющихся сразу после рождения и характеризующихся частичным или полным выпадением ее функции.

В регионах зобной эндемии существенно повышается риск рождения детей с врожденным гипотиреозом по сравнению с общими показателями в популяции. Дефицит тиреоидных гормонов приводит к замедлению развития мозга, уменьшению количества нейронов и глиальных клеток, снижению содержания миелина, снижению плотности аксонов и синапсов, что сказывается на психомоторном, речевом и интеллектуальном развитии ребенка [2, 3].

Частота врожденного гипотиреоза колеблется от 1 случая на 4000-5000 новорожденных в Европе и Северной Америке до 1 случая на 6000-7000 новорожденных в Японии. В Беларуси — 1 случай на 6000 новорожденных. Кроме того, у детей с синдромом Дауна риск развития ВГ в 35 раз выше по сравнению с общей популяцией. У девочек заболевание встречается в 2-2,5 раза чаще, чем у мальчиков [1].

По степени выраженности проявлений гипотиреоз у детей может быть транзиторным (преходящим), субклиническим, манифестным. В зависимости от уровня нарушения выработки ти-реоидных гормонов выделяют первичный (тире-огенный), вторичный (гипофизарный) и третичный (гипоталамический) гипотиреоз у детей.

Наиболее частой причиной врожденного гипотиреоза (85-90 % случаев) является патология самой щитовидной железы вследствие дефектов в железистой формации во время эмбриогенеза. Сюда входят эктопия, агенезия и

Таблица 1 — Шкала Апгар

гипоплазия, на долю которых приходится 3045 %, 35-45 % и 5 % случаев соответственно. Спровоцировать поражение щитовидной железы плода могут неблагоприятные факторы окружающей среды (радиация, недостаток йода в пище), внутриутробные инфекции, прием беременной некоторых медикаментов (тиреоста-тиков, транквилизаторов, бромидов, солей лития), наличие в анамнезе аутоиммунного ти-реоидита, эндемического зоба, однако точные причины этих изменений остаются неизвестными. В 10-15 % случаев гипотиреоз у детей связан с нарушением синтеза тиреоидных гормонов, их метаболизма или повреждением тканевых рецепторов, отвечающих за чувствительность тканей к их действию.

Вторичный и третичный гипотиреоз у детей может быть обусловлен врожденной аномалией гипофиза и (или) гипоталамуса либо генетическим дефектом синтеза тиреотропного гормона (ТТГ) и тиреолиберина, регулирующих секрецию гормонов щитовидной железы.

Клиническая картина

Гипотиреоз у новорожденных детей имеет скудную клиническую картину или его симптомы вовсе отсутствуют из-за пассажа трансплацентарного гормона матери — тироксина (Т4), период полураспада которого около 7 дней. Симптомы ВГ развиваются постепенно, особенно если ребенок находится на грудном вскармливании, поскольку в материнском молоке также содержатся гормоны щитовидной железы.

Шкала Апгар (таблица 1), опираясь на ряд клинических признаков, позволяет заподозрить ВГ у новорожденного ребенка, если сумма баллов составляет более 5.

Признаки Баллы

Отечность лица 2

Запоры 2

Наличие пупочной грыжи 2

Бледность, сухость кожных покровов 1

Длительность желтухи более 3 недель 1

Вес при рождении более 3500 гр. 1

Гипотония 1

Открытый малый родничок 1

Увеличение языка 1

Длительность срока гестации более 40 недель 1

Полная клиническая картина развивается к 36 месяцам жизни ребенка. Формируются проявления микседемы: грубые черты лица, широкая переносица, узкие глазные щели, большой отечный язык, короткая шея, дистрофические изменения придатков кожи, пропорции тела приближаются к хондродиспластическим [1]. При прогрессировании заболевания возникают нарушения интеллекта, которые носят необратимый характер, замедленное окостенение эпифизов костей, позднее развитие вторичных половых признаков. Изменения затрагивают основные механизмы обмена, что проявляется снижением температуры тела, низким вольтажом электрокардиограммы, брадикардией, гипотензией.

Диагностика

Учитывая, что врожденный гипотиреоз довольно часто встречается, не имеет характерных симптомов при рождении ребенка, а также приводит к прогрессирующей умственной отсталости, основным методом диагностики является скрининг всех новорожденных.

Лечение

Врожденный гипотиреоз является абсолютным показанием для назначения заместительной терапии левотироксином. Доза подбирается индивидуально с учетом клинических и лабораторных данных. Всю дозу необходимо давать утром за 30 минут до еды. Препарат можно смешивать с водой. Уменьшение абсорбции возможно при одновременном приеме продуктов сои, препаратов кальция и железа, абсорбентов. Лечение в большинстве стран начинают на 8-9-й день жизни, но все мнения сходны на том, что заместительная терапия должна быть начата незамедлительно после установки диагноза, так как даже неделя без терапии может привести к необратимым изменениям интеллектуального уровня ребенка [2, 4].

Случай из клинической практики

Пациент: мальчик, возраст 1 месяц 2 недели.

Диагноз: «Врожденный гипотиреоз. Задержка темпов психомоторного развития. Пупочная грыжа. Малые аномалии сердца: открытое овальное окно, аномальная диагональная трабекула левого желудочка».

Аnamnesisvitae. Ребенок от 1-й беременности, протекающей на фоне анемии беременных, 1-х родов в 41 неделю, через естественные родовые пути. Роды протекали без особенностей, безводный промежуток — менее 6 ч.

Массовое обследование (скрининг) по поводу врожденного гипотиреоза впервые было осуществлено в Канаде в 1973 г. [1]. На сегодняшний день это обычный метод обследования в большинстве развитых стран. В Беларуси аналогичный скрининг проводится с 1991 г. Внедрение скрининга позволило осуществить огромную экономию денежных средств, связанных с медико-социальной реабилитацией больных, за счет раннего начала лечения и повысить уровень интеллекта детей, родившихся после начала скрининга [1].

Скрининг новорожденных проводится на 4-е сутки жизни путем забора крови в объеме 6-8 капель (чаще из пятки), которые наносятся на специальную пористую, фильтровальную бумагу. Полученные и высушенные образцы отсылаются в лабораторию, где проводится исследование ТТГ, по результатам исследования решается вопрос о дальнейшем наблюдении ребенка. Диагностический алгоритм представлен в таблице 2.

Родился мальчик в удовлетворительном состоянии, с массой тела 3070 г, ростом 51 см. Группа крови матери 0 (I), ЯЪ отрицательная, группа крови ребенка А (II), ЯЪ положительная. Наследственность не отягощена. Находился на грудном вскармливании с 1-х суток. На 4-е сутки выписан домой. Исследование на врожденный гипотиреоз в роддоме не проводился из-за временного отсутствия реактивов.

Anamnesismorbid. Родители отмечали су-биктеричность кожных покровов с 4-х суток жизни, в связи с чем обратились за амбулаторной помощью к участковому педиатру. Были назначены адсорбенты, препараты урсодезок-сихолевой кислоты. Учитывая неэффективность амбулаторного лечения (нарастание интенсивности желтушного синдрома, повышение уровня билирубина до 325 мкмоль/л), в возрасте 23-х суток направлен на госпитализацию в Гомельскую областную детскую клиническую больницу (ГОДКБ). В течение 10 дней ребенок получал инфузионную терапию глю-козо-солевыми растворами, фототерапию, ан-тиоксидантные комплексы, адсорбенты, физиотерапевтические процедуры, препараты ур-содезоксихолевой кислоты. С положительной динамикой (угасание иктеричности, снижение уровня билирубина до 190 мкмоль/л) ребенок выписан домой.

Таблица 2 — Диагностический алгоритм

Уровень ТТГ План действий

До 20 мЕд/л Вариант нормы

20-49 мЕд/л Повторное исследование ТТГ и определение уровня Т4. При уровне Т4 ниже 120 нмоль/л следует начать заместительную терапию

50-99 мЕд/л Позволяет заподозрить ВГ, повторное исследование ТТГ и определение уровня Т4 через 2 недели и через 1-1,5 месяца, что позволяет дифференцировать истинный врожденный гипотиреоз от транзиторного. Следует начать заместительную терапию

Свыше 100 мЕд/л Наличие ВГ, повторное исследование ТТГ и определение уровня Т4 в динамике на фоне заместительной терапии

Спустя 2 недели родители самостоятельно обратились за помощью в ГОДКБ с жалобами на вялость ребенка, резкое нарастание желтушного окрашивания кожных покровов, гры-жевидное выпячивание в области пупка, вздутие живота, запоры.

Состояние при поступлении: средней степени тяжести за счет желтушного синдрома, неврологической симптоматики. Масса тела 4010 г. Взгляд не фиксирует, за предметами не следит, голову не удерживает, мышечный тонус снижен, рефлексы вызываются с замедлением. Большой родничок — 3 х 3 см, не напряжен, малый — 0,3 х 0,3 см. Менингеальные симптомы отрицательные. Кожные покровы сухие, чистые, розово-иктеричные, склеры и видимые слизистые субиктеричные. В легких пуэрильное дыхание, хрипов нет, ЧД — 40 в мин. Сердечные тоны громкие, ритмичные, систолический шум на верхушке сердца, ЧСС — 137 в мин. Живот вздут, мягкий, доступен глубокой пальпации, грыжевидное выпячивание в области пупка. Печень +2 см от края реберной дуги, селезенка не увеличена. Стул желтый, кашицеобразный, 1 раз в 3-4 дня.

Учитывая затяжное течение желтухи, задержку темпов психомоторного развития, проводилась дифференциальная диагностика между внутриутробными инфекциями, прегнано-вой желтухой, гепатитом, гематологическими заболеваниями, врожденным гипотиреозом.

Результаты клинико-лабораторных обследований: общий анализ крови, общий анализ мочи, коагулограмма — все в пределах возрастной нормы. Анализ мочи на уробелин, анализ крови на TORCH, гепатиты, ПЦР на цитомега-ловирусную инфекцию — отрицательные. В биохимическом анализе: билирубин—325 мкмоль/л, прямой — 110,8 мкмоль/л, остальные параметры (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза, тимоловая проба, общий белок, креатинин, мочевина, триглицериды, С-реактивный белок) — в пределах возрастной нормы.

УЗИ органов брюшной полости: увеличение печени, диффузные изменение ее паренхимы. УЗИ сердца: малые аномалии сердца: открытое овальное окно, аномальная диагональная трабекула левого желудочка. УЗИ-НСГ: без эхопатологии.

Осмотр специалистов:

— невролог: задержка темпов психомоторного развития;

— офтальмолог: патологии не выявлено;

— генетик: коньюгационная желтуха не-уточненной этиологии.

Параллельно с проведением диагностических мероприятий проводилась фототерапия, инфузионная терапия, курсами назначены гепа-топротекторы, адсорбенты, антиоксидантные комплексы, препараты урсодезоксихолевой кислоты, однако значимого снижения уровня билирубина не отмечалось.

С целью уточнения диагноза проведено исследования гормонов щитовидной железы: ТТГ — 20,9 04 0,3-4 мЕд), FT4 — 7,35 (Ч 10-25 мЕд). Консультирован эндокринологом. Назначена заместительная терапия L-тироксином по схеме, на фоне которой уровень билирубина в течение 1,5 недели снизился до 80 мкмоль/л. Ребенок стал активнее, кратковременно начал удерживать голову и фиксировать взгляд. Выписан на амбулаторный этап спустя 3 недели с момента госпитализации, после курса реабилитации, направленного на коррекцию неврологического статуса. К 8 месяцам жизни психическое и физическое развитие ребенка соответствует возрасту. Получает L-тироксин ежедневно.

Учитывая неуклонный рост заболеваний щитовидной железы в Республике Беларусь, эндемичную зону по дефициту йода, проведение скрининга на врожденный гипотиреоз является основным методом для предотвращения развития необратимых последствий в виде прогрессирующей умственной отсталости.

Несмотря на разработанный скрининг, каждый педиатр должен знать особенности клинического течения врожденного гипотериоза, чтобы своевременно диагностировать его у новорожденного и начать заместительную терапию.

БИБЛИОГРАФИЧЕСКИЙ СПИСОК

1. Безлер, Ж. А. Врожденный и транзиторный гипотиреоз : учеб.-метод. пособие / Ж. А. Безлер, И. А. Логинова. — Минск: БГМУ, 2011. — С. 11-28 с.

2. Пальчик, А. Б. Эволюционная неврология / А. Б. Пальчик. — СПб.: Питер, 2002. — 384 с.

3. Энциклопедия детского невролога / под ред. Г. Г. Шань-ко. — Минск: Беларуская энцыклапедыя, 1993. — С. 89-90.

4. Третьяк, С. И. Современные методы лечения гипотиреоза: монография / С. И. Третьяк, В. Я. Хрыщанович. — Минск: БГМУ, 2011. — 150 с.

Поступила 06.06.2016

УДК 616.24-003.24-006.36

ЛИМФАНГИОЛЕЙМИОМАТОЗ ЛЕГКИХ

В. А. Штанзе1, В. Н. Бондаренко1, Д. Ю. Рузанов1, А. В. Ануфриев2, С. А. Смолицкий2, Т. Т. Шебушева2

1Гомельский государственный медицинский университет 2Гомельская областная туберкулезная клиническая больница

Лимфангиолейомиоматоз относится к редким интерстициальным заболеваниям легких неизвестной этиологии, характеризующимся прогрессирующим инфильтративным ростом гладкомышечноподобных клеток, кистозной перестройкой паренхимы легких, облитерацией кровеносных и лимфатических сосудов.

Ключевые слова: лимфангиолейомиоматоз, интерстициальные заболевания легких, редкие системные заболевания.

Анализ региональных частот наследственных болезней обмена, выявляемых по неонатальному скринингу в Республике Бурятия | Еремина

1. Касимов НВ, Сикора НВ, Филонов ВА. Этиология и эпидемиология фенилкетонурии на территории Дальнего Востока. Дальневосточный медицинский журнал. 2016. 1. 44-46.

2. Новиков ПВ, Ходунова АА. Первые итоги расширенного неонатального скрининга на наследственные болезни обмена веществ в Российской Федерации. Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2012. 5. 5-12.

3. Коваленко ТВ, Зернова ЛЮ, Кунаева ОВ и др. Неорнатальный скрининг на врожденный гипотиреоз в Удмуртской республике: решенные и нерешенные вопросы. Клиническая и экспериментальная тиреодология. 2012 (8). 1. 35-39.

4. Кунцевич НВ, Карцева ОВ, Гильнич НА и др. Итоги проведения неонатального скрининга новорожденных в ХМАО-Югре за 2006-2009 гг. Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на Дону, 2010. 99.

5. Никитина НВ, Беляева ТИ, Николаева ЕБ и др. Что открыл для нас скрининг на 5 наследственных заболеваний. Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на Дону, 2010. 127.

6. Голихина ТА, Шумливая ЕО, Матулевич СА. Неонатальный скрининг на наследственные болезни обмена в Краснодарском крае Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на Дону, 2010. 46.

7. Жукова ТП, Артемичева ИЛ, Кутовая ЕИ и др. Итоги реализации программы массового обследования новорожденных на адреногенитальный синдром, муковисцидоз, галактоземию на территории Ивановской области. Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на Дону, 2010. 63.

8. Осипова ЕВ, Кузнецова ОП, Шахтарина НГ. Анализ результатов неонатального скрининга на 5 наследственных заболеваний в Удмуртии Медицинская генетика. Материалы VI Съезда Российского общества медицинских генетиков. Ростов-на Дону, 2010. 135-136.

9. Рахимкулова АА, Ахметова ВЛ, Малиевский ОА и др. Врожденная дисфункция коры надпочечников: клинико-генетические аспекты. Медицинская генетика. 2013. 6. 3-14.

10. Шерман ВД, Капранов НИ, Каширская НЮ и др. Роль неонатального скрининга в оптимизации медицинской помощи больным муковисцидозом. Медицинская генетика. 2013. 11. С.24-28.

11. Капранов НИ, Красовский СА, Кондратьева ЕИ и др. Клинико-генетическая характеристика муковисцидоза в московском регионе. Медицинская генетика. 2013. 11. 17-23.

12. Тебиева ИС, Лакгуева ФК, Логачев МФ и др. Опыт мировой и отечественной практики неонатального скрининга на наследственные заболевания. Педиатрия. 2012. 91. 1. 128-132.

13. Воскобоева ЕЮ, Байдакова ГВ, Денисенкова ЕВ и др. Галактоземия в России: молекулярно-генетические особенности, неонатальный скрининг, подтверждающая диагностика. Медицинская генетика. 2009. 6. 25-33.

14. Hоrster F, Kоlker S, Loeber JG et al. Newborn screening programmes in Europe, arguments and efforts regarding harmonisation: focus on organic acidurias. JIMD Rep. 2017; 32: 105-115.

Медико-генетическое отделение | Морозовская ДГКБ ДЗМ

Медико-генетическое отделение Морозовской больницы основано в 2015 году и со дня открытия является базой Московского центра неонатального скрининга (Приказ № 183 Департамента здравоохранения Москвы от 12 марта 2015 года). В лабораторию отделения направляют образцы крови из пяточки каждого родившегося в Москве ребенка для исследования на наиболее распространенные врожденные и наследственные заболевания (неонатальный скрининг):

• муковисцидоз
• галактоземия
• адреногенитальный синдром
• врожденный гипотиреоз
• фенилкетонурия
• глутаровая ацидурия тип 1
• тирозинемия тип 1
• лейциноз
• метилмалоновая/пропионовая ацидурия
• недостаточность биотинидазы
• недостаточность среднецепочечной ацилКоА дегидрогеназы жирных кислот.

Кроме того, в медико-генетическом отделении можно обследовать ребенка по программе селективного скрининга для исключения редких наследственных болезней.

Скрининг необходим для раннего выявления врожденных и наследственных заболеваний, которые при отсутствии лечения приводят к инвалидизации ребенка. Своевременная диагностика, назначение и прием терапии препятствуют развитию клинических проявлений и осложнений установленного заболевания.

В медико-генетическом отделении Морозовской больницы работает городской кабинет муковисцидоза, где детям с установленным диагнозом оказывают специализированную медицинскую помощь, проводят динамическое наблюдение, регулярно организовывают школы для родителей пациентов с муковисцидозом.

На базе медико-генетического отделения Морозовской больницы функционирует городской кабинет генетика, в котором специализированную медицинскую помощь получают не только дети, но и взрослые с наследственными заболеваниями обмена веществ.

Генетическое обследование рекомендовано каждой супружеской паре, планирующей беременность, а также семьям, где были неблагоприятные исходы беременностей, встречались случаи рождения детей с генетической патологией, врожденными пороками развития, задержкой психомоторного развития, задержкой физического развития, расстройствами аутистического спектра, с диагнозом ДЦП, эпилепсия, или же есть родственник с генетическим заболеванием.

В отделении проводятся генетические исследования и медико-генетические консультации в рамках обязательного медицинского страхования и платных медицинских услуг.

В медико-генетическом отделении трудятся врачи разных специальностей: врачи генетики, врачи-педиатры пульмонологи, врачи эндокринологи, оказывающие помощь детям с наследственными заболеваниями обмена, наследственными хромосомными заболеваниями, наследственной синдромальной патологией, наследственными эндокринными заболеваниями.

Пороки развития

\n

\n
• развития и укрепления систем регистрации и эпиднадзора;
\n
• накопления опыта и создания потенциала;
\n
• укрепления научных исследований и научных работ в области этиологии, диагностики и профилактики;
\n
• укрепления международного сотрудничества.
\n

\n

Определение

\n

\nВрожденные пороки развития именуются также врожденными пороками, врожденными нарушениями или врожденными деформациями. Врожденные пороки развития можно определить как структурные или функциональные отклонения от нормы (например, метаболические расстройства), которые проявляются в период внутриутробного развития и могут быть выявлены до рождения, во время рождения или на более поздних этапах жизни.

\n

Причины и факторы риска

\n

\nПримерно 50% всех пороков развития нельзя связать с какой-либо конкретной причиной, однако некоторые причины или факторы риска известны.

\n

Социально-экономические факторы

\n

\nНесмотря на то, что низкий доход может оказаться косвенной детерминантой, пороки развития чаще проявляются в семьях и странах с недостаточными ресурсами. Согласно подсчетам, примерно 94% тяжелых пороков развития наблюдаются в странах со средним и низким уровнем дохода, где женщины зачастую не имеют доступа к достаточному количеству и достаточно хорошей пище и могут подвергаться воздействию какого-либо агента или фактора, например, инфекции или алкоголь, который провоцирует или усиливает отклонения от нормы в предродовом развитии. Более того, материнство в зрелом возрасте повышает риск хромосомных аномалий, включая синдром Дауна, в то время как материнство в молодом возрасте повышает риск некоторых врожденных пороков развития.

\n

Генетические факторы

\n

\nКровосмешение (кровное родство) повышает распространенность редких генетических врожденных пороков и почти удваивает риск неонатальной и детской смертности, умственной отсталости и тяжелых врожденных пороков у детей, рожденных парами, являющимися двоюродными родственниками. У некоторых этнических групп, например у евреев-ашкенази и у финнов, наблюдается сравнительно высокая распространенность редких генетических мутаций, приводящих к повышенному риску пороков развития.\n

\n

Инфекции

\n

\nПрисутствие у матерей таких инфекций, как сифилис или корь, является распространенной причиной врожденных пороков в странах с низким и средним уровнем дохода.

\n

Питание матери

\n

\nДефицит йода, солей фолиевой кислоты, ожирение или такие состояния, как сахарный диабет, связаны с некоторыми пороками развития. Например, дефицит фолиевой кислоты повышает риск рождения ребенка с дефектом нервной трубки. Кроме того, повышенное потребление витамина А может повлиять на нормальное развитие эмбриона или плода.

\n

Экологические факторы

\n

\nВоздействие на материнский организм некоторых пестицидов и других химических веществ, а также некоторых лекарственных средств, алкоголя, табака, психоактивных веществ или радиоактивного излучения во время беременности может повышать риск развития у плода или новорожденного ребенка врожденных пороков. Работа или проживание вблизи или непосредственно в месте расположения мусорных свалок, металлургических предприятий или шахт также может быть фактором риска, особенно при воздействии на организм матери других экологических факторов риска или при недостаточности питания.

\n

Профилактика

\n

\nПрофилактические медико-санитарные меры, принимаемые в период подготовки к беременности и в период зачатия, а также дородовое медицинское обслуживание снижают частоту появления некоторых врожденных пороков развития. Первичная профилактика пороков развития включает следующие меры:

\n

\n
• Улучшение питания женщин на протяжении репродуктивного периода посредством обеспечения надлежащего потребления витаминов и минералов, в особенности фолиевой кислоты, в результате ежедневного перорального приема пищевых добавок или обогащения основных продуктов питания, таких как пшеничная или кукурузная мука.
\n
• Наблюдение за тем, чтобы беременная женщина не употребляла или употребляла в ограниченном количестве вредные для здоровья продукты, в особенности, алкоголь.
\n
• Предупреждение диабета в период подготовки к беременности и во время беременности при помощи консультирования, борьбы с излишним весом, правильного питания и, в необходимых случаях, введения инсулина.
\n
• Предупреждение во время беременности воздействия содержащихся в окружающей среде опасных веществ (например, тяжелых металлов, пестицидов, некоторых лекарственных препаратов).
\n
• Контроль за тем, чтобы любое воздействие на организм беременной женщины лекарственных средств или облучения в медицинских целях (например, рентгеновскими лучами) было оправданным и было основано на тщательном анализе рисков и пользы для здоровья.
\n
• Расширение охвата вакцинацией женщин и детей, особенно против вируса краснухи. Эту болезнь можно предотвратить путем вакцинации детей. Вакцина против краснухи может также вводиться по меньшей мере за один месяц до наступления беременности женщинам, не получившим вакцины или не переболевшим краснухой в детстве.
\n
• Расширение охвата вакцинацией женщин и детей, особенно против вируса краснухи. Эту болезнь можно предотвратить путем вакцинации детей. Вакцина против краснухи может также вводиться женщинам, не имеющим иммунитета против этой болезни, по меньшей мере, за один месяц до наступления беременности.
\n
• Расширение масштабов и усиление учебной работы с медработниками и другими сотрудниками, причастными к укреплению профилактики пороков развития.
\n

\n

Выявление

\n

\nМедицинская помощь до зачатия (в предзачаточный период) и около времени зачатия (в околозачаточный период) включает основные меры по охране репродуктивного здоровья, а также медицинский генетический скрининг и консультирование. Скрининг можно проводить в течение трех периодов, перечисленных ниже.

\n

\n
• Скрининг в период подготовки к беременности предназначен для выявления людей, подверженных риску появления определенных нарушений здоровья или риску передачи каких-либо нарушений здоровья своим детям. Скрининг включает изучение медицинской истории семьи и скрининг на выявление переносчика инфекции. Скрининг особенно важен в странах, где широко распространены кровосмесительные браки.
\n
• Скрининг в предзачаточный период: особенности материнского организма могут повышать риск, и результаты скрининга следует использовать для предоставления надлежащей медицинской помощи в зависимости от риска. В этот период можно проводить скрининг матерей молодого и зрелого возраста, а также скрининг на употребление алкоголя, табака и других психоактивных веществ. Для выявления синдрома Дауна в течение первого триместра беременности и тяжелых пороков развития плода в течение второго триместра можно использовать ультразвуковые методы исследования. Проведение дополнительных тестов и амниоцентеза помогает выявлять дефекты формирования нервной трубки и хромосомные нарушения в течение первого и второго триместров беременности.
\n
• Скрининг новорожденных предусматривает проведение клинического обследования, а также скрининга на гематологические, метаболические и гормональные нарушения. Проверка на глухоту и пороки сердца, а также своевременное выявление врожденных пороков может способствовать лечению, направленному на спасение жизни, и предотвратить прогрессирование порока, который может привести к какой-либо форме физической или умственной инвалидности или к инвалидности, связанной со зрением или слухом. В некоторых странах все новорожденные дети перед выпиской из родильного отделения проходят скрининг на выявление патологий щитовидной железы и надпочечников.
\n

\n

Лечение и медицинская помощь

\n

\nВ странах с надлежащими службами здравоохранения структурные врожденные пороки можно корректировать при помощи педиатрической хирургии и обеспечивать своевременное лечение детей с функциональными проблемами, такими как талассемия (наследуемое по рециссивному типу заболевание крови), серповидно-клеточные нарушения и врожденный гипотиреоз.

\n

Деятельность ВОЗ

\n

\nВ 2010 году Всемирная ассамблея здравоохранения опубликовала доклад о врожденных пороках. В докладе излагаются основные компоненты создания национальных программ по профилактике и медицинской помощи в случае врожденных пороков, осуществляемых до и после рождения. В докладе также рекомендованы первоочередные действия для международного сообщества по оказанию помощи в создании и укреплении таких национальных программ.

\n

\nГлобальная стратегия охраны здоровья женщин и детей, объявленная в сентябре 2010 года Организацией Объединенных Наций в сотрудничестве с руководящими деятелями правительств и другими организациями, такими как ВОЗ и ЮНИСЕФ, играет решающую роль в осуществлении результативных и эффективных с экономической точки зрения действий по укреплению здоровья новорожденных и детей.\n

\n

\nВОЗ работает также с Национальным центром по врожденным порокам и проблемам развития, входящим в состав Центров США по борьбе с болезнями и профилактике болезней (ЦББ), и другими партнерами по выработке глобальной политики, направленной на обогащение пищевых продуктов солями фолиевой кислоты на уровне стран. Кроме того, ВОЗ работает с партнерами над предоставлением необходимого технического опыта для проведения эпиднадзора в отношении дефектов нервной трубки, мониторинга усилий по обогащению пищевых продуктов солями фолиевой кислоты и по укреплению лабораторного потенциала для оценки рисков в отношении врожденных пороков, предупреждаемых с помощью солей фолиевой кислоты.

\n

\nМеждународный справочно-информационный центр по эпиднадзору и исследованиям в области врожденных пороков является добровольной некоммерческой международной организацией, состоящей в официальных отношениях с ВОЗ. Эта организация собирает данные эпиднадзора в отношении врожденных пороков и программ исследований, проводимых во всем мире, с тем чтобы изучать и предупреждать врожденные пороки, а также смягчать их последствия.

\n

\nДепартаменты ВОЗ по репродуктивному здоровью и научным исследованиям и по питанию для здоровья и развития в сотрудничестве с Международным справочно-информационным центром по эпиднадзору и исследованиям в области врожденных пороков и Национальным центром CDC по врожденным порокам и проблемам развития организуют ежегодные семинары по эпиднадзору и предупреждению врожденных пороков и преждевременных родов. Департамент ВОЗ по ВИЧ/СПИДу сотрудничает с этими партнерами в целях усиления эпиднадзора за пороками развития среди женщин, получающих антиретровирусные препараты во время беременности, в качестве неотъемлемой части мониторинга и оценки национальных программ по борьбе с ВИЧ.

\n

\nАльянс ГАВИ, в число партнеров которого входит ВОЗ, оказывает помощь развивающимся странам в активизации борьбы и ликвидации краснухи и синдрома врожденной краснухи путем иммунизации.

\n

\nВОЗ разрабатывает нормативные инструменты, в том числе руководящие принципы и глобальный план действий по укреплению служб медицинской помощи и реабилитации в поддержку осуществления Конвенции о правах инвалидов. Аналогичным образом ВОЗ оказывает помощь странам в деле включения служб медицинской помощи и реабилитации в общую систему первичной медико-санитарной помощи, поддерживает разработку программ реабилитации на уровне отдельных сообществ и способствует укреплению специализированных центров реабилитации, а также их связей с центрами реабилитации на уровне отдельных сообществ.

\n

Конвенция ООН о правах инвалидов

\n

\nДепартамент ВОЗ по общественному здравоохранению и окружающей среде ведет работу по целому ряду направлений деятельности и разрабатывает меры вмешательства для решения вопросов, связанных с экологическими и социальными детерминантами развития детей. В их число входят: свойственная только детям уязвимость к загрязнению воздуха внутри и вне помещений, загрязнению воды, отсутствию элементарной гигиены, токсичным соединениям, тяжелым металлам, компонентам отходов и радиационному излучению; смешанное воздействие факторов, связанных с социальной средой, профессиональной деятельностью и питанием, а также условия проживания детей (дом, школа).

\n

 

«,»datePublished»:»2020-12-01T22:52:00.0000000+00:00″,»image»:»https://www.who.int/images/default-source/imported/preterm-birth-mother-jpg.jpg?sfvrsn=c5c1adf1_0″,»publisher»:{«@type»:»Organization»,»name»:»World Health Organization: WHO»,»logo»:{«@type»:»ImageObject»,»url»:»https://www.who. int/Images/SchemaOrg/schemaOrgLogo.jpg»,»width»:250,»height»:60}},»dateModified»:»2020-12-01T22:52:00.0000000+00:00″,»mainEntityOfPage»:»https://www.who.int/ru/news-room/fact-sheets/detail/congenital-anomalies»,»@context»:»http://schema.org»,»@type»:»Article»};

Афонасьев Данил — Благотворительный фонд Алёша!

До сбора

Данил — веселый, любознательный малыш и на первый взгляд совсем не похож на ребенка с ДЦП. Его появления в семье ждали с радостью и нетерпением. Беременность протекала без осложнений. Обследования и анализы показывали, что все в норме. На сороковой неделе мама получила направление в перинатальный центр. Она провела в больнице неделю, после чего врачи решили стимулировать роды. Данил родился с оценкой 8/8 по шкале Апгар, сразу закричал, но был весь синий. Врачи тогда не придали этому значения. На четвертый день маму и малыша благополучно выписали. Крохе было всего семнадцать дней, когда раздался звонок от генетика из перинатального центра. По телефону маму попросили приехать для пересдачи анализов крови. Скрининг показал, что у Данила врожденное заболевание щитовидной железы – гипотиреоз. Спустя три недели Данила выписали уже с длинным списком диагнозов: ишемия мозга, ППЦНС гипоксически-ишемического генеза, нарушение мышечного тонуса, врожденный гипотиреоз, острая инфекция верхних дыхательных путей. 

В десять месяцев Данил не сидел, не ползал, не опирался на ноги. Врачи говорили, что в этом нет ничего страшного, ведь все дети разные, но мама забила тревогу и начала самостоятельные поиски медицинских центров – уже в других городах. Выслушав множество советов и рекомендаций, она выбрала центр медицинской реабилитации Челябинска, где Данил прошел несколько результативных курсов. Там же, в Челябинске, ему сделали МРТ и впервые высказали подозрения на ДЦП. Домашние неврологи подтвердили диагноз и присвоили инвалидность.

Вот уже третий год родители Данила ведут борьбу за здоровье любимого сына и пытаются сделать все, чтобы он стал самостоятельным. Сейчас Данил ходит, но постоянно падает, сидит с круглой спиной, не говорит, ест только пюреобразную пищу, не контролирует функции тазовых органов. В своей поликлинике мальчик посещает логопеда, ходит на БАК, занимается ЛФК. Кроме этого тренируется в бассейне, с дефектологом, на АФК. Четыре раза был в Центре остеопатической помощи в Тюмени. Несмотря на множество домашних реабилитаций, свое первое слово «мама» малыш произнес только после выездного курса в челябинском центре «Сакура».  Врачи говорят, что Данил — перспективный малыш и ему нужны постоянные тренировки. Вот только оплачивать их родителям не под силу. 

 

После сбора

Благодаря добрым, отзывчивым людям нам удалось собрать средства в кратчайшие сроки. Благодарим вас за помощь Данилу и его семье. 

Обращение семьи

Генетика врожденного гипотиреоза

J Med Genet. 2005 May; 42 (5): 379–389.

Эта статья цитируется в других статьях в PMC.

Abstract

Врожденный гипотиреоз является наиболее частым нарушением обмена веществ у новорожденных и при отсутствии лечения приводит к тяжелым нарушениям развития нервной системы и бесплодию. Врожденный гипотиреоз обычно носит спорадический характер, но до 2% дисгенезии щитовидной железы носит семейный характер, а врожденный гипотиреоз, вызванный дефектами организации, часто передается по наследству.Гены-кандидаты, связанные с этим генетически гетерогенным заболеванием, образуют две основные группы: те, которые вызывают дисгенезию щитовидной железы, и те, которые вызывают дисгормоногенез. Гены, связанные с дисгенезией щитовидной железы, включают рецептор ТТГ при несиндромальном врожденном гипотиреозе, а также G _s α и факторы транскрипции щитовидной железы (TTF-1, TTF-2 и Pax-8), связанные с различными комплексными синдромами, которые включают врожденный гипотиреоз. Среди тех, которые вызывают дисгормоногенез, изначально были описаны гены тироидной пероксидазы и тиреоглобулина, а позднее были описаны дефекты генов PDS (синдром Пендреда), NIS (симпортер йодида натрия) и THOX2 (тироидоксидаза 2).Также имеются ранние данные о третьей группе врожденных гипотиреоидных состояний, связанных с дефектами транспортера йодтиронина, связанными с тяжелыми неврологическими последствиями. Этот обзор посвящен генетическим аспектам первичного врожденного гипотиреоза.

Полный текст

Полный текст этой статьи доступен в формате PDF (221 КБ).

Избранные ссылки

Эти ссылки находятся в PubMed. Это может быть не полный список ссылок из этой статьи.

• Toublanc JE. Сравнение эпидемиологических данных о врожденном гипотиреозе в Европе с данными из других частей мира. Horm Res. 1992. 38 (5-6): 230–235. [PubMed] [Google Scholar]
• Grant DB, Smith I, Fuggle PW, Tokar S, Chapple J. Врожденный гипотиреоз, обнаруженный при неонатальном скрининге: взаимосвязь между биохимической серьезностью и ранними клиническими особенностями. Arch Dis Child. 1992, январь; 67 (1): 87–90. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Williams ED, Toyn CE, Harach HR.Ультимобранхиальная железа и врожденные аномалии щитовидной железы у человека. J Pathol. 1989 Октябрь; 159 (2): 135–141. [PubMed] [Google Scholar]
• Цао XY, Цзян XM, Доу Чж, Ракман М.А., Чжан М.Л., О’Доннелл К., Ма Т, Аметте К., Делонг Н., Делонг Г.Р. Время уязвимости мозга к йодной недостаточности при эндемическом кретинизме. N Engl J Med. 1994, 29 декабря; 331 (26): 1739–1744. [PubMed] [Google Scholar]
• Castanet M, Polak M, Bonaïti-Pellié C, Lyonnet S, Czernichow P, Léger J. Девятнадцать лет национального скрининга на врожденный гипотиреоз: семейные случаи с дисгенезией щитовидной железы предполагают участие генетических факторов.J Clin Endocrinol Metab. 2001 Май; 86 (5): 2009–2014. [PubMed] [Google Scholar]
• Grant DB, Smith I. Обзор неонатального скрининга на первичный гипотиреоз в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии, 1982–4 гг. Br Med J (Clin Res Ed) 1988, 14 мая; 296 (6633): 1355–1358. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Law WY, Bradley DM, Lazarus JH, John R, Gregory JW. Врожденный гипотиреоз в Уэльсе (1982–1993 гг.): Демографические особенности, клинические проявления и влияние на раннее развитие нервной системы.Clin Endocrinol (Oxf), февраль 1998 г .; 48 (2): 201–207. [PubMed] [Google Scholar]
• Strader CD, Fong TM, Tota MR, Underwood D, Dixon RA. Структура и функция рецепторов, связанных с G-белком. Анну Рев Биохим. 1994; 63: 101–132. [PubMed] [Google Scholar]
• Vassart G, Dumont JE. Рецептор тиреотропина и регуляция функции и роста тироцитов. Endocr Rev.1992, август; 13 (3): 596–611. [PubMed] [Google Scholar]
• Libert F, Passage E, Lefort A, Vassart G, Mattei MG. Локализация гена рецептора тиреотропина человека в области 14q3 хромосомы путем гибридизации in situ.Cytogenet Cell Genet. 1990; 54 (1-2): 82–83. [PubMed] [Google Scholar]
• Гросс Б., Мисрахи М. , Сар С., Милгром Э. Составная структура гена рецептора тиротропина человека. Biochem Biophys Res Commun. 1991, 14 июня; 177 (2): 679–687. [PubMed] [Google Scholar]
• Damante G, Di Lauro R. Экспрессия генов, специфичных для щитовидной железы. Biochim Biophys Acta. 2 августа 1994; 1218 (3): 255–266. [PubMed] [Google Scholar]
• Stein SA, Oates EL, Hall CR, Grumbles RM, Fernandez LM, Taylor NA, Puett D, Jin S.Идентификация точечной мутации в рецепторе тиреотропина у мышей с гипотиреозом hyt / hyt. Мол Эндокринол. 1994 Февраль; 8 (2): 129–138. [PubMed] [Google Scholar]
• Postiglione MP, Parlato R, Rodriguez-Mallon A, Rosica A, Mithbaokar P, Maresca M, Marians RC, Davies TF, Zannini MS, De Felice M, et al. Роль передачи сигналов рецептора тиреотропного гормона в развитии и дифференцировке щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2002, 26 ноября; 99 (24): 15462–15467. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Evans C, Jordan NJ, Owens G, Bradley D, Ludgate M, John R. Сильные антитела, блокирующие рецепторы тиреотрофина: причина преходящего врожденного гипотиреоза и задержки развития щитовидной железы. Eur J Endocrinol. 2004 Март; 150 (3): 265–268. [PubMed] [Google Scholar]
• Sunthornthepvarakui T, Gottschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Краткий отчет: устойчивость к тиреотропину, вызванная мутациями в гене рецептора тиреотропина. N Engl J Med. 1995, 19 января, 332 (3): 155–160. [PubMed] [Google Scholar]
• de Roux N, Misrahi M, Brauner R, Houang M, Carel JC, Granier M, Le Bouc Y, Ghinea N, Boumedienne A, Toublanc JE, et al.Четыре семейства с мутациями потери функции рецептора тиреотропина. J Clin Endocrinol Metab. 1996 декабрь; 81 (12): 4229–4235. [PubMed] [Google Scholar]
• Клифтон-Блай Р. Дж., Грегори Дж. У., Ладгейт М., Джон Р., Персани Л., Астерия С., Бек-Пеккоз П., Чаттерджи В. К.. Две новые мутации в гене рецептора тиреотропина (ТТГ) у ребенка с устойчивостью к ТТГ. J Clin Endocrinol Metab. 1997 апр; 82 (4): 1094–1100. [PubMed] [Google Scholar]
• Биберманн Х. , Шенеберг Т., Круде Х., Шульц Г., Гудерманн Т., Грютерс А.Мутации гена рецептора тиреотропина человека, вызывающие гипоплазию щитовидной железы и стойкий врожденный гипотиреоз. J Clin Endocrinol Metab. 1997 Октябрь; 82 (10): 3471–3480. [PubMed] [Google Scholar]
• Abramowicz MJ, Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrichs C. Семейный врожденный гипотиреоз из-за инактивирующей мутации рецептора тиреотропина, вызывающей глубокую гипоплазию щитовидной железы. J Clin Invest. 1997, 15 июня; 99 (12): 3018–3024. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Gagné N, Parma J, Deal C, Vassart G, Van Vliet G.Очевидный врожденный атиреоз, контрастирующий с нормальным уровнем тиреоглобулина в плазме и связанный с инактивирующими мутациями в гене рецептора тиреотропина: являются ли атиреоз и эктопическая тиреоидная болезнь отдельными сущностями? J Clin Endocrinol Metab. 1998 Май; 83 (5): 1771–1775. [PubMed] [Google Scholar]
• Тиосано Д., Паннайн С., Вассарт Дж., Парма Дж. , Гершони-Барух Р., Мандель Х., Лотан Р., Захаран И., Пери М., Вайс Р. Э. и др. Гипотиреоз у инбредных родственников с врожденным гормоном щитовидной железы и дефицитом глюкокортикоидов возникает из-за мутации, продуцирующей усеченный рецептор тиреотропина.Щитовидная железа. 1999 сентябрь; 9 (9): 887–894. [PubMed] [Google Scholar]
• Tonacchera M, Agretti P, Pinchera A, Rosellini V, Perri A, Collecchi P, Vitti P, Chiovato L. Врожденный гипотиреоз с нарушенной реакцией щитовидной железы на тиреотропин (ТТГ) и отсутствием циркулирующего тиреоглобулина: доказательства для новой инактивирующей мутации гена рецептора ТТГ. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Март; 85 (3): 1001–1008. [PubMed] [Google Scholar]
• Russo D, Betterle C, Arturi F, Chiefari E, Girelli ME, Filetti S.Новая мутация в гене рецептора тиреотропина (ТТГ), вызывающая потерю связывания ТТГ, но конститутивную активацию рецептора в семье с устойчивостью к ТТГ. J Clin Endocrinol Metab. 2000 ноя; 85 (11): 4238–4242. [PubMed] [Google Scholar]
• Нагашима Т. , Мураками М., Онигата К., Моримура Т., Нагашима К., Мори М., Морикава А. Новый метод инактивации миссенс-мутаций в гене рецептора тиреотропина у японских детей с устойчивостью к тиреотропину. Щитовидная железа. 2001 июн; 11 (6): 551–559. [PubMed] [Google Scholar]
• Тонакчера М., Агретти П., Де Марко Дж., Перри А., Пинчера А., Витти П., Чиовато Л.Устойчивость щитовидной железы к ТТГ, осложненная аутоиммунным тиреоидитом. J Clin Endocrinol Metab. 2001 сентябрь; 86 (9): 4543–4546. [PubMed] [Google Scholar]
• Альберти Луизелла, Провербио Мария Карла, Костальола Сабина, Ромоли Роберто, Болдригини Бенедетта, Вигоне Мария Кристина, Вебер Джованна, Чиумелло Джузеппе, Бек-Пеккос Паоло, Персани Лука. Мутации в зародышевой линии гена рецептора ТТГ как причина неаутоиммунного субклинического гипотиреоза. J Clin Endocrinol Metab. 2002 июнь; 87 (6): 2549–2555. [PubMed] [Google Scholar]
• Park S.M, Clifton-Bligh RJ, Betts P, Chatterjee VKK.Врожденный гипотиреоз и явный атиреоз с сложной гетерозиготностью или компенсированный гипотиреоз с вероятной гемизиготностью для инактивирующих мутаций рецептора ТТГ. Clin Endocrinol (Oxf), февраль 2004 г .; 60 (2): 220–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Parma J, Duprez L, Van Sande J, Cochaux P, Gervy C, Mockel J, Dumont J, Vassart G. Соматические мутации в гене рецептора тиреотропина вызывают гиперфункционирующие аденомы щитовидной железы. Природа. 14 октября 1993 г ​​.; 365 (6447): 649–651. [PubMed] [Google Scholar]
• Дюпрес Л., Парма Дж., Ван Санде Дж., Альгейер А., Леклер Дж., Шварц С., Делиль М. Дж., Декулкс М., Орджацци Дж., Дюмон Дж. И др.Мутации зародышевой линии в гене рецептора тиреотропина вызывают неаутоиммунный аутосомно-доминантный гипертиреоз. Нат Жене. Июль 1994; 7 (3): 396–401. [PubMed] [Google Scholar]
• Джордан Н., Уильямс Н., Грегори Дж. У., Эванс К., Оуэн М., Ладгейт М. Мутация W546X гена рецептора тиреотропина: потенциальный основной фактор дисфункции щитовидной железы у европейского населения. J Clin Endocrinol Metab. 2003 Март; 88 (3): 1002–1005. [PubMed] [Google Scholar]
• Zannini M, Avantaggiato V, Biffali E, Arnone MI, Sato K, Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di Lauro R. TTF-2, новый белок вилкообразной формы, демонстрирует временную экспрессию в развивающейся щитовидной железе, которая согласуется с ролью в контроле начала дифференцировки. EMBO J. 2 июня 1997 г .; 16 (11): 3185–3197. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Hishinuma A, Ohyama Y, Kuribayashi T, Nagakubo N, Namatame T., Shibayama K, Arisaka O, Matsuura N, Ieiri T. Полиморфизм полиаланинового тракта фактора транскрипции щитовидной железы -2 гена у пациентов с дисгенезией щитовидной железы. Eur J Endocrinol. 2001 Октябрь; 145 (4): 385–389.[PubMed] [Google Scholar]
• Клифтон-Блай Р. Дж., Вентворт Дж. М., Хайнц П., Крисп М. С., Джон Р., Лазарус Дж. Х., Ладгейт М., Чаттерджи В.К. Мутация гена, кодирующего человеческий TTF-2, связана с агенезом щитовидной железы, волчьей пастью и атрезией хоан. Нат Жене. 1998 августа; 19 (4): 399–401. [PubMed] [Google Scholar]
• Де Феличе М., Овитт С., Биффали Е., Родригес-Маллон А., Арра С., Анастассиадис К., Мачия П.Е., Маттей М. Г., Мариано А., Шелер Н. и др. Мышиная модель наследственной дисгенезии щитовидной железы и волчьей пасти.Нат Жене. 1998 августа; 19 (4): 395–398. [PubMed] [Google Scholar]
• Датан Нина, Парлато Розанна, Розика Аннамария, Де Феличе Марио, Ди Лауро Роберто. Распределение продукта гена titf2 / foxe1 согласуется с важной ролью в развитии энтодермы передней кишки, неба и волос. Dev Dyn. 2002 август; 224 (4): 450–456. [PubMed] [Google Scholar]
• Секейра Мелвин, Аль-Хафаджи Фаракид, Пак СуМи, Льюис Марк Д., Уилер Малкольм Х., Чаттерджи В. Кришна К., Джасани Бхарат, Лудгейт Мариан.Получение и применение поликлональных антител к фактору транскрипции щитовидной железы 2 человека выявляет экспрессию белка фактора транскрипции 2 щитовидной железы в щитовидной железе, волосяных фолликулах и препубертатном яичке у взрослых. Щитовидная железа. 2003 Октябрь; 13 (10): 927–932. [PubMed] [Google Scholar]
• Bamforth JS, Hughes IA, Lazarus JH, Weaver CM, Harper PS. Врожденный гипотиреоз, колючие волосы и волчья пасть. J Med Genet. 1989 Янв; 26 (1): 49–51. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Кастаньет Мирей, Пак Су-Ми, Смит Аарон, Бост Мишель, Леже Джулиан, Лионнет Станислас, Пелет Анна, Чернихоу Пол, Чаттерджи Кришна, Полак Мишель.Новая мутация потери функции в TTF-2 связана с врожденным гипотиреозом, агенезом щитовидной железы и волчьей пастью. Hum Mol Genet. 2002 15 августа; 11 (17): 2051–2059. [PubMed] [Google Scholar]
• Харви Р.П. Гены гомеобокса NK-2 и развитие сердца. Dev Biol. 1996 15 сентября; 178 (2): 203–216. [PubMed] [Google Scholar]
• Скотт М.П., ​​Тамкун Дж. У., Хартцелл Г. У., 3-й. Структура и функция гомеодомена. Biochim Biophys Acta. 1989, 28 июля; 989 (1): 25–48. [PubMed] [Google Scholar]
• Де Феличе М., Даманте Дж., Заннини М., Фрэнсис-Ланг Х., Ди Лауро Р.Избыточные домены вносят вклад в транскрипционную активность фактора транскрипции щитовидной железы 1. J Biol Chem. 1995 г., 3 ноября; 270 (44): 26649–26656. [PubMed] [Google Scholar]
• Guazzi S, Price M, De Felice M, Damante G, Mattei MG, Di Lauro R. Ядерный фактор 1 щитовидной железы (TTF-1) содержит гомеодомен и демонстрирует новую специфичность связывания ДНК. EMBO J., ноябрь 1990 г .; 9 (11): 3631–3639. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Кимура С., Хара Й, Пино Т., Фернандес-Сальгуеро П., Фокс СН, Уорд Дж. М., Гонсалес Ф.Дж.Мыши с нулевым T / ebp: тироид-специфический связывающий энхансер белок необходим для органогенеза щитовидной железы, легких, вентральной части переднего мозга и гипофиза. Genes Dev. 1996, 1 ​​января; 10 (1): 60–69. [PubMed] [Google Scholar]
• Бридвельд Гвидо Дж., Ван Донген Йерун В. Ф., Данезино Чезаре, Гуала Андреа, Перси Алан К., Дюре Леон С., Харпер Питер, Лазару Лазарус П., ван дер Линде Херма, Джоосс Марийке и др. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественной наследственной хореей. Hum Mol Genet. 2002 15 апреля; 11 (8): 971–979.[PubMed] [Google Scholar]
• Лаццаро ​​Д., Прайс М., де Феличе М., Ди Лауро Р. Фактор транскрипции TTF-1 экспрессируется в начале морфогенеза щитовидной железы и легких и в ограниченных областях мозга плода. Разработка. 1991 декабрь; 113 (4): 1093–1104. [PubMed] [Google Scholar]
• Civitareale D, Lonigro R, Sinclair AJ, Di Lauro R. Тиреоид-специфический ядерный белок, необходимый для тканеспецифической экспрессии промотора тиреоглобулина. EMBO J. 1989 сентябрь; 8 (9): 2537–2542. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Francis-Lang H, Price M, Polycarpou-Schwarz M, Di Lauro R.Специфическая для клеточного типа экспрессия промотора тиреопероксидазы крысы указывает на общие механизмы экспрессии генов, специфичных для щитовидной железы. Mol Cell Biol. 1992 Февраль; 12 (2): 576–588. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bruno MD, Bohinski RJ, Huelsman KM, Whitsett JA, Korfhagen TR. Специфическая для клеток легких экспрессия гена мышиного сурфактантного белка А (SP-A) опосредуется взаимодействиями между промотором SP-A и фактором транскрипции щитовидной железы-1. J Biol Chem. 1995 24 марта; 270 (12): 6531–6536.[PubMed] [Google Scholar]
• Девриендт К. , Ванхол С., Маттис Дж., Де Зегер Ф. Делеция гена фактора транскрипции тироид-1 у младенца с неонатальной дисфункцией щитовидной железы и дыхательной недостаточностью. N Engl J Med. 1998 30 апреля; 338 (18): 1317–1318. [PubMed] [Google Scholar]
• Иватани Н., Мабе Х., Девриндт К., Кодама М., Миике Т. Делеция гена NKX2.1, кодирующего фактор транскрипции щитовидной железы-1, у двух братьев и сестер с гипотиреозом и дыхательной недостаточностью. J Pediatr. 2000 августа; 137 (2): 272–276.[PubMed] [Google Scholar]
• Дойл Дэниел А., Гонсалес Ирис, Томас Бекки, Скавина Мена. Аутосомно-доминантная передача врожденного гипотиреоза, неонатального респираторного дистресса и атаксии, вызванных мутацией NKX2-1. J Pediatr. 2004 август; 145 (2): 190–193. [PubMed] [Google Scholar]
• Поленц Иоахим, Думитреску Александра, Зундель Дороти, Мартине Урсула, Шенбергер Винфрид, Ку Юджин, Вайс Рой Э, Коэн Рональд Н., Кимура Шиоко, Рефтофф Самуэль. Частичный дефицит фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты у людей и мышей. J Clin Invest. 2002 февраль; 109 (4): 469–473. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Круде Хайко, Шютц Барбара, Биберман Хайке, фон Моерс Арпад, Шнабель Дирк, Найтцель Хайди, Тоннис Хольгер, Вайсе Дагмар, Лафферти Энтони, Шварц Зигфрид и др. Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения из-за гаплонедостаточности человеческого NKX2-1. J Clin Invest. 2002 Февраль; 109 (4): 475–480. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Стюарт Е.Т., Грусс П. Гены PAX: что нового в биологии развития и раке? Hum Mol Genet.1995; 4 (Спец. №): 1717–1720. [PubMed] [Google Scholar]
• Mansouri A, Hallonet M, Gruss P. Гены Pax и их роль в дифференцировке и развитии клеток. Curr Opin Cell Biol. 1996 декабрь; 8 (6): 851–857. [PubMed] [Google Scholar]
• Полеев А., Фикеншер Х, Мундлос С., Винтерпахт А, Забель Б., Фидлер А., Грусс П., Плахов Д. PAX8, ген парного бокса человека: выделение и экспрессия в развивающихся щитовидной железе, почках и Опухоли Вильмса. Разработка. 1992 ноябрь; 116 (3): 611–623. [PubMed] [Google Scholar]
• Полеев А., Вендлер Ф., Фикеншер Х., Заннини М.С., Ягинума К., Эбботт С., Плахов Д.Отличительные функциональные свойства трех изоформ человеческого парного белка PAX8, генерируемых альтернативным сплайсингом в опухолях щитовидной железы, почек и Вильмса. Eur J Biochem. 1995 15 марта; 228 (3): 899–911. [PubMed] [Google Scholar]
• Паска ди Мальяно М., Ди Лауро Р., Заннини М. Pax8 играет ключевую роль в дифференцировке клеток щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci U S. A. 2000, 21 ноября; 97 (24): 13144–13149. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Mansouri A, Chowdhury K, Gruss P. Фолликулярным клеткам щитовидной железы требуется функция гена Pax8.Нат Жене. 1998 Май; 19 (1): 87–90. [PubMed] [Google Scholar]
• Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V, Pinchera A, et al. Мутации PAX8, связанные с врожденным гипотиреозом, вызванным дисгенезией щитовидной железы. Нат Жене. 1998 Май; 19 (1): 83–86. [PubMed] [Google Scholar]
• Vilain C, Rydlewski C, Duprez L, Heinrichs C, Abramowicz M, Malvaux P, Renneboog B, Parma J, Costagliola S, Vassart G. Аутосомно-доминантная передача врожденной гипоплазии щитовидной железы из-за потери — функциональная мутация PAX8.J Clin Endocrinol Metab. 2001, январь; 86 (1): 234–238. [PubMed] [Google Scholar]
• Congdon T, Nguyen LQ, Nogueira CR, Habiby RL, Medeiros-Neto G, Kopp P. Новая мутация (Q40P) в PAX8, связанная с врожденным гипотиреозом и гипоплазией щитовидной железы: доказательства фенотипической изменчивости мать и ребенок. J Clin Endocrinol Metab. 2001 август; 86 (8): 3962–3967. [PubMed] [Google Scholar]
• Миус Лоран, Гилберт Бриджит, Ридлевски Кэтрин, Парма Жасмин, Русси Энн Линхардт, Абрамович Марк, Вилен Кателин, Кристоф Даниэль, Костальола Сабин, Вассарт Гилберт.Характеристика новой мутации PAX8 с потерей функции в семейном случае врожденного гипотиреоза с наличием щитовидной железы нормального размера. J Clin Endocrinol Metab. 2004 сентябрь; 89 (9): 4285–4291. [PubMed] [Google Scholar]
• Fraizer GC, Shimamura R, Zhang X, Saunders GF. PAX 8 регулирует транскрипцию человеческого WT1 через новый сайт связывания ДНК. J Biol Chem. 1997, 5 декабря; 272 (49): 30678–30687. [PubMed] [Google Scholar]
• Оно М., Заннини М., Леви О., Карраско Н., ди Лауро Р. Фактор транскрипции парных доменов Pax8 связывается с вышестоящим энхансером гена симпортера натрия / йодида крысы и участвует в обеих щитовидной железе. -специфическая и циклически-AMP-зависимая транскрипция.Mol Cell Biol. Март 1999 г .; 19 (3): 2051–2060. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Espinoza CR, Schmitt TL, Loos U. Фактор транскрипции щитовидной железы 1 и Pax8 синергетически активируют промотор гена тиреоглобулина человека. J Mol Endocrinol. 2001 август; 27 (1): 59–67. [PubMed] [Google Scholar]
• Козаса Т., Ито Х, Цукамото Т., Казиро Ю. Выделение и характеристика гена Gs альфа человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1988 Apr; 85 (7): 2081–2085. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Aldred MA, Trembath RC.Активирующие и инактивирующие мутации в гене GNAS1 человека. Hum Mutat. 2000 Сен; 16 (3): 183–189. [PubMed] [Google Scholar]
• Wilson LC, Oude Luttikhuis ME, Clayton PT, Fraser WD, Trembath RC. Родительское происхождение мутаций гена Gs альфа при наследственной остеодистрофии Олбрайт. J Med Genet. 1994 Ноябрь; 31 (11): 835–839. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Yu D, Yu S, Schuster V, Kruse K, Clericuzio CL, Weinstein LS. Идентификация двух новых делеционных мутаций в гене Gs альфа (GNAS1) при наследственной остеодистрофии Олбрайт.J Clin Endocrinol Metab. 1999 сентябрь; 84 (9): 3254–3259. [PubMed] [Google Scholar]
• Endo Y, Onogi S, Umeki K, Yamamoto I, Kotani T, Ohtaki S, Fujita T. Региональная локализация гена тироидной пероксидазы в хромосоме 2p25 человека и хромосоме 12C мыши. Геномика. 1995 10 февраля; 25 (3): 760–761. [PubMed] [Google Scholar]
• Mangklabruks A, Billerbeck AE, Wajchenberg B, Knobel M, Cox NJ, DeGroot LJ, Medeiros-Neto G. Исследования генетической связи гена тироидной пероксидазы (TPO) в семьях с дефицитом TPO.J Clin Endocrinol Metab. 1991 февраль; 72 (2): 471–476. [PubMed] [Google Scholar]
• Bikker H, Vulsma T, Baas F, de Vijlder JJ. Идентификация пяти новых инактивирующих мутаций в гене тироидной пероксидазы человека с помощью денатурирующего градиентного гель-электрофореза. Hum Mutat. 1995; 6 (1): 9–16. [PubMed] [Google Scholar]
• Abramowicz MJ, Targovnik HM, Varela V, Cochaux P, Krawiec L, Pisarev MA, Propato FV, Juvenal G, Chester HA, Vassart G. Идентификация мутации в кодирующей последовательности человека ген тироидной пероксидазы, вызывающий врожденный зоб.J Clin Invest. 1992 Октябрь; 90 (4): 1200–1204. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bikker H, den Hartog MT, Baas F, Gons MH, Vulsma T., de Vijlder JJ. Дупликация из 20 пар оснований в гене тироидной пероксидазы человека приводит к полному дефекту йодидной организации и врожденному гипотиреозу. J Clin Endocrinol Metab. Июль 1994 г., 79 (1): 248–252. [PubMed] [Google Scholar]
• Bikker H, Waelkens JJ, Bravenboer B, de Vijlder JJ. Врожденный гипотиреоз, вызванный сигналом преждевременного прерывания в экзоне 10 гена пероксидазы щитовидной железы человека.J Clin Endocrinol Metab. 1996 июн; 81 (6): 2076–2079. [PubMed] [Google Scholar]
• Medeiros-Neto G, Gil-Da-Costa MJ, Santos CL, Medina AM, Silva JC, Tsou RM, Sobrinho-Simões M. Метастатическая карцинома щитовидной железы, возникающая в результате врожденного зоба из-за мутации в ген тиреопероксидазы. J Clin Endocrinol Metab. 1998 ноябрь; 83 (11): 4162–4166. [PubMed] [Google Scholar]
• Котани Т., Умэки К., Ямамото И., Маесака Х., Татибана К., Отаки С. Новая мутация в гене пероксидазы щитовидной железы человека, приводящая к полному дефекту организации йодида.J Endocrinol. 1999 Февраль; 160 (2): 267–273. [PubMed] [Google Scholar]
• Котани Т., Умэки К., Ямамото И., Отаки С., Адачи М., Тачибана К. Дефекты организации йодида, возникающие в результате косегрегации мутированных и нулевых аллелей тироидной пероксидазы. Mol Cell Endocrinol. 2001 20 августа; 182 (1): 61–68. [PubMed] [Google Scholar]
• Pannain S, Weiss RE, Jackson CE, Dian D, Beck JC, Sheffield VC, Cox N, Refetoff S. Две различные мутации в гене тироидной пероксидазы у большой инбредной родословной амишей: сила и пределы отображения гомозиготности.J Clin Endocrinol Metab. Март 1999 г., 84 (3): 1061–1071. [PubMed] [Google Scholar]
• Santos CL, Bikker H, Rego KG, Nascimento AC, Tambascia M, De Vijlder JJ, Medeiros-Neto G. Новая мутация в гене TPO у пациентов с зобным гипотиреозом с дефектом йодидной организации. Clin Endocrinol (Oxf), август 1999 г .; 51 (2): 165–172. [PubMed] [Google Scholar]
• Баккер Б., Биккер Х., Вулсма Т., де Рандами Дж. С., Видийк Б. М., Де Вийлдер Дж. Дж. Два десятилетия скрининга на врожденный гипотиреоз в Нидерландах: мутации гена TPO при общих дефектах организации йодида (обновленная информация).J Clin Endocrinol Metab. 2000 Октябрь; 85 (10): 3708–3712. [PubMed] [Google Scholar]
• Амбруггер П., Стоева И., Биберманн Х., Торресани Т., Лейтнер С., Грютерс А. Новые мутации гена тироидной пероксидазы у пациентов с постоянным врожденным гипотиреозом. Eur J Endocrinol. Июль 2001 г., 145 (1): 19–24. [PubMed] [Google Scholar]
• Берже-Лефранк Дж. Л., Картузу Дж., Маттеи М. Г., Пассаж E, Малезет-Десмулен С., Лисицкий С. Локализация гена тиреоглобулина путем гибридизации in situ с хромосомами человека.Hum Genet. 1985. 69 (1): 28–31. [PubMed] [Google Scholar]
• Targovnik HM, Frechtel GD, Mendive FM, Vono J, Cochaux P, Vassart G, Medeiros-Neto G. Доказательства сегрегации трех разных мутировавших аллелей гена тиреоглобулина в бразильской семье с врожденный зоб и гипотиреоз. Щитовидная железа. 1998 апр; 8 (4): 291–297. [PubMed] [Google Scholar]
• van de Graaf SA, Ris-Stalpers C, Veenboer GJ, Cammenga M, Santos C, Targovnik HM, de Vijlder JJ, Medeiros-Neto G. зоб и умеренный гипотиреоз.J Clin Endocrinol Metab. Июль 1999 г .; 84 (7): 2537–2542. [PubMed] [Google Scholar]
• Hishinuma A, Takamatsu J, Ohyama Y, Yokozawa T., Kanno Y, Kuma K, Yoshida S, Matsuura N, Ieiri T. Две новые замены цистеина (C1263R и C1995S) тироглобулина вызывают дефект во внутриклеточном транспорте тиреоглобулина у больных с врожденным зобом и вариантным типом аденоматозного зоба. J Clin Endocrinol Metab. 1999, апрель; 84 (4): 1438–1444. [PubMed] [Google Scholar]
• Ким П.С., Хоссейн С.А., Пак И.Н., Ли И., Ю С.Е., Арван П.Одно изменение аминокислоты в ацетилхолинэстеразоподобном домене тиреоглобулина вызывает врожденный зоб с гипотиреозом у мышей cog / cog: модель болезней накопления эндоплазматического ретикулума человека. Proc Natl Acad Sci U S. A. 1998, 18 августа; 95 (17): 9909–9913. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Медейрос-Нето Г., Ким П.С., Ю С.Е., Воно Дж., Тарговник Х.М., Камарго Р., Хоссейн С.А., Арван П. Врожденный гипотиреозный зоб с дефицитом тиреоглобулина. Выявление болезни накопления эндоплазматического ретикулума с индукцией молекулярных шаперонов.J Clin Invest. 15 декабря 1996 г .; 98 (12): 2838–2844. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Ким П.С., Квон О.Ю., Арван П. Заболевание накопления эндоплазматического ретикулума, вызывающее врожденный зоб с гипотиреозом. J Cell Biol. 1996 Май; 133 (3): 517–527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Дай Г., Леви О., Карраско Н. Клонирование и характеристика переносчика йодида щитовидной железы. Природа. 1996, 1 ​​февраля; 379 (6564): 458–460. [PubMed] [Google Scholar]
• Сманик PA, Ryu KY, Theil KS, Mazzaferri EL, Jhiang SM.Экспрессия, экзон-интронная организация и хромосомное картирование симпортера йодида натрия человека. Эндокринология. 1997, август; 138 (8): 3555–3558. [PubMed] [Google Scholar]
• Вольф Дж. Врожденный зоб с нарушением транспорта йодида. Endocr Rev. Лето 1983 года; 4 (3): 240–254. [PubMed] [Google Scholar]
• Фудзивара Х, Тацуми К., Мики К., Харада Т., Мияи К., Такай С., Амино Н. Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией в симпортере Na + / I-. Нат Жене. 1997 июн; 16 (2): 124–125. [PubMed] [Google Scholar]
• Косуги С., Сато Й., Мацуда А., Охьяма Ю., Фуджиэда К., Иномата Х., Камея Т., Исодзаки О., Джианг С. М..Высокая распространенность мутации гена симпортера натрия / йодида T354P у японских пациентов с дефектом транспорта йодида с неоднородной клинической картиной. J Clin Endocrinol Metab. 1998 ноябрь; 83 (11): 4123–4129. [PubMed] [Google Scholar]
• Pohlenz J, Duprez L, Weiss RE, Vassart G, Refetoff S, Costagliola S. Отказ мембранного нацеливания вызывает функциональный дефект двух мутантных симпортеров йодида натрия. J Clin Endocrinol Metab. 2000 Июль; 85 (7): 2366–2369. [PubMed] [Google Scholar]
• Рирдон В., Трембат Р.Синдром Пендреда. J Med Genet. 1996 декабрь; 33 (12): 1037–1040. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• BATSAKIS JG, NISHIYAMA RH. Глухота со спорадическим зобом. Синдром Пендреда. Арка Отоларингол. 1962 ноябрь; 76: 401–406. [PubMed] [Google Scholar]
• Masmoudi S, Charfedine I, Hmani M, Grati M, Ghorbel AM, Elgaied-Boulila A, Drira M, Hardelin JP, Ayadi H. Синдром Пендреда: фенотипическая изменчивость в двух семьях с одинаковым PDS миссенс-мутация. Am J Med Genet. 2000, 3 января; 90 (1): 38–44.[PubMed] [Google Scholar]
• Эверетт Л.А., Глейзер Б., Бек Дж. К., Идол Дж. Р., Бакс А., Хейман М., Адави Ф., Хазани Е., Нассир Е., Баксеванис А. Д. и др. Синдром Пендреда вызывается мутациями в предполагаемом гене-переносчике сульфатов (PDS). Нат Жене. 1997 декабрь; 17 (4): 411–422. [PubMed] [Google Scholar]
• Royaux IE, Suzuki K, Mori A, Katoh R, Everett LA, Kohn LD, Green ED. Пендрин, белок, кодируемый геном синдрома Пендреда (PDS), является апикальным переносчиком йодида в щитовидной железе и регулируется тиреоглобулином в клетках FRTL-5.Эндокринология. 2000 февраль; 141 (2): 839–845. [PubMed] [Google Scholar]
• Скотт Д.А., Ван Р., Креман Т.М., Эндрюс М., Макдональд Дж. М., Бишоп-младший, Смит Р.Дж., Карниски Л.П., Шеффилд В.К. Функциональные различия продукта гена PDS связаны с фенотипическими вариациями у пациентов с синдромом Пендреда и несиндромальной потерей слуха (DFNB4). Hum Mol Genet. 1 июля 2000 г .; 9 (11): 1709–1715. [PubMed] [Google Scholar]
• Caillou B, Dupuy C, Lacroix L, Nocera M, Talbot M, Ohayon R, Dème D, Bidart JM, Schlumberger M, Virion A.Экспрессия генов и белков восстановленной никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (ThoX, LNOX, Duox) в тканях щитовидной железы человека. J Clin Endocrinol Metab. Июль 2001 г .; 86 (7): 3351–3358. [PubMed] [Google Scholar]
• Corvilain B, van Sande J, Laurent E, Dumont JE. Система, генерирующая h3O2, модулирует йодирование белка и активность пентозофосфатного пути в щитовидной железе собаки. Эндокринология. 1991 февраль; 128 (2): 779–785. [PubMed] [Google Scholar]
• Пачуки Дж., Ван Д., Кристоф Д., Миот Ф.Структурная и функциональная характеристика двух генов ThOX / Duox человека и их 5′-фланкирующих областей. Mol Cell Endocrinol. 2004 12 февраля; 214 (1-2): 53–62. [PubMed] [Google Scholar]
• Морено Хосе С., Биккер Хенни, Кемперс Марлис Дж. Э., ван Троценбург А. С. Пол, Баас Франк, де Вейлдер Ян Дж. М., Вулсма Томас, Рис-Сталперс С. Инактивация мутаций в гене оксидазы щитовидной железы 2 (THOX2) и врожденный гипотиреоз. N Engl J Med. 11 июля 2002 г.; 347 (2): 95–102. [PubMed] [Google Scholar]
• Friesema Edith C H, Ganguly Sumita, Abdalla Amal, Manning Fox Jocelyn E, Halestrap Andrew P, Visser Theo J.Идентификация переносчика монокарбоксилата 8 как специфического переносчика гормонов щитовидной железы. J Biol Chem. 10 октября 2003 г.; 278 (41): 40128–40135. [PubMed] [Google Scholar]
• Думитреску Александра М., Ляо Сяо-Хуэй, Бест Томас Б., Брокманн Кнут, Рефетофф Самуэль. Новый синдром, сочетающий щитовидную железу и неврологические нарушения, связан с мутациями в гене переносчика монокарбоксилатов. Am J Hum Genet. 2004, январь; 74 (1): 168–175. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Agrawal P, Ogilvy-Stuart A, Lees C.Внутриутробная диагностика и лечение врожденного зобного гипотиреоза. Ультразвуковой акушерский гинекол. 2002 Май; 19 (5): 501–505. [PubMed] [Google Scholar]
• Кон Леонард Д., Харии Норикадзу. Аутоантитела к рецепторам тиротропина (TSHRAb): эпитопы, происхождение и клиническое значение. Аутоиммунитет. Сентябрь 2003 г.; 36 (6-7): 331–337. [PubMed] [Google Scholar]
• Pohlenz J, Rosenthal IM, Weiss RE, Jhiang SM, Burant C, Refetoff S. Врожденный гипотиреоз, вызванный мутациями в симпортере натрия / йодида.Идентификация бессмысленной мутации, приводящей к загадочному 3 ‘сайту сплайсинга. J Clin Invest. 1 марта 1998 г .; 101 (5): 1028–1035. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Muinck Keizer-Schrama SM. Влияние времени и дозы заместительной гормона щитовидной железы на развитие младенцев с врожденным гипотиреозом. J Pediatr. Март 2000 г., 136 (3): 292–297. [PubMed] [Google Scholar]
• Derksen-Lubsen G, Verkerk PH. Нейропсихологическое развитие при раннем лечении врожденного гипотиреоза: анализ литературных данных.Pediatr Res. 1996 Март; 39 (3): 561–566. [PubMed] [Google Scholar]
• Dubuis JM, Glorieux J, Richer F, Deal CL, Dussault JH, Van Vliet G. Исход тяжелого врожденного гипотиреоза: устранение разрыва в развитии с помощью раннего лечения высокими дозами левотироксина. J Clin Endocrinol Metab. 1996 Янв; 81 (1): 222–227. [PubMed] [Google Scholar]
• Heyerdahl S, Kase BF, Lie SO. Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом в связи с рекомендованным лечением тироксином. J Pediatr.1991 июн; 118 (6): 850–857. [PubMed] [Google Scholar]
• Tillotson SL, Fuggle PW, Smith I., Ades AE, Grant DB. Связь между биохимической тяжестью и интеллектом при раннем лечении врожденного гипотиреоза: пороговый эффект. BMJ. 1994 13 августа; 309 (6952): 440–445. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar]
• Manley NR, Capecchi MR. Роль Hoxa-3 в развитии тимуса и щитовидной железы мышей. Разработка. 1995 Июль; 121 (7): 1989–2003. [PubMed] [Google Scholar]
• de la Chapelle A, Herva R, Koivisto M, Aula P.Делеция в хромосоме 22 может вызвать синдром ДиДжорджи. Hum Genet. 1981. 57 (3): 253–256. [PubMed] [Google Scholar]
• Пуэблиц С., Вайнберг А.Г., Альборес-Сааведра Дж. С-клетки щитовидной железы в аномалии ДиДжорджи: количественное исследование. Pediatr Pathol. Июль-август 1993 г ​​.; 13 (4): 463–473. [PubMed] [Google Scholar]
• Менье Доминик, Обен Жозе, Жаннотта Люси. Нарушенная морфология щитовидной железы и симптомы преходящего гипотиреоза у мутантных мышей Hoxa5. Dev Dyn. Июль 2003 г.; 227 (3): 367–378. [PubMed] [Google Scholar]
• Линтс Т.Дж., Парсонс Л.М., Хартли Л., Лайонс И., Харви Р.П.Nkx-2.5: новый ген гомеобокса мышей, экспрессируемый в ранних клетках-предшественниках сердца и их миогенных потомках. Разработка. 1993 Октябрь; 119 (2): 419–431. [PubMed] [Google Scholar]
• Робертс Х.Э., Мур, Калифорния, Фернхофф П.М., Браун А.Л., Хури М.Дж. Популяционное исследование врожденного гипотиреоза и связанных с ним врожденных дефектов, Атланта, 1979–1992. Am J Med Genet. 1997 г. 11 июля; 71 (1): 29–32. [PubMed] [Google Scholar]

---

Статьи из Journal of Medical Genetics любезно предоставлены Издательской группой BMJ

---

Генетика врожденного гипотиреоза | Журнал медицинской генетики

Врожденный гипотиреоз выявляется у 1 из 3000–4000 живорождений, что делает его наиболее распространенным врожденным эндокринным заболеванием. ¹ Во всем мире гипотиреоз, включая врожденные формы, чаще всего возникает в результате йодной недостаточности. В противном случае врожденная недостаточность щитовидной железы является следствием аномалий развития на любом уровне оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. Врожденный гипотиреоз чаще всего вызван дефектами развития щитовидной железы, ведущими к дисгенезу щитовидной железы (85%), который, в свою очередь, состоит либо из агенеза щитовидной железы (40% всех случаев), либо из-за неспособности железы нормально опускаться во время эмбриологического развития с эктопией или без нее. (40%), или гипоплазия эутопической железы. ² Остальные случаи связаны либо с зобом, либо с нормальной щитовидной железой. ³ В редких случаях центральный (вторичный) гипотиреоз может быть вызван заболеванием гипофиза или гипоталамуса, приводящим к дефициту тиреотропина (ТТГ) или рилизинг-гормона тиреотропина (ТРГ), соответственно, что не будет рассматриваться в данном обзоре.

У млекопитающих щитовидная железа является первой железистой тканью, которая появляется в процессе развития, возникая из двух областей энтодермального глотки, которые мигрируют и соединяются, образуя характерную двудольчатую структуру. ⁴ Срединный зачаток, который в конечном итоге формирует фолликулярные клетки, поднимается по средней линии переднего дна глотки между первой и второй жаберными дугами и виден с 16 по 17 день беременности человека. В то же время два боковых зачатка (ультимобранхиальные тельца), которые в основном становятся парафолликулярными кальцитонин-секретирующими С-клетками, но также вносят вклад в значительное количество фолликулярных клеток, ⁵ развиваются как каудальные выступы из четвертого или пятого глоточных карманов.Щитовидная железа начинает улавливать йодид и, следовательно, секретировать гормоны щитовидной железы только на 10–12 неделе беременности человека, ⁴ с трансплацентарным прохождением материнских гормонов щитовидной железы до того, как это станет важным для развития плода.

Существенная роль гормонов щитовидной железы в созревании центральной нервной системы (ЦНС) была четко продемонстрирована, ⁶ и врожденный гипотиреоз в значительной степени поддается лечению заместительной терапией тироксином. Таким образом, скрининг на неонатальный гипотиреоз проводится во всем мире, начиная с 1974 г. в Канаде и 1982 г. в Соединенном Королевстве.Развитие младенцев с врожденным гипотиреозом произвело революцию в связи с введением раннего и адекватного лечения с помощью скрининга, предотвращающего интеллектуальные нарушения и бесплодие. Об этом свидетельствует нормальный рост и неврологическое развитие пораженных детей, а также резкое увеличение IQ с менее чем 80 до среднего для населения в целом. ⁷

Большинство случаев врожденного гипотиреоза возникает спорадически.Однако дисгормоногенетические случаи часто наследуются рецессивно, и недавний когортный анализ показал, что примерно 2% случаев дисгенезии щитовидной железы являются семейными. ⁸ Также следует отметить, что врожденный гипотиреоз связан с увеличением частоты врожденных дефектов, при этом исследования в Соединенном Королевстве показали, что частота врожденных аномалий, не связанных с щитовидной железой, составляет 7%, а также повышенная распространенность хромосомных аномалий (1,5%). ^{9, 10}

Гены-кандидаты, связанные с первичным врожденным гипотиреозом, можно разделить на две основные группы: гены, вызывающие дисгенезию щитовидной железы, и гены, связанные с дефектами организации йодида, ведущими к дисгормоногенезу.Гены, связанные с дисгенезом щитовидной железы, включают гены, вызывающие несиндромальный врожденный гипотиреоз (рецептор ТТГ), и гены, вызывающие синдромный врожденный гипотиреоз ( TITF-1 , TITF-2 , PAX-8 и G _s α ). Гены, связанные с дисгормоногенезом, включают гены тироидпероксидазы ( TPO ), тиреоглобулина ( TG ), симпортера йодида натрия ( NIS ), пендрина ( PDS ) и совсем недавно тироидоксидазы 2 ( THOX2). .Недавние данные свидетельствуют о третьей группе врожденных состояний гипотиреоза, связанных с дефектами транспортера йодтиронина, MCT8 , где гипотиреоз связан с тяжелым неврологическим дефицитом.

В этом обзоре мы остановимся на генетике первичного врожденного гипотиреоза. Мы суммируем различные фенотипы, связанные с известными в настоящее время генетическими дефектами, и опишем информативное следственное управление.

ДИЗГЕНЕЗ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И НЕСИНДРОМНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДИЗМ

Ген рецептора ТТГ ( TSHR ) кодирует трансмембранный рецептор, присутствующий на поверхности фолликулярных клеток, который опосредует эффекты ТТГ, секретируемого передней долей гипофиза, и имеет решающее значение для развития и функции щитовидной железы.Он принадлежит к подсемейству рецепторов, связанных с гепталическим G-белком, которые имеют общую структуру, состоящую из семи трансмембранных сегментов, трех внеклеточных и трех внутриклеточных петель, внеклеточного аминоконцевого домена и внутрицитоплазматического концевого карбоксильного хвоста (рис. 1). ¹¹ Действие ТТГ на тироцит происходит главным образом за счет опосредованной рецептором активации Gsα и последующего образования внутриклеточного циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). ¹² Ген TSHR человека расположен на хромосоме 14q31, и внеклеточный домен рецептора кодируется девятью экзонами, тогда как трансмембранная и внутриклеточная части кодируются одним большим экзоном. ^{13, 14}

Рисунок 1

Рисунок рецептора ТТГ, показывающий положения всех мутаций потери функции, о которых сообщалось на сегодняшний день. Миссенс-мутации показаны кружками, мутации сдвига рамки считывания и делеции указаны стрелками, а мутации сайтов сплайсинга отмечены.

Инициирование экспрессии TSHR на 14 день эмбриогенеза мышей, в начале дифференцировки щитовидной железы после завершения миграции железы, ¹⁵ предполагает, что изменения в сигнальных путях ТТГ могут приводить к дефектному развитию щитовидной железы.Мышь hyt / hyt является гомозиготной по мутации потери функции в четвертом трансмембранном домене TSHR , что приводит к постнатальному гипотиреозу и гипоплазии щитовидной железы. ¹⁶

В отличие от моделей мышей, где интактный путь передачи сигналов ТТГ-ТТГР не является предпосылкой для развития щитовидной железы нормального размера в утробе матери, ¹⁷ этот путь явно важен для развития полностью нормального размера щитовидной железы. дифференцированная железа in utero у человека. ¹⁸ Гомозиготные или сложные гетерозиготные мутации в гене TSHR человека, приводящие к устойчивости к ТТГ, были впервые описаны в 1995 году. пониженной чувствительности щитовидной железы к ТТГ (рис. 1). ^{20– 32} В некоторых из этих семей компенсированная резистентность к ТТГ была связана с эутиреоидной гипертиротропинемией и нормальной или гипоплазированной щитовидной железой. ^{19, 20, 27, 29– 31} Легкий или пограничный гипотиреоз со значительно повышенным уровнем ТТГ в сыворотке, связанным с низким нормальным или слегка низким уровнем гормонов щитовидной железы и нормальной щитовидной железой, наблюдался в двух семьях . ^{21, 22} Сообщалось о тяжелом гипотиреозе, связанном с гипоплазией щитовидной железы или даже явным атиреозом. ^{23– 26, 28, 32}

Инактивирующие мутации человеческого TSHR , таким образом, связаны с тремя фенотипами:

• полностью компенсировано сопротивление ТТГ к ТТГ;

• частично компенсированное сопротивление TSH к TSH;

• тяжелая некомпенсированная резистентность к ТТГ.

Как и другие рецепторы, связанные с G-белком, активирующие мутации были описаны в TSHR , вызывая аденомы с гиперфункцией щитовидной железы при соматическом, ³³ или неаутоиммунный врожденный гипертиреоз с аномалиями зародышевой линии. ³⁴ Следует отметить, что гетерозиготность по мутации TSHR (W546X) все чаще встречается в семьях с белым фоном, ^{20, 21, 32, 35} со скоростью примерно 0 .6% в когорте уэльсских эутиреоидных субъектов. ³⁵ Таким образом, эти результаты подняли вероятность того, что мутация может способствовать дисфункции щитовидной железы в этой популяции, хотя это очень маловероятно в гомозиготном состоянии.

Также были сообщения о незначительном повышении уровня ТТГ у лиц, гетерозиготных по мутациям потери функции зародышевой линии в TSHR . ^{19, 27, 30– 32} У всех были зарегистрированы эутопические щитовидные железы нормального размера при ультразвуковом сканировании, кроме одной, у которой была гипоплазия щитовидной железы. ³² Клинический фенотип этих индивидуумов трудно отличить от людей с компенсированной устойчивостью к ТТГ, гомозиготных или сложных гетерозиготных по мутациям в гене TSHR. Таким образом, в семьях, где неаутоиммунный субклинический гипотиреоз, по-видимому, наследуется по аутосомно-доминантному типу, следует учитывать возможность гетерозиготной мутации в TSHR .

ДИЗГЕНЕЗ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ И СИНДРОМНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДИЗМ

На сегодняшний день данные свидетельствуют о том, что развитие эмбриональной щитовидной железы и ее нормальная миграция зависят от взаимодействия между несколькими факторами транскрипции.В щитовидной железе гены-мишени этих факторов транскрипции включают гены тиреоглобулина и тироидной пероксидазы (ТПО). Факторы транскрипции, которые были изучены при врожденном гипотиреозе человека, включают TTF-1, TTF-2 и парный гомеодоменный фактор Pax-8. У мышей экспрессия TTF-1, TTF-2 и Pax-8 начинается в начале миграции щитовидной железы на 9,5 день беременности, и эти факторы продолжают экспрессироваться на протяжении всего эмбрионального развития. ^{15, 36, 37} Начало дифференцировки щитовидной железы предвещает экспрессия TSHR , TPO и TG на 14 день.5 мышей беременности.

TTF-2 представляет собой фактор транскрипции, который является членом семейства белков доменов вилки и крылатой спирали, многие из которых являются ключевыми регуляторами формирования эмбрионального паттерна и региональной спецификации. ³⁶ Это фосфопротеин, который состоит из N-концевой области, высококонсервативного домена вилки, α-спирального полиаланинового тракта и уникальных C-концевых остатков. ³⁸ В отличие от некоторых других факторов транскрипции, таких как HOX D13, полиморфизм размера полиаланинового тракта в TTF-2, как было показано, не влияет на его транскрипционную функцию. ³⁸ Ген человека расположен в хромосоме 9q22 и состоит из одного экзона. ³⁹ Исследования на животных продемонстрировали критическую роль TTF-2 в эмбриональном развитии щитовидной железы. Гетерозиготные мыши с нокаутом Titf-2 являются эутиреоидными, без видимого фенотипа, тогда как гомозиготные нулевые мыши имеют расщелину неба и дисгенезию щитовидной железы, состоящую либо из агенеза щитовидной железы, либо из эктопической подъязычной железы, которая часто является летальной в неонатальном периоде. ⁴⁰ У эмбрионов мыши Titf-2 , как известно, экспрессируется не только в щитовидной железе, но также в черепно-глоточной эктодерме, участвующей в формировании неба, и в мешочке Ратке. ³⁶ Совсем недавно его экспрессия была также продемонстрирована в производных энтодермы глотки, таких как язык, небо, надгортанник и пищевод, а также в хоане и фолликуле усов у мышей, а также в щитовидной железе, волосяном фолликуле и препубертатном яичке человека. ^{41, 42}

Два валлийских брата и сестры мужского пола с набором дефектов, аналогичных таковым у гомозиготных мышей с нокаутом (врожденный гипотиреоз, связанный с агенезом щитовидной железы и волчьей пастью) — с дополнительными чертами колючих волос, двусторонней атрезии хоан и гипопластического раздвоения надгортанника ⁴³ — исследовали на наличие дефектов в человеческом TITF-2 (также известном как FKHL15 или FOXE1 ) и обнаружили, что он гомозиготен по миссенс-мутации (A65V) в его высококонсервативном ДНК-связывающем домене вилки. ³⁹ Мутантный белок TTF-2 показал нарушение связывания ДНК и потерю транскрипционной функции. Этот отчет представляет собой первое описание генетической причины агенеза щитовидной железы у людей. Впоследствии были изучены двое братьев и сестер из неродственной кровной семьи с более мягким фенотипом, состоящим из агенеза щитовидной железы, расщелины неба и колючих волос, но без атрезии хоан и раздвоения надгортанника (рис. 2). ⁴⁴ Они были гомозиготными по другой миссенс-мутации (S57N) в домене вилки TTF-2, а мутантный белок S57N показал только частичную потерю связывания ДНК и транскрипционной активности in vitro, что, возможно, объясняет неполный клинический фенотип.

Рисунок 2

Пациенты с мутациями TITF-2 , показывающими колючие волосы, микрогнатию и гипертелоризм (A) и волчью пасть (B). (Из: Castanet M, et al . Новая мутация потери функции в TTF-2 связана с врожденным гипотиреозом, агенезом щитовидной железы и волчьей пастью. Hum Mol Genet 2002; 11 : 20521–9 ; воспроизведено с разрешения Oxford University Press.)

TTF-1 представляет собой фактор транскрипции гомеобокса из семейства генов NK-2, который родственен Drosophila NK-2 / vnd (дефектная вентральная нервная система). ⁴⁵ Суперсемейство генов гомеобокса кодирует белки, регулирующие транскрипцию, которые действуют в критических точках развития и онтогенеза путем последовательного связывания ДНК, опосредованного структурно консервативным гомеодоменом. ⁴⁶ TTF-1 имеет два независимых домена активации транскрипции, расположенных на аминоконцевом (N-домен) и карбоксильном (C-домен) областях по отношению к ДНК-связывающему гомеодомену. ⁴⁷ Локус человека находится на хромосоме 14q13, а ген (также известный как NKX-2.1 ) содержит три экзона, кодирующие белок 42 кДа. ⁴⁸

Первоначальное свидетельство роли TTF-1 (также известного как тироид-специфический связывающий энхансер белок, T / EBP) в этиологии врожденного гипотиреоза также было получено из отчета о модели на мышах, в которой был обнаружен ген Titf-1 . нарушена гомологичной рекомбинацией. ⁴⁹ Гетерозиготные животные изначально были описаны как имеющие нормальный эутиреоидный фенотип, но недавно было обнаружено, что у них снижены навыки координации движений по сравнению с мышами дикого типа. ⁵⁰ Мыши, гомозиготные по нокауту гена Titf-1 , родились мертвыми, без паренхимы легких, с отсутствием щитовидной железы и всего гипофиза и с обширными дефектами вентральной части переднего мозга.

Неудивительно, что TTF-1 экспрессируется в легких и вентральной части переднего мозга, помимо щитовидной железы. ⁵¹ Известно, что он регулирует транскрипцию генов TG и TPO , гена TSHR в фолликулярных клетках щитовидной железы, ^{52, 53} и гена сурфактантного белка B ( SPB ) в эпителиальных клетках. клетки легких. ⁵⁴ Роль TTF-1 в респираторном развитии человека была подтверждена сообщениями о гетерозиготных делециях de novo TITF-1 (14q13–21 и 14q12–13.3, охватывающих локус TITF-1 ) и мутации (при консенсусе 3′-сплайсинга интрона 2) наследуется по аутосомно-доминантному типу, что связано с компенсированным врожденным гипотиреозом и необъяснимым респираторным дистрессом у доношенных детей в неонатальном периоде с нормальной морфологией бронхов. ^{55– 57} Пробанды имели эутопические щитовидные железы нормального размера при радионуклидном и ультразвуковом сканировании, а в одном отчете было отмечено асимметричное поглощение ^99m Tc. ⁵⁷ Другие характерные рекуррентные признаки, связанные либо с de novo, либо с доминантно наследуемыми мутациями TITF-1 (включая одну интерстициальную делецию в хромосоме 14q), являются неврологическими и включают гипотонию, стойкую атаксию и дизартрию, микроцефалию, хореоатетоз и глобальную задержку развития. , предполагая роль TTF-1 в развитии человеческого мозга. ^{57– 59} Также были отмечены серьезные проблемы с кормлением. Считается, что неблагоприятный неврологический исход, скорее всего, был связан с дефицитом TTF-1 в щитовидной железе и головном мозге, а не с неадекватно скорректированным врожденным гипотиреозом или неадекватной заменой тироксина у пострадавшей матери во время беременности.Дополнительные данные, опубликованные недавно, предполагают, что мутаций TITF-1 , ведущих к гаплонедостаточности, также связаны с изолированной доброкачественной наследственной хореей, аутосомно-доминантным двигательным расстройством. ⁵⁰

Pax-8 представляет собой фактор транскрипции, который является одним из девяти членов семейства парных гомеодоменов млекопитающих, которые распознают ДНК через консервативный парный домен и гомологичны генам сегментации Drosophila . ⁶⁰ Гены PAX выполняют ключевые функции в эмбриональном развитии млекопитающих, во время которого они обнаруживают сильно ограниченные временные и пространственные паттерны экспрессии. ⁶¹ Pax-8 имеет ДНК-связывающий домен на аминоконцевом конце, карбоксиконцевой домен активации транскрипции и центральный гомеодомен. ⁶² Ген PAX-8 отображается на хромосоме 2q12-q14 человека и состоит из 11 экзонов. ⁶³ Исследования показали, что Pax-8 играет фундаментальную роль не только в инициации дифференцировки клеток щитовидной железы, но и в поддержании дифференцированного состояния, и что он необходим для пролиферации клеток щитовидной железы. ⁶⁴ И снова мышиные модели сыграли важную роль в демонстрации критической роли Pax-8 в органогенезе щитовидной железы и дифференцировке клеток щитовидной железы. Pax-8 нулевых мышей имеют гипоплазированные щитовидные железы с отсутствием производных медианного зачатка (то есть фолликулярных клеток), тогда как производные латерального зачатка (С-клетки, продуцирующие парафолликулярный кальцитонин) присутствуют. ⁶⁵

Выживание гомозиготных мутантных мышей зависит от заместительной терапии тироксином, тогда как гетерозиготные мыши не проявляют очевидного тироидного фенотипа.Напротив, гетерозиготные мутации PAX-8 человека были описаны у пациентов с врожденным гипотиреозом различной степени тяжести в шести семьях: четыре семейных случая, когда врожденный гипотиреоз, по-видимому, наследуется по аутосомно-доминантному типу, и два спорадических случая. ^{66– ​​ 69} Щитовидные железы у этих пациентов гипопластические, а иногда и эктопические. В одной семье щитовидная железа была нормального размера при рождении, но не смогла нормально развиваться после рождения и стала гипопластической. ⁶⁹ В этой семье пробанды также показали снижение улавливания йодида, с положительным тестом на выделение перхлората в одном из них, что изначально наводило на мысль о дисгормоногенезе как основе врожденного гипотиреоза.

TPO , как известно, особенно зависит от Pax-8 для эффективной транскрипции, и поэтому снижение экспрессии TPO , вторичное по отношению к нарушению функции Pax-8, может быть объяснением частичного дефекта организации. ⁶⁴ Почечный гемиагенез также был зарегистрирован в двух случаях поражения, один из которых был связан с гиперкальциурией. ^{59, 69} Почечная агенезия ипсилатеральна по отношению к гемиагенезу щитовидной железы. ⁵⁹ Таким образом, врожденный гипотиреоз, вызванный мутациями PAX-8 , может протекать как несиндромальный или синдромный врожденный гипотиреоз. Вне щитовидной железы Pax-8 также экспрессируется в почках, где, как известно, активирует промотор гена опухоли Вильмса ( WT1 ), и в развивающемся головном мозге. ⁷⁰ Заметная фенотипическая изменчивость была обнаружена в затронутых семьях, что указывает на различную пенетрантность и экспрессивность дефектов гена PAX-8 .

Все мутации до настоящего времени были локализованы в консервативном парном домене PAX-8 , и было показано, что мутантные белки заметно снижают связывание ДНК с последующей потерей функции активации транскрипции. Считается, что на структурном уровне эти мутации нарушают выраженный прирост содержания α-спирали после взаимодействия Pax-8 с ДНК, то есть нарушение перехода от неструктурированного к структурированному, который происходит во время распознавания ДНК (потеря «индуцированного соответствия») . ⁶⁸ Pax-8 активирует транскрипцию TPO , TG и NIS и действует синергетически с TTF-1 для активации промотора гена TG человека. ^{70– 72} Доминантно-отрицательные свойства мутантного аллеля или гаплонедостаточность не считаются вероятными механизмами, лежащими в основе патогенности мутаций Pax-8. Точный механизм все еще неясен, но одна возможность состоит в том, что человеческий локус PAX-8 импринтирован, с селективной экспрессией мутантного аллеля, ведущей к заболеванию.

Ген α-субъединицы стимулирующего G-белка ( GNAS1 ) расположен на хромосоме 20q13 и содержит более 13 экзонов, которые кодируют G _s α, α-субъединицу гетеротримерного стимулирующего G-белка, обладающего внутренней активностью GTPase. ⁷³ G-белки опосредуют передачу сигнала через клеточные мембраны, связывая внеклеточные рецепторы, в том числе те, которые связывают ТТГ, TRH, паратироидный гормон (ПТГ) и лютеинизирующий гормон, с внутриклеточными эффекторными белками, такими как ионные каналы и вторичный мессенджер аденилатциклазы и фосфолипазы С. системы. ⁷⁴ Гетерозиготные инактивирующие мутации в GNAS1 приводят к наследственной остеодистрофии Олбрайт. Это аутосомно-доминантное заболевание, характеризующееся распознаваемыми дисморфическими особенностями, включая низкий рост, укороченные четвертые и пятые пястные и плюсневые кости, ожирение, подкожное окостенение, внутричерепную кальцификацию и различную умственную отсталость. Предположительно благодаря механизмам импринтинга существует очевидный эффект родительского происхождения, при котором передача от матери обычно приводит к фенотипу псевдогипопаратиреоза типа Ia (PHPIa), тогда как мутации отцовского происхождения приводят к псевдопсевдогипопаратиреозу (PPHP). ⁷⁵ PHPIa состоит из устойчивости органов-мишеней к нескольким гормонам, включая ПТГ и ТТГ, что приводит к низкому уровню кальция в сыворотке и повышению уровня фосфата, ПТГ и ТТГ, тогда как пациенты с ППГ имеют наследственную остеодистрофию Олбрайта с нормальным биохимическим профилем. Степень резистентности к ТТГ обычно невысока, а явный клинический гипотиреоз присутствует не всегда. Ответ ТТГ на ТРГ преувеличен, и степень устойчивости к ТТГ может увеличиваться с возрастом. ⁷⁶

ДИСГОРМОНОГЕНЕЗ И ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДИЗМ

Конечным продуктом нормально развитой оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа является производство гормонов щитовидной железы.Йодид активно транспортируется и концентрируется в щитовидной железе симпортером йодида натрия, присутствующим в базолатеральной мембране фолликулярных клеток щитовидной железы (рис. 3). Впоследствии он окисляется перекисью водорода и связывается с остатками тирозина в тиреоглобулине с образованием йодтирозина (йодидная организация). Некоторые из этих гормонально инертных остатков йодтирозина (монойодтирозин и дииодтирозин) соединяются с образованием гормонально активных йодтиронинов, T ₄ и T ₃ . Пероксидаза щитовидной железы (ТПО) катализирует реакции окисления, органификации и связывания.Дефекты на любом из этих этапов приводят к дисгормоногенезу, который обычно проявляется в виде врожденного гипотиреоза и зоба, ⁷⁷ , и ответственный ген на каждом этапе был клонирован. За исключением редких случаев, все мутации в этих генах наследуются по аутосомно-рецессивному типу.

Рисунок 3

Схематическая диаграмма фолликулярной клетки, иллюстрирующая этапы синтеза тироидных гормонов. Рецептор ТТГ (TSHR), связанный с TSH, стимулирует транспорт йодида в щитовидную железу с помощью симпортера йодида натрия (NIS).Впоследствии йодид окисляется перекисью водорода, генерируемой недавно обнаруженной системой НАДФН-оксидазы (ThOX) и связывающейся с остатками тирозина в тиреоглобулине (TG) с образованием йодтирозина (йодидная организация). Некоторые из этих гормонально неактивных остатков йодтирозина (монойодтирозин и дииодтирозин) соединяются с образованием гормонально активных йодтиронинов, T ₄ и T ₃ . Пероксидаза щитовидной железы (ТПО) катализирует реакции окисления, органификации и связывания. Точная функция пендрина, переносчика хлорида и йода, в синтезе гормонов щитовидной железы пока неизвестна, но считается, что он транспортирует йодид в коллоид из тироцита.Дефекты на любом из этих этапов приводят к дисгормоногенезу, который клинически проявляется в виде врожденного гипотиреоза с зобом.

ТПО, фермент, ответственный за окисление йодида, организацию и связывание йодтирозина, представляет собой мембраносвязанный, гликированный гемсодержащий белок из 933 аминокислот, расположенный на апикальных мембранах фолликулярной клетки щитовидной железы. ⁷⁷ Ген TPO человека расположен на хромосоме 2p25 и покрывает приблизительно 150 т.п.н. ДНК. ⁷⁸ Наиболее распространенной причиной дисгормоногенеза является дефицит ТПО. ⁷⁹ Сообщалось, что дефекты в гене TPO вызывают врожденный гипотиреоз из-за общего дефекта йодидной организации. ⁸⁰ Сообщалось о росте числа мутаций, включая материнскую изодизомию хромосомы 2p, происходящих во всех 17 экзонах гена тироидной пероксидазы, каждая из которых приводит к неактивному белку TPO. ^{80– 91} Имеется одно сообщение о метастатической карциноме щитовидной железы, возникающей при врожденном зобе, связанном с мутацией в гене TPO . ⁸⁵

Тиреоглобулин — гомодимер с субъединицами 330 000 Да, который синтезируется исключительно в щитовидной железе. Ген человека имеет размер более 300 000 п.н. и расположен на хромосоме 8q24. ⁹² Кодирующая последовательность разделена на 42 экзона, каждый размером около 200 п.н., за исключением того, что экзон 9 и 10 содержат 1101 п.о. и 588 п.н. соответственно. ⁷⁷ Дефекты тиреоглобулина, возникающие в результате мутаций в гене, связаны с умеренным и тяжелым врожденным гипотиреозом, обычно с низкими концентрациями тиреоглобулина в сыворотке крови. ⁹³ У больных часто обнаруживаются аномальные йодопротеины в сыворотке, особенно йодированный альбумин, и они выделяют йодопептиды с низкой молекулярной массой с мочой. ⁷⁷ Неэффективное образование Т ₄ и Т ₃ в результате дефекта муфты. Из-за его размера (кодирующая последовательность 8244 п.н.) секвенирование гена TG было затруднено. Однако сообщается о росте количества мутаций. ^{94, 95} Тироглобулин обычно экспортируется секреторным путем в просвет фолликулов щитовидной железы для йодирования.Пробанды с недостаточным тиреоглобулином, возникающие в результате изменения кодирующей последовательности TG , показали дефектный перенос тиреоглобулина из эндоплазматического ретикулума в Гольджи, что приводит к болезни накопления эндоплазматического ретикулума (ERSD). ⁹⁶ Особенностью некоторых мутаций TG с участием остатков цистеина в белке является нарушение трехмерной структуры молекулы, в результате чего она сохраняется в эндоплазматическом ретикулуме в виде агрегатов. ⁹⁶ Мышь cog / cog с точечной мутацией в гене tg в области, которая строго консервативна в белках тиреоглобулина всех известных видов, является примером ERSD и моделью тяжелого врожденного гипотиреоза. связаны с коллоидно-дефицитным зобом и аномальным ростом и развитием центральной нервной системы. ⁹⁷ У этих мышей наблюдается аберрантное сворачивание, димеризация и экспорт тиреоглобулина, что приводит к аномально растянутому эндоплазматическому ретикулуму, сравнимому с тем, что наблюдается при биопсии щитовидной железы у детей с врожденным зобом из-за нарушения синтеза тиреоглобулина. ^{98, 99}

NIS представляет собой интегральный мембранный белок приблизительно 65 кДа с 12 потенциальными трансмембранными доменами, ¹⁰⁰ с карбоксильным и аминным концом, расположенными внутри клетки.Его экспрессия была обнаружена не только в нормальной и неопластической щитовидной железе, но также в слюнных железах, слизистой оболочке желудка, груди, толстой кишке, яичниках (низшие виды), плаценте, коже и сосудистом сплетении. ¹⁰¹ Ген человека ( NIS ) был картирован на хромосоме 19р, и кодирующая область содержит 15 экзонов, кодирующих белок из 643 аминокислот. ¹⁰¹ Перед клонированием NIS в течение нескольких десятилетий был поставлен клинический диагноз наследственного дефекта транспорта йодида на основании зобного гипотиреоза и отсутствия поглощения тиреоидного радиоактивного йода. ¹⁰² О первой демонстрации мутации потери функции в гене NIS было сообщено в 1997 году, после чего были описаны несколько мутаций, наследуемых по аутосомно-рецессивному типу. ¹⁰³ Гипотиреоз бывает различной степени тяжести (от полностью компенсированного до тяжелого), зоб присутствует не всегда. Люди с более высоким потреблением йода с пищей реже страдают тяжелым гипотиреозом, чем те, кто придерживается йододефицитной диеты. ¹⁰⁴ Поэтому это состояние предпочтительно лечить добавками йода, а не заместительной терапией тиреоидными гормонами.Люди, гетерозиготные по мутации, являются эутиреоидными. ¹⁰³ Потеря функции, связанная с некоторыми из этих мутаций (Q267E и S515X), объясняется неспособностью переносчика нацеливаться на мембрану. ¹⁰⁵

Синдром Пендреда — аутосомно-рецессивное заболевание, характеризующееся нейросенсорной глухотой и зобом, которое было впервые описано Воном Пендредом в 1896 году. Заболеваемость оценивается от 7,5 до 10 на 100 000, и считается, что на него приходится до 10% случаев наследственной глухоты, что делает ее наиболее частой причиной синдромальной глухоты. ¹⁰⁶ Глухота классически связана с дефектом улитки Мондини, состоящим из уменьшенного числа поворотов улитки вместе с увеличенным вестибулярным водопроводом; эти особенности обычно присутствуют при рождении. ^{107, 108} Заболевание щитовидной железы обычно проявляется в виде многоузлового или диффузного зоба разного размера у большинства пораженных людей и обычно не проявляется до второго десятилетия жизни. Несмотря на зоб, люди, скорее всего, будут эутиреоидными и лишь в редких случаях будут иметь врожденный гипотиреоз. ¹⁰⁹ Уровни ТТГ, однако, часто находятся в верхней части нормального диапазона, и со временем может развиться гипотиреоз различной степени тяжести. ¹⁰⁶ Также были отмечены внутрисемейные фенотипические вариации. ¹¹⁰ Пораженные субъекты обычно имеют положительный тест на выделение перхлоратов, с более чем 15% — но неполным — высвобождением радиоактивно меченного йода после введения перхлората, что указывает на легкий дефект организации щитовидной железы. ¹⁰⁶ С другой стороны, обычный тест на разряд не исключает диагноз. ¹¹⁰ Ген PDS находится на хромосоме 7q, содержит 21 экзон и экспрессируется как в улитке, так и в щитовидной железе. ¹¹¹ Он кодирует пендрин, белок из 780 аминокислот (молекулярная масса 86 кДа) с 11 трансмембранными доменами, который функционирует как переносчик хлорида и йода. ¹¹² В отличие от экспрессии NIS на базолатеральной клеточной поверхности, пендрин локализован на апикальной мембране субнабора тироидных фолликулов. ¹¹² Было высказано предположение, что пендрин переносит йодид через апикальную мембрану тироцита в коллоидное пространство и что этот процесс нарушается при синдроме Пендреда, так что йодид обычно поглощается тироцитом, но не связывается эффективно с тиреоглобулином в коллоид. ¹¹³

НАДФН оксидазы, кодируемые двумя недавно клонированными генами, THOX1 и THOX2 , расположенными на апикальной мембране тироцитов, участвуют в генерации H ₂ O ₂ в щитовидной железе. ¹¹⁴ Оба гена высоко экспрессируются в тироцитах. ¹¹⁴ Пероксидаза щитовидной железы (ТПО) не обладает биологической активностью в отсутствие H ₂ O ₂ , который, вероятно, является ограничивающим фактором для йодирования тиреоглобулина при нормальном поступлении йодида. ¹¹⁵ Два гена THOX человека расположены в конфигурации голова к голове и разделены областью длиной 16 т.п.н. ¹¹⁶ Они охватывают 75 т.п.н. и состоят из 35 и 34 экзонов соответственно. Как THOX участвует в генерации Ca ²⁺ / NADPH H ₂ O ₂ в ткани щитовидной железы, до сих пор неизвестно. Недавно сообщалось о дефектах в человеческом THOX2 , причем гетерозиготные усекающие мутации были связаны с легким временным врожденным гипотиреозом и частичным дефектом йодидной организации, тогда как гомозиготность по таким дефектам была связана с тяжелым врожденным гипотиреозом и полным дефектом йодидной организации. ¹¹⁷ Зоб у этих пациентов не обнаружен.

ДЕФЕКТЫ ИОДОТИРОНИНА ТРАНСПОРТЕРА И СИНДРОМНЫЙ ВРОЖДЕННЫЙ ГИПОТИРОИДИЗМ

ТТГ, секретируемый тиреотрофами в передней доле гипофиза, стимулирует железу к синтезу и секреции гормонов щитовидной железы, в основном тироксина (Т4). Т4 по существу является прогормоном, поскольку он превращается во всех тканях в биологически более активный гормон трийодтиронин (Т3) посредством 5′-монодейодирования. В петле отрицательной обратной связи Т3 подавляет секрецию ТТГ.Гормон щитовидной железы оказывает свое действие, воздействуя на ядерные рецепторы, что требует трансмембранного прохождения гормона. Недавно было идентифицировано несколько классов мембранных переносчиков тироидных гормонов, в том числе MCT8 , который был картирован на Xq13.2 и содержит пять экзонов. ¹¹⁸ Имеются недавние сообщения о мутациях в этом гене, обнаруженных у мужчин в четырех семьях с аномальными тестами функции щитовидной железы, состоящими из низкого FT4 и повышенных уровней FT3 и TSH, которые не были обнаружены во время неонатального скрининга, но обнаружены в первые два года жизни. ¹¹⁹ Стигматы врожденного гипотиреоза отсутствовали при рождении. Кроме того, были описаны неврологические нарушения в раннем младенчестве, включая центральную гипотонию, периферическую гипертонию, дистонию, вращательный нистагм, несопряженные движения глаз, трудности с кормлением, рвоту, повторяющуюся аспирацию, раздражительность и последующую спастическую квадриплегию, приводящую к серьезной задержке двигательных и умственных способностей. развитие с отсутствующей речью отмечено у одного пробанда. МРТ головного мозга и электроэнцефалография в норме.Визуализация щитовидной железы не описана. Родственницы женского пола, несущие мутации в MCT8 , демонстрировали более мягкие тироидные фенотипы без неврологических особенностей. Экспрессия этого гена была обнаружена во всех исследованных тканях, включая мозг, щитовидную железу, гипофиз и плаценту. ¹¹⁹ Это первый пример Х-связанного врожденного гипотиреоза, возникающего в результате дефекта ткани-мишени, а не пути биосинтеза гипофиз-щитовидная железа.

ИССЛЕДОВАНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ВРОЖДЕННОГО ГИПОТИРОИДИЗМА

В тех случаях врожденного гипотиреоза, когда подозревается лежащий в основе генетический дефект — на основании семейного анамнеза, признаков дисгормоногенеза или наличия других врожденных аномалий — чтобы предположить синдромную форму расстройства, дальнейшее исследование может оказаться плодотворным.Хотя результат такого генетического анализа не обязательно может повлиять на ведение основного пациента, результаты могут помочь в генетическом консультировании относительно риска рецидива в семье и могут предложить лучший вариант лечения — например, врожденный гипотиреоз из-за дефектов шекелей больше. поддается лечению добавками йодида, чем тироксином. Ниже мы предлагаем некоторые исследования, которые помогут в поиске основной генетической причины в небольшом количестве случаев врожденного гипотиреоза.Они не являются исчерпывающим списком рекомендуемых исследований для врачей, ведущих рутинно диагностируемые случаи.

Поскольку врожденный гипотиреоз в основном является спорадическим заболеванием, семейный анамнез в большинстве случаев отсутствует. Тем не менее, необходимо собрать подробный анамнез, включая родство родителей, других затронутых членов семьи и анамнез любых экстратироидных врожденных аномалий (например, расщелины неба, почечных аномалий, неонатального респираторного дистресса и двигательных нарушений).Новорожденный, рожденный с тяжелым врожденным гипотиреозом, при осмотре может иметь сопутствующие признаки длительной желтухи, макроглоссии, хриплого крика и пупочной грыжи. Шею следует обследовать на предмет наличия зоба, и его наличие может указывать на дисгормоногенез как основу врожденного гипотиреоза. В редких случаях зоб можно обнаружить внутриутробно с помощью ультразвукового сканирования, и в таких случаях можно вылечить антенатально с помощью внутриамниотических инъекций тироксина или трийодтиронина, которые могут успешно уменьшить железу. ¹²⁰ Если значительно увеличенный зоб ускользает от антенатального обнаружения, могут возникнуть острые проблемы в послеродовой период, если нарушены верхние дыхательные пути, и в таких случаях крайне важно заключение педиатрического ЛОР-специалиста. При осмотре также следует искать наличие любых других врожденных пороков развития. Задержка созревания кости на луче x имеет ограниченное значение в младенчестве, поскольку центры окостенения состоят в основном из хряща; он имеет большее значение через два года при тяжелых формах врожденного гипотиреоза.Первыми важными шагами в исследовании врожденного гипотиреоза являются установление тяжести гормонального дефекта, исследование возможности дисгормоногенеза и определение морфологии и положения щитовидной железы (рис. 4).

Рисунок 4

Предлагаемый алгоритм исследования генетической основы врожденного гипотиреоза. AHO, наследственная остеодистрофия Олбрайт; СН — врожденный гипотиреоз; GNAS , ген α-субъединицы стимулирующего G-белка; NIS , ген симпортера йодида натрия; PAX-8 , ген Pax-8 человека; PDS , ген синдрома Пендреда; TFT, функциональные тесты щитовидной железы; TG , ген тиреоглобулина; THOX2 , тироидоксидаза 2; TIOD — общий дефект организации йодида; TITF-1 , ген TTF-1 человека; TITF-2 , ген TTF-2 человека; TPO , ген пероксидазы щитовидной железы; TSHR , ген рецептора TSH; УЗИ, ультразвуковое исследование.

Биохимические исследования

Первый из этих шагов осуществляется путем получения оригинальных диагностических тестов функции щитовидной железы из карты скрининга пятен крови новорожденных и из первых измерений венозной сыворотки до начала лечения L-тироксином. Примерно в 10% случаев врожденный гипотиреоз носит временный характер, проходит самостоятельно и длится до нескольких месяцев. ¹²¹ Некоторые из этих случаев можно объяснить присутствием антител против TSHR у матери с трансплацентарным переходом к плоду.При обнаружении следует измерить функцию этих аутоантител к TSHR, поскольку есть сообщения о гипертиреозных матерях с болезнью Грейвса, рожающих гипотиреозных младенцев. ¹²²

У других младенцев с преходящим врожденным гипотиреозом и аномальным тестом выделения перхлоратов, свидетельствующим о дефекте органификации в щитовидной железе, следует учитывать возможность гетерозиготных мутаций в THOX2. Измерение сывороточного тиреоглобулина также полезно, поскольку у всех пациентов с нарушениями организации и в случаях с тяжелыми дефектами ТТГ уровень повышается при повышении циркулирующего ТТГ, за исключением случаев с дефектами синтеза тиреоглобулина, когда уровень тиреоглобулина обычно низкий.Измерения тиреоглобулина могут предоставить полезную дополнительную информацию о щитовидной железе — например, если тиреоглобулин сыворотки поддается измерению там, где есть явный атиреоз на изображениях щитовидной железы, это говорит о вероятности наличия рентгенологически неопределяемой гипопластической ткани щитовидной железы. ³²

Также стоит проверить функцию щитовидной железы (циркулирующий ТТГ, FT4 и FT3) и уровни тиреоглобулина не только у затронутых членов семьи, но и у всех родственников первой степени родства пробандов, поскольку вариабельная пенетрантность, связанная с аутосомным наследованием, может привести к выявлению умеренно пораженный родственник, ранее не обнаруженный.Кроме того, с мутациями TSHR гетерозиготы также могут демонстрировать умеренный фенотип. Лежащее в основе аутоиммунное заболевание щитовидной железы, вызывающее повышение ТТГ с низким или нормальным уровнем гормонов щитовидной железы, может быть исключено отсутствием аутоантител к щитовидной железе. Полезный тест для определения устойчивости щитовидной железы к ТТГ включает введение ТТГ с измерением как реакции ТТГ гипофиза, так и последующего повышения циркулирующего Т3 после этого повышения ТТГ.

Дефектный захват йодида щитовидной железой, вызванный мутациями NIS , можно проверить путем измерения отношения йодида в слюне к плазме (S / P) через час после перорального приема небольшой дозы радиоактивно меченного йодида (от 25 до 50 мкКи либо ¹²⁵ I, либо ¹³¹ I, помеченный NaI).Нормальное соотношение S / P составляет от 25 до 140. ¹²³ Лечение тироксином не нужно прекращать или уменьшать перед этим тестом, поскольку он не влияет на улавливание йодида в слюнных железах.

Радиологические исследования

Сцинтиграфия щитовидной железы с использованием технеция (Tc) или радиоактивного йода, как правило, является первой линией визуализации во многих центрах и предоставляет информацию о размере и расположении железы, но может вводить в заблуждение. Например, это может указывать на отсутствие поглощения изотопа, что свидетельствует об очевидном атиреозе, хотя щитовидная железа присутствует.Ультразвуковое сканирование шеи опытным радиологом может предоставить дополнительную ценную информацию с оценкой того, соответствует ли размер щитовидной железы возрасту и полу, а также ее расположение вдоль эмбриологической линии развития между основанием языка и грудной клеткой. Ультразвуковое сканирование в сочетании с изотопным сканированием может предоставить дополнительную полезную информацию. Например, если существует несоответствие между сканированием изотопов щитовидной железы и ультразвуковым сканированием, причем первое показывает отсутствие поглощения метки, а второе показывает наличие нормальной или даже увеличенной щитовидной железы, есть веские доказательства участия шекелей , вызывающих врожденный гипотиреоз.На основании анамнеза и начальных исследований могут быть предприняты дальнейшие исследования, такие как ультразвуковое исследование почек в семье с аутосомно-доминантным врожденным гипотиреозом, связанным с гипоплазией щитовидной железы (дефект? Pax-8), или МРТ внутреннего уха в случае врожденного гипотиреоз с зобом и потерей слуха. Доля радиоактивного йода, выделяемого из щитовидной железы после введения перхлората калия, является показателем серьезности дефектов организации. Разряд около 20–45% указывает на частичный или легкий дефект, но значения более 60% и 90% являются типичными для серьезных и полных дефектов соответственно. ⁸⁰

Лечение

После постановки диагноза врожденного гипотиреоза при неонатальном скрининге педиатр начинает соответствующую заместительную терапию тироксином. Исследования показали, что несколько переменных влияют на конечный IQ у детей с врожденным гипотиреозом. К ним относятся тяжесть врожденного гипотиреоза (определяемая тестами функции щитовидной железы и задержкой созревания скелета при рождении), доза лечения тироксином, время начала лечения и концентрации свободного тироксина в сыворотке крови в течение первого года. ^{124– 127} Несмотря на создание программ неонатального скрининга, клиницисты и семьи должны знать об отчетах, предполагающих, что около 10% младенцев с тяжелым гипотиреозом, получавших лечение в раннем возрасте, вероятно, потребуют специального образования. ¹²⁸ Следовательно, клинически значимые интеллектуальные нарушения должны активно проверяться и лечиться при обнаружении у этих детей.

ВЫВОДЫ

Врожденный гипотиреоз представляет собой распространенную неонатальную проблему, которую легко выявлять и лечить, и, следовательно, успех общенациональных программ неонатального скрининга.Хотя подавляющее большинство случаев считаются спорадическими, в последнее время были достигнуты успехи в выяснении некоторых молекулярных механизмов, лежащих в основе определенных форм этого распространенного врожденного метаболического нарушения. В настоящее время хорошо известно, что организационные дефекты, ведущие к зобному врожденному гипотиреозу, имеют аутосомно-рецессивную генетическую основу. В последнее время появляется все больше доказательств роли дефектов генов зародышевой линии, вызывающих врожденный гипотиреоз, связанный с дисгенезом щитовидной железы. Они включают роль гена TSHR в несиндромальном врожденном гипотиреозе с доказательствами его участия в рецессивном заболевании, а также, возможно, гетерозиготные мутации в этом гене при врожденном или даже приобретенном неаутоиммунном гипотиреозе.После TSHR дефекты в G _s α приводят к устойчивости к ТТГ при наследственной остеодистрофии Олбрайта. Дефекты факторов транскрипции TITF-2 (волчья пасть, колючие волосы), TITF-1 (неонатальный респираторный дистресс, непроизвольные движения) и Pax-8 (почечный гемиагенез) обеспечивают основу для мультисистемного вовлечения в синдромальный синдром. формы врожденного гипотиреоза. Наконец, появляются первые доказательства третьей группы врожденных гипотиреоидных состояний, связанных с дефектами тканевых транспортеров йодтиронина, с разрушительными неврологическими особенностями.

Новые и еще не идентифицированные гены-мишени, регулируемые этими факторами транскрипции, также могут оказаться важными генами-кандидатами при других формах врожденного гипотиреоза. Роль фактора транскрипции Hoxa3 (человеческий локус 7p15.1), члена семейства Hox гомеобоксов, участвующих в регуляции развития глоточных железистых органов, до сих пор была показана только в эмбриональном развитии щитовидной железы мышей, при этом нулевые мыши имеют гипоплазия, возникающая в результате дефектов развития как фолликулярных, так и парафолликулярных клеток. ¹²⁹ Интересно, что у этих мышей также есть другие аномалии, включая аплазию тимуса и паращитовидных желез, аномалии сердца и магистральных сосудов, а также пороки развития горла и челюсти, которые очень похожи на те, которые наблюдаются при синдроме делеции 22q11 (велокардиофациальный) у людей. . ¹³⁰ Также известно, что количество ткани щитовидной железы у этих пациентов значительно снижено, как у мутантных мышей Hoxa3, ¹³¹ , и поэтому было высказано предположение, что пациенты с синдромом делеции 22q11 могут иметь повышенный риск дисфункции щитовидной железы. .Сообщалось, что у мутантных мышей Hoxa5 (- / -) имеется гипотиреоз, связанный с временной задержкой роста, задержкой открытия глаз и возвышением ушей. ¹³² Развитие щитовидной железы начинается нормально, но формирование фолликулов и переработка тиреоглобулина на поздних сроках беременности являются аномальными. Экспрессия нескольких молекулярных маркеров, необходимых для образования и функции щитовидной железы, а именно TTF-1, Pax8 и TTF-2, нарушается в развивающейся щитовидной железе, что приводит к изменению экспрессии эффекторных генов щитовидной железы, включая тиреоглобулин и ТПО. гены.Мышиный Nkx-2.5, член суперсемейства генов гомеобокса, относящийся к TITF1 ( NKX-2.1 ), экспрессируется на ранних стадиях эмбриогенеза как тироид, так и миокарда, ¹³³ и, соответственно, представляет собой сильного кандидата в этих 4% случаев врожденного гипотиреоза, которые связаны с пороками сердца. ¹³⁴

Что касается идентификации дополнительных новых генов-кандидатов, будущие направления включают анализ сцепления по всему геному в больших семьях с несколькими пробандами или родственными связями родителей, идентификацию фенотипов врожденного гипотиреоза в трансгенных или случайно мутагенизированных моделях мышей, а также анализ сцепления и позиционное клонирование в лунке. охарактеризовали синдромы смежных генов с врожденным гипотиреозом как характерную особенность (например, синдром Уильяма (делеция 7q11), при котором врожденный гипотиреоз встречается у 25% больных).Известные гены-кандидаты должны быть тщательно исключены при исследовании этого генетически гетерогенного состояния, при котором фенокопии представляют трудности — например, при отсутствии семейного анамнеза может быть трудно отличить TSHR мутаций от Pax-8 дефектов. влияет только на щитовидную железу.

Благодарности

SMP является стипендиатом исследовательской стипендии Wellcome Trust для выпускников медицинских и стоматологических специальностей, а также стипендии Раймонда и Беверли Саклер в Школе клинической медицины Кембриджского университета.

ССЫЛКИ

1. ↵

   Тублан Дж . Сравнение эпидемиологических данных о врожденном гипотиреозе в Европе с данными из других частей мира. Horm Res (Базель) 1992; 38: 230–5.

2. ↵

   Grant DB , Smith I, Fuggle PW, Tokar S, Chapple J. Врожденный гипотиреоз, обнаруженный при неонатальном скрининге: взаимосвязь между биохимической серьезностью и ранними клиническими признаками.Arch Dis Child, 1992; 67: 87–90.

3. ↵

   Медейрос-Нето G , Stanbury JB, ред. Наследственные нарушения работы щитовидной железы. Бока-Ратон: CRC Press, 1994: 1-221.

4. ↵

   Pintar JE . Нормальное развитие оси гипоталамус-гипофиз-щитовидная железа. В: Braverman LE, Utiger RD, eds. У Вернера и Ингбара щитовидная железа. 7-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 6–18.

5. ↵

   Williams E , Toyn C, Harach H.Ультимобранхиальная железа и врожденные аномалии щитовидной железы у человека. Дж. Патол, 1989; 159: 135–41.

6. ↵

   Cao XY , Jiang XM, Dou ZH, Rakeman MA, Zhang ML, O’Donnell K, Ma T, Amette K, DeLong N, DeLong GR. Время уязвимости мозга к йодной недостаточности при эндемическом кретинизме. N Engl J Med1994; 331: 1739–44.

7. ↵

   Кляйн RZ , Митчелл МЛ. Гипотиреоз у младенцев и детей.В: Braverman LE, Utiger RD, eds. У Вернера и Ингбара щитовидная железа. 7-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 984–1008.

8. ↵

   Castanet M , Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, Czernickow P, Leger J. Девятнадцать лет национального скрининга на врожденный гипотиреоз: семейные случаи с дисгенезией щитовидной железы предполагают участие генетических факторов. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 2009–14.

9. ↵

   Grant DB , Smith I.Обследование неонатального скрининга первичного гипотиреоза в Англии, Уэльсе и Северной Ирландии, 1982–4. BJM1988; 296: 1355–8.

10. ↵

    Law WY , Bradley DM, Lazarus JH, John R, Gregory JW. Врожденный гипотиреоз в Уэльсе (1982–1993): демографические особенности, клинические проявления и влияние на раннее развитие нервной системы. Clin Endocrinol (Oxf) 1988; 48: 201–7.

11. ↵

    Strader CD , Fong TM, Tota MR, Андервуд Д.Структура и функция рецепторов, связанных с G-белком. Анну Рев Биохим, 1994; 63: 101–32.

12. ↵

    Vassart G , Dumont JE. Рецептор тиреотропина и регуляция функции и роста тироцитов. Endocrinol Rev.1992; 13: 596–611.

13. ↵

    Libert F , проход E, Lefort A, Vassar G, Mattei MG. Локализация гена рецептора тиреотропина человека в области 14q31 хромосомы путем гибридизации in situ.Cytogenet Cell Genet1990; 54: 82–3.

14. ↵

    Gross B , Misrahi M, Sar S, Milgrom E. Составная структура гена рецептора тиреотропина человека. Biochem Biophys Commun1991; 177: 679–87.

15. ↵

    Damante G , Di Lauro R. Экспрессия генов, специфичных для щитовидной железы. Biochem Biophys Acta1994; 1218: 255–66.

16. ↵

    Stein SA , Oates EL, Hall CR, Grumbles RM, Fernandez LM, Taylor NA, Puett D, Jin S.Идентификация точечной мутации в рецепторе тиреотропина у мышей с гипотиреозом hyt / hyt. Мол Эндокринол, 1994; 8: 129–38.

17. ↵

    Postiglione MP , Parlato R, Rodiguez-Mallon A, Rosica A, Mithbaokar P, Maresca M, Marians RC, Davies TF, Zannini MS, De Felice M, Di Lauro R. Роль передачи сигналов рецепторов тироид-стимулирующего гормона в развитии и дифференцировке щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci USA, 2002; 99: 15462–7.

18. ↵

    Эванс С. , Джордан Н.Дж., Оуэнс Дж., Брэдли Д., Ладгейт М., Джон Р. Сильные антитела, блокирующие рецептор тиреотрофина: причина преходящего врожденного гипотиреоза и задержки развития щитовидной железы. Eur J Endocrinol 2004; 150: 265–8.

19. ↵

    Sunthornthepvarakul T , Gootschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S. Устойчивость к тиреотропину, вызванная мутациями в гене рецептора тиреотропина.N Engl J Med1995; 332: 155–60.

20. ↵

    De Roux N , Misrahi M, Brauner R, Houang M, Carel JC, Granier M, Le Bouc Y, Ghinea N, Boumeddienne A, Toublanc JE, Milgrom E. Четыре семейства с мутациями потери функции рецептора тиреотропина J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: 4229–35.

21. ↵

    Клифтон-Блай Р.Дж. , Грегори Дж. У., Ладгейт М., Джон Р., Персани Л., Астерия С., Бек-Пеккоз П., Чаттерджи ВКК.Две новые мутации в гене рецептора тиреотропина (ТТГ) у ребенка с устойчивостью к ТТГ. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 1094–100.

22. ↵

    Biebermann H , Schoneberg T, Krude H, Schuktz G, Gudermann T, Gruters A. Мутации в гене рецептора тиреотропина человека, вызывающие гипоплазию щитовидной железы и стойкий врожденный гипотиреоз. J Clin Endocrinol Metabol 1997; 82: 3471–80.

23. ↵

    Abramowicz MJ , Duprez L, Parma J, Vassart G, Heinrich C.Семейный врожденный гипотиреоз из-за инактивирующей мутации рецептора тиреотропина, вызывающей глубокую гипоплазию щитовидной железы. Дж. Клин Инвест, 1997; 99: 3018–24.

24. Gagne N , Parma J, Deal C, Vassart G, Van Vliet G. Очевидный врожденный атиреоз, контрастирующий с нормальным уровнем тиреоглобулина в плазме и связанный с инактивирующими мутациями в гене рецептора тиреотропина: являются ли атиреоз и эктопия щитовидной железы отдельными объектами? J Clin Endocrinol Metabol 1998; 83: 1771–5.

25. Tiosano D , Pannain S, Vassart G, Parma J, Gershoni-Baruch R, Mandel H, Lotan R, Zaharan Y, Pery M, Weiss R, Refetoff S, Hochberg Z. Гипотиреоз у инбредных родственников с врожденными Дефицит гормонов щитовидной железы и глюкокортикоидов возникает из-за мутации, производящей усеченный рецептор тиреотропина. Thyroid1999; 9: 887–94.

26. ↵

    Tonacchera M , Agretti P, Pinchera A, Rosellini V, Perri A, Collecchi P, Vitti P, Chiovato L.Врожденный гипотиреоз с нарушенной реакцией щитовидной железы на тиреотропин (ТТГ) и отсутствием циркулирующего тиреоглобулина: доказательства новой инактивирующей мутации гена рецептора ТТГ. J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 1001–8.

27. ↵

    Russo D , Betterle C, Arturi F, Chiefari E, Girelli ME, Filetti S. Новая мутация в гене рецептора тиреотропина (TSH), вызывающая потерю связывания TSH, но конститутивную активацию рецептора в семье с устойчивостью к TSH.J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 4238–42.

28. ↵

    Bretones P , Duprez L, Parma J, David M, Vassart G, Rodien P. Семейный случай врожденного гипотиреоза, вызванного гомозиготной мутацией гена рецептора тиреотропина. Thyroid, 2001; 11: 997–8.

29. ↵

    Nagashima T , Murakami M, Onigata K, Morimura T., Nagashima K, Mori M, Morikawa A. Новый метод инактивации миссенс-мутаций в гене рецептора тиреотропина у японских детей с устойчивостью к тиреотропину.Thyroid, 2001; 11: 551–9.

30. ↵

    Tonacchera M , Agretti P, De Marco G, Perri A, Pinchera A, Vitti P, Chiovato L. Устойчивость щитовидной железы к ТТГ, осложненная аутоиммунным тиреоидитом. J Clin Endocrinol Metab, 2001; 86: 4543–6.

31. ↵

    Alberti L , Proverbio MC, Costagliola S, Romoli R, Boldrighini B, Vigone MC, Weber G, Chiumello G, Beck-Peccoz P, Persani L. Мутации в зародышевой линии гена рецептора ТТГ как причина неаутоиммунного субклинического гипотиреоза.J Clin Endocrinol Metab, 2002; 87: 2549–55.

32. ↵

    Park SM , Clifton-Bligh RJ, Betts P, Chatterjee VK. Врожденный гипотиреоз и явный атиреоз с сложной гетерозиготностью или компенсированный гипотиреоз с вероятной гемизиготностью для инактивирующих мутаций рецептора ТТГ. Clin Endocrinol (Oxf) 2004; 60: 220–7.

33. ↵

    Parma J , Duprez L, Van Sande J, Cochaux P, Gervy C, Mockel J, Dumont J, Vassart G.Соматическая мутация в гене рецептора тиреотропина вызывает гиперфункцию аденомы щитовидной железы. Nature1993; 365: 649–51.

34. ↵

    Duprez L , Parma J, Van Sande J, Allgeier A, Leclere J, Schvartz C, Delisle MJ, Decoulx M, Orgiazzi J, Dumont J, et al. Мутации зародышевой линии в гене рецептора тиреотропина вызывают неаутоиммунный аутосомно-доминантный гипертиреоз. Nature Genet 1994; 7: 396–401.

35. ↵

    Джордан N , Уильямс Н., Грегори Дж. У., Эванс К., Оуэн М., Ладгейт М.Мутация W546X гена рецептора тиреотропина: потенциальный основной фактор дисфункции щитовидной железы у европеоидной популяции. J Clin Endocrinol Metab2003; 88: 1002–5.

36. ↵

    Zannini M , Avantaggiato V, Biffali E, Arnone MI, Sato K, Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di Lauro R. Новый белок вилкообразной формы TTF-2 демонстрирует временную экспрессию в развивается щитовидная железа, которая играет роль в контроле начала дифференцировки.EMBO J1997; 16: 3185–97.

37. ↵

    Zannini M , Avantaggiato V, Biffali E, Arnone MI, Sato K, Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di Lauro R. Новый белок вилкообразной формы TTF-2 демонстрирует временную экспрессию в развитие щитовидной железы, что соответствует роли в контроле начала дифференцировки [erratum]. EMBO J2001; 20: 2108.

38. ↵

    Hishinuma A , Ohyama Y, Kuribayashi T., Nagakubo N, Namatame T., Shibayama K, Arisaka O, Matsuura N, Ieiri T.Полиморфизм полиаланинового тракта гена фактора транскрипции тироид-2 у пациентов с дисгенезией щитовидной железы. Eur J Endocrinol, 2001; 145: 385–9.

39. ↵

    Clifton-Bligh RJ , Wentworth JM, Heinz P, Crisp M, John R, Lazarus JH, Ludgate M, Chatterjee VKK. Мутация гена, кодирующего человеческий TTF-2, связана с агенезом щитовидной железы, волчьей пастью и атрезией хоан. Нат Генет 1998; 19: 399–401.

40. ↵

    De Felice M , Ovitt C, Biffali E, Rodriguez-Mallon A, Arra C, Anastassiadis K, Macchia PE, Mattei M-G, Mariano A, Scholer H, Macchia V, Di Lauro R.Мышиная модель наследственной дисгенезии щитовидной железы и волчьей пасти. Нат Генет 1998; 19: 395–8.

41. ↵

    Dathan N , Parlato R, Rosica A, De Felice M, Di Lauro R. Распределение продукта гена titf2 / foxe1 согласуется с важной ролью в развитии энтодермы передней кишки, неба и волос. Дев Дин, 2002; 224: 450–6.

42. ↵

    Секейра М. , Аль-Хафаджи Ф., Парк С., Льюис М. Д., Уилер М. Х., Чаттерджи В. К., Джасани Б., Ладгейт М.Получение и применение поликлональных антител к фактору транскрипции щитовидной железы 2 человека выявляет экспрессию белка фактора транскрипции 2 щитовидной железы в щитовидной железе, волосяных фолликулах и препубертатном яичке у взрослых. Thyroid 2003; 13: 927–32.

43. ↵

    Bamforth JS , Hughes IA, Lazarus JH, Weaver CM, Harper PS. Врожденный гипотиреоз, колючие волосы и волчья пасть. J Med Genet1989; 26: 49–60.

44. ↵

    Castanet M , Park SM, Smith A, Bost M, Leger J, Lyonnet S, Pelet A, Czernichow P, Charrerjee K, Polak M.Новая мутация потери функции в TTF-2 связана с врожденным гипотиреозом, агенезом щитовидной железы и волчьей пастью. Hum Mol Genet, 2002; 11: 2051–209.

45. ↵

    Харви RP . Гены гомеобокса NK-2 и развитие сердца. Дев Биол 1996; 187: 203–16.

46. ↵

    Scott MP , Tamkun JW, Hatzell GW. Структура и функция гомеодомена. Biochim Biophys Acta1989; 989: 25–48.

47. ↵

    De Felice M , Damante G, Zannini M, Francis-Lang H, Di Lauro R. Избыточные домены вносят вклад в транскрипционную активность фактора транскрипции щитовидной железы 1. J Biol Chem1995; 270: 26649–56.

48. ↵

    Guazzi S , Price M, De Felice M, Damante G, Mattei MG, Di Lauro R. Ядерный фактор 1 щитовидной железы (TTF-1) содержит гомеодомен и демонстрирует новую специфичность связывания ДНК.EMBO J1990; 9: 3631–9.

49. ↵

    Kimura S , Hara Y, Pineau T, Fernandez-Salguero P, Fox CH, Ward JM, Gonzalez FJ. Нулевые мыши по t / epb: тироид-специфический энхансер-связывающий белок необходим для органогенеза щитовидной железы, легких, вентральной части переднего мозга и гипофиза. Гены Dev1996; 10: 60–9.

50. ↵

    Breedveld GJ , van Dongen JWF, Danesino C, Guala A, Percy AK, Dure LS, Harper P, Lazarou LP, et al. Мутации в TITF-1 связаны с доброкачественной наследственной хореей. Hum Mol Genet, 2002; 11: 971–9.

51. ↵

    Lazzaro D , Price M, de Felice M, Di Lauro R. Фактор транскрипции TTF-1 экспрессируется в начале морфогенеза щитовидной железы и легких и в ограниченных областях мозга плода. Development1991; 113: 1093–104.

52. ↵

    Civitreale D , Lonigro R, Sinclair AJ, Di Lauro R.Ядерный белок, специфичный для щитовидной железы, необходим для тканеспецифической экспрессии промотора тиреоглобулина. EMBO J1989; 8: 2537–42.

53. ↵

    Francis-Lang H , Price M, Polycarpou-Schwartz M, Di Lauro R. Специфическая для клеточного типа экспрессия промотора тиреопероксидазы крысы указывает на общие механизмы экспрессии генов, специфичных для щитовидной железы. Mol Cell Biol 1992; 12: 576–88.

54. ↵

    Bruno MD , Bohinski RJ, Huelsman KM, Whitsett JA, Korfhagen TR.Специфическая для клеток легких экспрессия гена мышиного сурфактантного белка А (SP-A) опосредуется взаимодействиями между промотором SP-A и фактором транскрипции щитовидной железы-1. J Biol Chem1995; 270: 6531–6.

55. ↵

    Devriendt K , Vanhole C, Matthijs G, de Zegher F. Делеция гена фактора транскрипции щитовидной железы-1 у младенца с неонатальной дисфункцией щитовидной железы и дыхательной недостаточностью. N Engl J Med1998; 338: 1317–18.

56. Iwatani N , Mabe H, Devriendt K, Kodama M, Miike T.Делеция гена NKX2.1, кодирующего фактор транскрипции щитовидной железы-1, у двух братьев и сестер с гипотиреозом и дыхательной недостаточностью. J Pediatr2000; 137: 272–6.

57. ↵

    Дойл Д.А. , Гонсалес И., Томас Б., Скавина М. Аутосомно-доминантная передача врожденного гипотиреоза, неонатального респираторного дистресса и атаксии, вызванных мутацией NKX2-1. Журнал Педиатр, 2004; 145: 190–3.

58. Pohlenz J , Dumitrescu A, Zundel D, Martine U, Schonberger W, Koo E, Weiss RE, Cohen RN, Kimura S, Refetoff S.Частичный дефицит фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты у людей и мышей. Дж. Клин Инвест, 2002; 109: 469–73.

59. ↵

    Krude H , Schutz, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neitzel H, Tonnies H, Weise D, Lafferty A, Schwarz S, DeFelice M, von Deimling A, van Landeghem F, DiLauro R, Gruters A • Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения, вызванные гаплонедостаточностью человеческого NKX2-1.Дж. Клин Инвест, 2002; 109: 475–80.

60. ↵

    Стюарт ET , Грусс П. Гены PAX: что нового в биологии развития и раке? Hum Mol Genet1995; 4: 1717–20.

61. ↵

    Mansouri A , Hallonet M, Gruss P. Гены Pax и их роль в дифференцировке и развитии клеток. Curr Opin Cell Biol 1996; 8: 851–7.

62. ↵

    Полеев A , Fickenscher H, Mundlos S, Winterpacht A, Zabel B, Fidler A, Gruss P, Plachov D.PAX-8, ген парного бокса человека: выделение и экспрессия в развивающихся опухолях щитовидной железы, почек и Вильма. Развитие (Camb) 1992; 116: 611–23.

63. ↵

    Poleev A , Wendler F, Gickenscher H, Zannini S, Yaginuma K, Abbott C, Plachov D. Отличительные функциональные свойства трех человеческих парных белков-коробок, PAX8, изоформ, генерируемых альтернативным сплайсингом в щитовидной железе, почках и Вильмсе опухоли. Eur J Biochem1995; 228: 899–911.

64. ↵

    ди Мальяно MP , Ди Лауро Р., Заннини М.Pax8 играет ключевую роль в дифференцировке клеток щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 13144–9.

65. ↵

    Mansouri A , Chowdhury K, Gruss P. Фолликулярные клетки щитовидной железы требуют функции гена Pax8. Нат Генет 1998; 19: 87–90.

66. ↵

    Macchia PA , Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V, Pinchera A, Fenzi G, Gruters A, Busslinger M, Di Lauro R.Мутации PAX8, связанные с врожденным гипотиреозом, вызванным дисгенезией щитовидной железы. Нат Генет 1998; 19: 83–6.

67. Vilain C , Rydlewski C, Dupez L, Heinrichs C, Abramowicz, Malvaux P, Renneboog B, Parma J, Costagliola S, Vassart G. Аутосомно-доминантная передача врожденной гипоплазии щитовидной железы из-за мутации PAX8 с потерей функции . J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 234–8.

68. ↵

    Congdon T , Nguyen LQ, Nogueira CR, Habiby RL, Medeiros-Neto G, Kopp P.Новая мутация (Q40) в PAX8, связанная с врожденным гипотиреозом и гипоплазией щитовидной железы: доказательства фенотипической изменчивости у матери и ребенка. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 3962-7.

69. ↵

    Meeus L , Gilbert B, Rydlewski C, Parma J, Roussie AL, Abramowicz M, Vilain C, Christophe D, Costagliola S, Vassart G. гипотиреоз с установленной щитовидной железой нормального размера.J Clin Endocrinol Metab 2004; 89: 4285–91.

70. ↵

    Fraizer GC , Shimamura R, Zhang X, Saubders GF. PAX8 регулирует транскрипцию человеческого WT1 через новый сайт связывания ДНК. J Biol Chem1997; 272: 30678–87.

71. Ohno M , Zannini M, Levy O, Carrasco N, Di Lauro R. Фактор транскрипции парных доменов Pax8 связывается с вышестоящим энхансером гена симпортера натрия / йодида крысы и участвует как в тироид-специфических, так и в циклических процессах. AMP-зависимая транскрипция.Mol Cell Biol, 1999; 19: 2051–60.

72. ↵

    Espinoza CR , Schmitt TL, Loos U. Фактор транскрипции щитовидной железы 1 и Pax8 синергетически активируют промотор гена тиреоглобулина человека. J Mol Endocrinol, 2001; 27: 59–67.

73. ↵

    Kozasa T , Itoh H, Tsukamoto T., Kaziro Y. Выделение и характеристика гена G _s α человека. Proc Natl Acad Sci USA 1988; 85: 2081–5.

74. ↵

    Aldred MA , Trembath RC. Активирующие и инактивирующие мутации в гене GNAS1 человека. Hum Mutation 2000; 16: 183–9.

75. ↵

    Wilson LC , Oude Luttikhuis MEM, Clayton PT, Fraser WD, Trembath RC. Родительское происхождение мутаций гена G _s α при наследственной остеодистрофии Олбрайт. J Med Genet1994; 31: 835–9.

76. ↵

    Yu D , Yu S, Schuster V, Kruse K, Clericuzio CL, Weinstein LS.Идентификация двух новых делеционных мутаций в гене Gs альфа (GNAS1) при наследственной остеодистрофии Олбрайт. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 3254–9.

77. ↵

    de Vijlder JJM , Vulsma T. Наследственные метаболические нарушения, вызывающие гипотиреоз. В: Braverman LE, Utiger RD, eds. У Вернера и Ингбара щитовидная железа. 7-е изд. Филадельфия: Липпинкотт-Рэйвен, 1996: 749–55.

78. ↵

    Endo Y , Onogi S, Umeki K, Yamamoto I, Kotani T, Ohtaki S, Fujita T.Региональная локализация гена тироидной пероксидазы в хромосоме 2p25 человека и хромосоме 12C мыши. Genomics1995; 25: 760–1.

79. ↵

    Mangkalbruks A , Correa Billerbeck A-E, Wajchenberg B, Knobel M, Cox NJ, DeGroot LJ, Medeiros-Neto G. Исследования генетической связи гена тироидпероксидазы (TPO) в семьях с дефицитом TPO. J. Clin Endocrinol Metab, 1991; 72: 471–6.

80. ↵

    Bikker H , Vulsma T, Baas F, de Vijlder JJM.Идентификация пяти новых инактивирующих мутаций в гене тироидной пероксидазы человека с помощью денатурирующего градиентного гель-электрофореза. Hum Mutat1995; 6: 9–16.

81. Abramowicz MJ , Targovnik HM, Varela V, Cochaux P, Krawiec L, Pisarev MA, Propato FV, Juvenal G, Chester HA, Vassart G. Идентификация мутации в кодирующей последовательности гена тироидной пероксидазы человека, вызывающей врожденную зоб. Дж. Клин Инвест, 1992; 90: 1200–4.

82. Bikker H , den Hartog MT, Baas F, Gons MH, Vulsma T, de Vijlder JJ.Дупликация из 20 пар оснований в гене тироидной пероксидазы человека приводит к полному дефекту йодидной организации и врожденному гипотиреозу. J Clin Endocrinol Metab, 1994; 79: 248–52.

83. Bikker H , Waelkens JJJ, Bravenboer B, de Vijlder JJJ. Врожденный гипотиреоз, вызванный сигналом преждевременного прерывания в экзоне 10 гена пероксидазы щитовидной железы человека. J Clin Endocrinol Metabol 1996; 81: 2076–9.

84. de Vijlder JJM , Bikker H, Ris-Stalpers C, Vulsma T.Структура, функция и значение пероксидазы щитовидной железы при наследственных заболеваниях щитовидной железы. Curr Opin Endocrinol Diabetes 1997; 4: 328–32.

85. ↵

    Medeiros-Neto G , Gil-da-Costa MJ, Santos CS, Medina AM, Silva JCE, Tsou RM, Sobrinho-Simoes M. Метастатическая карцинома щитовидной железы, возникающая в результате врожденного зоба из-за мутации в гене тиреопероксидазы. J. Clin Endocrinol Metab, 1998; 83: 4162–6.

86. Kotani T , Umeki K, Yamaoto I, Maesaka H, ​​Tachibana K, Ohtaki S.Новая мутация в гене пероксидазы щитовидной железы человека, приводящая к полному нарушению организации йодида. J Endocrinol1999; 160: 267–73.

87. Kotani T , Umeki K, Yamamoto I, Ohtaki S, Adachi M, Tachibana K. Дефекты организации йодида, возникающие в результате косегрегации мутированных и нулевых аллелей тироидной пероксидазы. Mol Cell Endocrinol, 2001; 182: 61–8.

88. Pannain S , Weiss RE, Kackson CE, Dian D, Beck JC, Sheffield VC, Cox N, Refetoff S.Две разные мутации в гене тироидной пероксидазы крупного инбредного племени амишей: сила и пределы картирования гомозиготности. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 1061–71.

89. Santos CL , Rego KG, Nascimento AC, Tambascia M, de Vijlder JJ, Medeiros-Neto G. Новая мутация в гене TPO у пациентов с зобным гипотиреозом с дефектом йодидной организации. Clin Endocrinol (Oxf) 1999; 51: 165–72.

90. Bakker B , Bikker H, Vulsma T, de Randamie JSE, Wiedijk BM, de Vijlder JJM.Два десятилетия скрининга на врожденный гипотиреоз в Нидерландах: мутации гена TPO при общих дефектах организации йодида (обновленная информация). J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 3708–12.

91. ↵

    Ambrugger P , Stoeva I, Biebermann H, Torresani T., Leitner C, Gruter A. Новые мутации гена тироидной пероксидазы у пациентов с постоянным врожденным гипотиреозом. Eur J Endocrinol, 2001; 145: 19–24.

92. ↵

    Berge-Lefranc JL , Cartonzon G, Mattei MG, Passage E, Malezet-Desmoulins C, Lissitzky S.Локализация гена тиреоглобулина путем гибридизации in situ с хромосомами человека. Hum Genet 1985; 69: 28–31.

93. ↵

    DeGroot LJ . Врожденные дефекты образования и действия гормонов щитовидной железы. В: DeGroot LJ, ed. Эндокринология. 3-е изд. Филадельфия: У. Б. Сондерс, 1995: 871.

94. ↵

    Targovnik HM , Frechtel GD, Mendive FM, Vono J, Cochaux P, Vassart G, Medeiros-Neto G.Доказательства сегрегации трех разных мутировавших аллелей гена тиреоглобулина в бразильской семье с врожденным зобом и гипотиреозом. Thyroid1998; 8: 291–7.

95. ↵

    Van de Graff SAR , Ris-Stalpers C, Veenboer GJM, Cammenga M, Santos C, Targovnik HM, de Vijlder JM, Medeiros-Neto G. Преждевременный стоп-кодон в РНК-мессенджере тиреоглобулина приводит к семейному зобу и умеренному гипотиреозу . J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 2537–42.

96. ↵

    Hishinuma A , Takamatsu J, Ohyama Y, Yokozawa T., Kanno Y, Kuma K, Yoshida S, Matsuura N, Ieiro T. Две новые замены цистеина (C1263R и C1995S) тиреоглобулина вызывают нарушение внутриклеточного транспорта тиреоглобулина. у больных с врожденным зобом и вариантным типом аденоматозного зоба. J Clin Endocrinol Metab, 1999; 84: 1438–44.

97. ↵

    Kim PS , Hossain SA, Park Y-N, Lee I, Yoo S.E, Arvan P.Одно изменение аминокислоты в ацетилхолинэстеразоподобном домене тиреоглобулина вызывает врожденный зоб с гипотиреозом у мышей cog / cog : модель болезней накопления эндоплазматического ретикулума человека. Proc Natl Acad Sci USA, 1998; 95: 9909–13.

98. ↵

    Medeiros-Neto G , Kim PS, Yoo SE, Vono J, Targovnik H, Camargo R, Hossain SA, Arvan P. Врожденный гипотиреозный зоб с дефицитом тиреоглобулина. Выявление болезни накопления эндоплазматического ретикулума с индукцией молекулярных шаперонов.Дж. Клин Инвест, 1996; 98: 2838–44.

99. ↵

    Kim PS , Kwon O-Y, Arvan P. Болезнь накопления эндоплазматического ретикулума, вызывающая врожденный зоб с гипотиреозом. J. Cell Biol. 1996; 133: 517–27.

100. ↵

     Dai G , Леви О., Карраско Н. Клонирование и характеристика переносчика йодида щитовидной железы. Nature1996; 379: 458–60.

101. ↵

     Smanik PA , Ryu K-Y, Theil KS, Mazzaferri EL, Jhiang SN.Экспрессия, экзон-интронная организация и хромосомное картирование симпортера йодида натрия человека. Эндокринология, 1997; 138: 3555–8.

102. ↵

     Вольф Дж . Врожденный зоб с нарушением транспорта йодида. Endocr Rev.1983; 4: 240–54.

103. ↵

     Fujiwara H , Tatsumi K, Miki K, Harada T, Miyai K, Takai S-I, Amino N. Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией симпортера Na ⁺ / I ^—.Нат Генет 1997; 16: 124–5.

104. ↵

     Kosugi S , Sato Y, Matsuda A, Ohyama Y, Fujieda K, Inomata H, Kameya T., Isozaki O, Jhiang SM. Высокая распространенность мутации гена симпортера натрия / йодида T354P у японских пациентов с дефектом транспорта йодида с неоднородной клинической картиной. J. Clin Endocrinol Metab, 1998; 83: 4123–9.

105. ↵

     Pohlenz J , Duprez L, Weiss RE, Vassart G, Refetoff S, Costagliola S.Отсутствие мембранного нацеливания вызывает функциональный дефект двух мутантных симпортеров йодида натрия. J Clin Endocrinol Metab2000; 85: 2366–9.

106. ↵

     Reardon W , Trembath RC. Синдром Пендреда. J Med Genet 1996; 33: 1037–40.

107. ↵

     Мондини С . Anatomia surdi nati sectio: de Boroniensi scientificarium et artium instituto atque acedemia commentarii. Bononiae1791; 7: 419–31.

108. ↵

     Reardon W , O’Mahoney CF, Trembath R, Jan H, Phelps PD. Увеличенный вестибулярный водопровод: радиологический маркер синдрома Пендреда и мутации гена PDS. Q J Med2000; 93: 99–104.

109. ↵

     Batsakis JG , Nishiyama RH. Глухота со спорадическим зобом. Арка Отоларингол 1962; 76: 401–6.

110. ↵

     Masmoudi S , Charfedine L, Hmani M, Grati M, Ghorbel AM, Elgaied-Boulila A, Drira M, Hardelin JP, Ayadi H.Синдром Пендреда: фенотипическая изменчивость в двух семьях, несущих одну и ту же миссенс-мутацию PDS. Am J Med Genet2000; 90: 38–44.

111. ↵

     Everett LA , Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M, Adawi F, Hazani E, Nassir E, Baxevanis AD, Sheffield VC, Green ED. Синдром Пендреда вызывается мутациями в предполагаемом гене-переносчике сульфатов (PDS). Нат Генет 1997; 17: 411–22.

112. ↵

     Royaux IE , Suzuki K, Mori A, Katoh R, Everett LA, Kohn LD, Green ED.Пендрин, белок, кодируемый геном синдрома Пендреда (PDS), является апикальным переносчиком йодида в щитовидной железе и регулируется тиреоглобулином в клетках FRTL-5. Эндокринология 2000; 14: 839–45.

113. ↵

     Скотт Д.А. , Ван Р., Креман Т.М., Эндрюс М., Макдональд Дж.М., Бишоп-младший, Смит Р.Дж., Карниски Л.П., Шеффилд В.К. Функциональные различия продуктов гена PDS связаны с фенотипическими вариациями у пациентов с синдромом Пендреда и несиндромальной потерей слуха (DFNB4).Hum Mol Genet2000; 9: 1709–15.

114. ↵

     Caillou B , Dupuy C, Lacroix L, Nocera M, Talbot M, Ohayon R, Deme D, Bidart JM, Schlumberger M, Virion A. Экспрессия восстановленной никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (09 ThoX, L ) гены и белки в тканях щитовидной железы человека. J Clin Endocrinol Metab2001; 86: 3351–8.

115. ↵

     Corvilain B , Van Sande J, Laurent E, Dumont J.E.Система, генерирующая h3O2, модулирует йодирование белка и активность пентозофосфатного пути в щитовидной железе собаки. Эндокринология, 1991; 128: 779–85.

116. ↵

     Пачуки Дж. , Ван Д., Кристоф Д., Миот Ф. Структурная и функциональная характеристика двух генов ThOX / Duox человека и их 5′-фланкирующих областей. Mol Cell Endocrinol 2004; 214: 53–62.

117. ↵

     Moreno JC , Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder JJ, Vulsma T, Ris-Stalpers C.Инактивирующие мутации в гене тироидоксидазы 2 (THOX2) и врожденный гипотиреоз. N Engl J Med2002; 347: 95–102.

118. ↵

     Friesema EC , Ganguly S, Abdalla A, Manning Fox JE, Halestrap AP, Visser TJ. Идентификация переносчика монокарбоксилата 8 как специфического переносчика гормонов щитовидной железы. J Biol Chem, 2003; 278: 40128–35.

119. ↵

     Думитреску AM , Liao XH, Best TB, Brockmann K, Refetoff S.Новый синдром, сочетающий щитовидную железу и неврологические нарушения, связан с мутациями в гене переносчика монокарбоксилатов. Am J Hum Genet 2004; 74168–75, (Erratum in: Am J Hum Genet 2004; 74: 598.

120. ↵

     Агравал П. , Огилви-Стюарт А., Лис К. Внутриутробная диагностика и лечение врожденного гипотиреоза. Ультразвуковой акушерский гинекол, 2002; 19: 501–5.

121. ↵

     Becks GP , Burrow GN.Диагностика и лечение заболеваний щитовидной железы при беременности. В: DeGroot LJ, Besser M, Burger HG, Jameson JL, Loriaux DL, Marshall JC, Odell WD Potts JT, Rubenstein AAAH, ред. Эндокринология. 3-е изд. Филадельфия: У. Б. Сондерс, 1995: 799–820.

122. ↵

     Kohn LD , Harii N. Аутоантитела к рецепторам тиротропина (TSHRAbs): эпитопы, происхождение и клиническое значение. Аутоиммунитет 2003; 36: 331–7.

123. ↵

     Pohlenz J , Rosenthal IM, Weiss RE, Jhiang SM, Burant C, Refetoff S.Врожденный гипотиреоз, вызванный мутациями симпортера натрия / йодида. Дж. Клин Инвест, 1998; 101: 1028–35.

124. ↵

     Bongers-Schokking JJ , Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Mulnck Keizer-Shrama SMPF. Влияние времени и дозы заместительной гормона щитовидной железы на развитие младенцев с врожденным гипотиреозом. J Pediatr2000; 136: 292–7.

125. Derksen-Lubsen G , Verkerk PH.Нейропсихологическое развитие при раннем лечении врожденного гипотиреоза: анализ литературных данных. Педиатр Res 1996; 39: 561–6.

126. Dubuis JM , Glorieux J, Richer F, Deal CL, Dussault JH, Van Vliet G. Результат тяжелого врожденного гипотиреоза: устранение разрыва в развитии с помощью раннего лечения высокими дозами левотироксина. J. Clin Endocrinol Metab, 1996; 81: 222–7.

127. ↵

     Heyerdahl S , Kase BF, Lie SO.Интеллектуальное развитие детей с врожденным гипотиреозом в связи с рекомендованным лечением тироксином. J Pediatr1991; 18: 850–7.

128. ↵

     Tillotson SL , Fuggle PW, Smith I, Ades AE, Grant DB. Связь между биохимической тяжестью и интеллектом при раннем лечении врожденного гипотиреоза: пороговый эффект. BMJ1994; 309: 440–5.

129. ↵

     Manley NR , Capecchi MR.Роль Hoxa-3 в развитии тимуса и щитовидной железы мышей. Разработка, 1995; 121: 1989–2003.

130. ↵

     de la Chapelle A , Herva R, Koivisto M, Aula P. Делеция в хромосоме 22 может вызвать синдром ДиДжорджи. Hum Genet 1981; 57: 253–6.

131. ↵

     Pueblitz S , Weinberg AG, Albores-Saavedra J. C-клетки щитовидной железы в аномалии ДиДжорджи: количественное исследование.Pediatr Pathol, 1993; 13: 463–73.

132. ↵

     Meunier D , Aubin J, Jeannotte L. Нарушенная морфология щитовидной железы и симптомы преходящего гипотиреоза у мутантных мышей Hoxa5. Дев Дин, 2003; 227: 367–78.

133. ↵

     Lints TJ , Parsons LM, Hartley L, Lyons I, Harvey RP. НКХ-2. 5: новый ген гомеобокса мыши, экспрессируемый в ранних клетках-предшественниках сердца и их миогенных потомках, Development1993; 119: 419-31.

134. ↵

     Roberts HE , Moore CA, Fernhoff PM, Brown AL, Khoury MJ. Популяционное исследование врожденного гипотиреоза и связанных с ним врожденных дефектов, Атланта, 1979–1992. Am J Med Genet 1997; 71: 29–32.

Генетические основы врожденного гипотриоида

Первичный врожденный гипотиреоз (ВГ) является наиболее распространенным эндокринным дефектом новорожденных, и отсроченная диагностика может привести к значительным нарушениям развития нервной системы.Программа скрининга CH в Великобритании, которая выявляет CH с помощью измерения тиротропина (ТТГ) в пятнах крови новорожденных, оказалась чрезвычайно успешной в отмене требований к специальному школьному обучению для детей с CH. Однако у некоторых пациентов с хроническим гепатитом все еще могут наблюдаться незначительные когнитивные нарушения. ¹

Дисгенезия щитовидной железы приводит к СН вследствие полной недостаточности развития щитовидной железы (агенезия), эктопического развития или (редко) развития гипопластической, но нормально расположенной щитовидной железы.CH, возникающий в результате дисгормоногенеза, может быть зобом и возникает из-за определенного дефекта в одном из компонентов биосинтетического механизма тироидных гормонов. В более ранних исследованиях с использованием пороговых значений скрининга на ТТГ> 20 мЕд / л, по крайней мере, 80% ХГ объяснялось дисгенезией щитовидной железы. Однако более поздние исследования с использованием более низких пороговых значений скрининга ТТГ показали, что в большинстве случаев ХГ имеется нормально расположенная щитовидная железа in situ . ^2,3

На рисунке выше показаны ключевые молекулы, участвующие в биосинтезе гормонов щитовидной железы.

НОРМАЛЬНОЕ РАЗВИТИЕ И БИОСИНТЕЗ ГОРМОНОВ

Наше понимание нормальной физиологии и развития щитовидной железы стало ключом к определению генетических причин CH.

Во время эмбриогенеза тироидный домен специфицируется в энтодерме передней кишки, близко к основанию языка. После эвагинации зачатка щитовидной железы клетки-предшественники щитовидной железы мигрируют вниз, достигая своего окончательного положения перед трахеей примерно через 40 дней после оплодотворения. Затем начинается терминальная дифференцировка с поляризации и адгезии отдельных фолликулярных клеток щитовидной железы с образованием функциональных фолликулов.Гормоны щитовидной железы плода обнаруживаются в кровотоке примерно на 12 неделе беременности.

ГЕНОВ, ИЗВЕСТНЫХ, БУДЕТ ПРИМЕНЯТЬСЯ В CH

Большая часть дисгормоногенеза объясняется мутациями в ключевых генах, кодирующих компоненты пути биосинтеза тироидных гормонов (рисунок). Рецессивно унаследованные мутации в любой из этих молекул и доминантно унаследованные мутации DUOX2 , IYD и DUOXA2 были связаны с ХГ или зобом (Таблица).

Четыре ключевых фактора транскрипции щитовидной железы опосредуют нормальное развитие щитовидной железы: NKX2-1, PAX8, FOXE1 и HHEX. Их комбинированная координированная экспрессия определяет развивающиеся фолликулярные клетки щитовидной железы.4 Гетерозиготные мутации NKX2-1 и PAX8 и рецессивно наследуемые мутации FOXE1 связаны с дисгенезом щитовидной железы и могут также приводить к экстратироидным фенотипам, отражающим индивидуальные роли. этих факторов транскрипции в морфогенезе дополнительных органов (таблица).Мутации в этих генах редки и составляют <5% СН (таблица). ² Моно- или двуаллельные мутации в гене TSHR вызывают вариабельный спектр устойчивости к ТТГ, от гипоплазии щитовидной железы и тяжелой формы ХГ до легкой изолированной гипертиротрофинемии с нормальной морфологией щитовидной железы. TSHR мутации относительно распространены, составляя до ~ 20% детской неаутоиммунной гипертиротрофинемии (таблица). ⁵

В совокупности <20% CH объясняется известными генетическими причинами, а частые спорадические случаи дисгенезии щитовидной железы и высокая частота несогласованности у монозиготных близнецов привели к гипотезе о том, что соматические мутации щитовидной железы являются причиной дисгенезии щитовидной железы.Тем не менее, наблюдения, что 2% дисгенезии щитовидной железы является наследственным, и увеличение экстратироидных аномалий развития в случаях CH, подтверждают существование до сих пор не обнаруженных генетических причин. ²

Генетические дефекты, связанные с CH

КОГДА ВАЖНО ГЕНЕТИЧЕСКОЕ ОПРЕДЕЛЕНИЕ?

При получении положительного результата скринингового теста на CH родители неизменно спрашивают, почему у их ребенка CH.Подтверждающий генетический диагноз может дать ответ на этот вопрос и облегчить генетическое консультирование и ведение случаев, которые могут проявлять синдромальные особенности.

Это может позволить идентифицировать случаи вероятного транзиторного ВГ (обычно из-за мутаций DUOX2 или DUOXA2 ), что послужит основой для исследования отмены левотироксина. Кроме того, CH с определенной генетической этиологией (мутации NIS , IYD , DUOX2 ) могут иметь нормальный неонатальный уровень ТТГ, но в более позднем детстве развиваться до выраженного гипотиреоза.Ложно обнадеживающие результаты скрининга CH в таких случаях могут привести к поздней диагностике с неблагоприятными последствиями. Однако генетическое установление может способствовать раннему биохимическому наблюдению за больными братьями и сестрами. ^6,7 Мутации TSHR могут вызывать устойчивость к ТТГ, что приводит к стойкому повышению уровня ТТГ, несмотря на высокий / высокий уровень нормального свободного тироксина. Однако лечение левотироксином может не потребоваться для нормального роста и развития, а попытки нормализовать ТТГ могут спровоцировать тиреотоксические симптомы.Таким образом, обнаружение мутации TSHR в таких случаях может помочь клиническому ведению, позволяя согласовать более подходящий (более высокий) целевой диапазон TSH. ⁸

УРОКОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТИ СЛЕДУЮЩЕГО ПОКОЛЕНИЯ

Технологии секвенирования нового поколения продемонстрировали роль олигогенности в патогенезе CH, что может объяснить наблюдаемую изменчивую пенетрантность. ^9,10 Полное секвенирование экзома в семейных случаях выявило мутации в бореалине ( CDCA8 ) как новую моногенную причину дисгенезии щитовидной железы. ¹¹ Кроме того, ассоциация мутаций в известных генах с неожиданной морфологией щитовидной железы (например, пендрин ( SLC26A4 ) при дисгенезе щитовидной железы) расширила наши взгляды на фенотипы, связанные с конкретными генетическими мутациями. ¹² Еще неизвестно, будут ли дальнейшие исследования, в том числе с использованием полногеномного секвенирования, выявить дополнительные генетические причины в известных или новых генах-кандидатах.

Надя Шенмейкерс, клинический сотрудник Wellcome среднего уровня и почетный консультант-эндокринолог, Лаборатории метаболических исследований Кембриджского университета, Институт метаболических наук Wellcome Trust-MRC, больница Адденбрук, Кембридж

ССЫЛКИ

1. Rovet JF 2005 Педиатрия 115 e52 – e57.
2. Szinnai G 2014 Развитие эндокринной системы 26 60–78.
3. Corbetta C и др. . 2009 Клиническая эндокринология 71 739–745.
4. Nilsson M & Fagman H 2017 Разработка 144 2123–2140.
5. Cassio A и др. . 2013 Журнал клинических исследований в детской эндокринологии 5 Дополнение 1 29–39.
6. Spitzweg C & Morris JC 2010 Молекулярная и клеточная эндокринология 322 56–63.
7. Moreno JC et al . 2008 г. Медицинский журнал Новой Англии 358 1811–1818.
8. Клифтон-Блай Р.Дж. и др. . 1997 Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 82 1094–1100.
9. de Filippis T et al . 2017 Молекулярная генетика человека 26 2507–2514.
10. Aycan Z и др. . 2017 Журнал клинической эндокринологии и метаболизма doi: 10.1210 / jc.2017-00529. 11. Карре А и др. . 2017 Молекулярная генетика человека 26 599–610.
11. Кюнен и др. . 2014 Журнал клинической эндокринологии и метаболизма 99 E169 – E176.

Генетика первичного врожденного гипотиреоза — обзор

1.

Toublanc J (1992) Сравнение эпидемиологических данных о врожденном гипотиреозе в Европе с данными из других частей мира.Horm Res (Базель) 38: 230–235

CAS Google Scholar

2.

Растоги М.В., ЛаФранки С.Х. (2010) Врожденный гипотиреоз. Orphanet J Rare Dis 5:17

PubMed PubMed Central Google Scholar

3.

Lorey FW, Cunningham GC (1992) Распространенность первичного врожденного гипотиреоза при рождении по полу и этнической принадлежности. Hum Biol 64: 531–538

CAS PubMed Google Scholar

4.

Cao XY, Jiang XM, Dou ZH, Rakeman MA, Zhang ML, O’Donnell K, Ma T, Amette K, DeLong N, DeLong GR (1994) Время уязвимости мозга к дефициту йода при эндемическом кретинизме. N Engl J Med 331: 1739–1744

CAS PubMed Google Scholar

5.

Rovet J, Ehrlich R (1995) Долгосрочные эффекты лечения L-тироксином при врожденном гипотиреозе. J Pediatr 126: 380–386

CAS PubMed Google Scholar

6.

Grant DB, Smith I, Fuggle PW, Tokar S, Chapple J (1992) Врожденный гипотиреоз, обнаруженный неонатальным скринингом: взаимосвязь между биохимической серьезностью и ранними клиническими особенностями. Arch Dis Child 67: 87–90

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

7.

Castanet M, Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, Czernickow P, Leger J (2001) Девятнадцать лет национального скрининга на врожденный гипотиреоз: семейные случаи с дисгенезом щитовидной железы предполагают участие генетических факторов.J Clin Endocrinol Metab 86: 2009–2014

CAS PubMed Google Scholar

8.

Nilsson M, Fagman H (2017) Развитие щитовидной железы. Разработка. 144: 2123–2140

CAS PubMed Google Scholar

9.

Deladoey J, Vassart G, Van Vliet G (2007) Возможные неменделирующие механизмы дисгенезии щитовидной железы. Endocr Dev 10: 29–42

CAS PubMed Google Scholar

10.

Парк С.М., Чаттерджи В.К. (2005) Генетика врожденного гипотиреоза. J Med Genet 42: 379–389

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

11.

Field JB, Ealey PA, Marshall NJ, Cockcroft S (1987) Тиреотропный гормон стимулирует увеличение инозитолфосфатов, а также циклического АМФ в линии клеток щитовидной железы крыс FRTL-5. Biochem J 247: 519–524

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

12.

Sunthornthepvarakul T, Gootschalk ME, Hayashi Y, Refetoff S (1995) Устойчивость к тиреотропину, вызванная мутациями в гене рецептора тиреотропина. N Engl J Med 332: 155–160

CAS PubMed Google Scholar

13.

De Roux N, Misrahi M, Brauner R, Houang M, Carel JC, Granier M, Le Bouc Y, Ghinea N, Boumeddienne A, Toublanc JE, Milgrom E (1996) Четыре семьи с мутациями потери функции рецептора тиреотропина.J Clin Endocrinol Metab 81: 4229–4235

PubMed Google Scholar

14.

Russo D, Betterle C, Arturi F, Chiefari E, Girelli ME, Filetti S (2000) Новая мутация в гене рецептора тиреотропина (ТТГ), вызывающая потерю связывания ТТГ, но конститутивную активацию рецептора в семье с устойчивость к ТТГ. J Clin Endocrinol Metab 85: 4238–4242

CAS PubMed Google Scholar

15.

Нагашима Т., Мураками М., Онигата К., Моримура Т., Нагашима К., Мори М., Морикава А. (2001) Новая инактивирующая миссенс-мутации в гене рецептора тиреотропина у японских детей с устойчивостью к тиреотропину. Щитовидная железа 11: 551–559

CAS PubMed Google Scholar

16.

Tonacchera M, Agretti P, De Marco G, Perri A, Pinchera A, Vitti P, Chiovato L (2001) Устойчивость щитовидной железы к ТТГ, осложненная аутоиммунным тиреоидитом.J Clin Endocrinol Metab 86: 4543–4546

CAS PubMed Google Scholar

17.

Zannini M, Avantaggiato V, Biffali E, Arnone MI, Sato K, Pischetola M, Taylor BA, Phillips SJ, Simeone A, Di Lauro R (1997) TTF-2, новый белок вилкообразного временная экспрессия в развивающейся щитовидной железе, что согласуется с ролью в контроле начала дифференцировки. EMBO J 16: 3185–3197

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

18.

Civitreale D, Lonigro R, Sinclair AJ, Di Lauro R (1989) Специфичный для щитовидной железы ядерный белок, необходимый для тканеспецифической экспрессии промотора тиреоглобулина. EMBO J 8: 2537–2542

Google Scholar

19.

Сантистебан П., Асеброн А., Поликарпу-Шварц М., Ди Лауро Р. (1992) Инсулин и инсулиноподобный фактор роста I регулируют тироид-специфический ядерный белок, который связывается с промотором тиреоглобулина. Мол эндокринол 6: 1310–1317

CAS PubMed Google Scholar

20.

Clifton-Bligh RJ, Wentworth JM, Heinz P, Crisp M, John R, Lazarus JH, Ludgate M, Chatterjee VKK (1998) Мутация гена, кодирующего человеческий TTF-2, связанный с агенезом щитовидной железы, волчьей пастью и атрезией хоан. Нат Генет 19: 399–401

CAS PubMed Google Scholar

21.

Bamforth JS, Hughes IA, Lazarus JH, Weaver CM, Harper PS (1989) Врожденный гипотиреоз, колючие волосы и волчья пасть. J Med Genet 26: 49–60

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

22.

Francis-Lang H, Price M, Polycarpou-Schwartz M, Di Lauro R (1992) Типоспецифическая экспрессия промотора тиреопероксидазы крысы указывает на общие механизмы экспрессии генов, специфичных для щитовидной железы. Mol Cell Biol 12: 576–588

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

23.

Харви Р.П. (1996) Гены гомеобокса NK-2 и развитие сердца. Дев Биол 187: 203–216

Google Scholar

24.

Lazzaro D, Price M, de Felice M, Di Lauro R (1991) Фактор транскрипции TTF-1 экспрессируется в начале морфогенеза щитовидной железы и легких и в ограниченных областях мозга плода. Разработка 113: 1093–1104

CAS PubMed Google Scholar

25.

Devriendt K, Vanhole C, Matthijs G, de Zegher F (1998) Делеция гена фактора транскрипции щитовидной железы-1 у младенца с неонатальной дисфункцией щитовидной железы и дыхательной недостаточностью.N Engl J Med 338: 1317–1318

CAS PubMed Google Scholar

26.

Дойл Д.А., Гонсалес И., Томас Б., Скавина М. (2004) Аутосомно-доминантная передача врожденного гипотиреоза, неонатального респираторного дистресса и атаксии, вызванных мутацией NKX2–1. J Pediatr 145: 190–193

CAS PubMed Google Scholar

27.

Pohlenz J, Dumitrescu A, Zundel D, Martine U, Schonberger W., Koo E, Weiss RE, Cohen RN, Kimura S, Refetoff S (2002) Частичный дефицит фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты в люди и мыши.J Clin Invest 109: 469–473

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

28.

di Magliano MP, Di Lauro R, Zannini M (2000) PAX8 играет ключевую роль в дифференцировке клеток щитовидной железы. Proc Natl Acad Sci U S A 97: 13144–13149

Google Scholar

29.

Fraizer GC, Shimamura R, Zhang X, Saubders GF (1997) PAX8 регулирует транскрипцию человеческого WT1 через новый сайт связывания ДНК.J Biol Chem 272: 30678–30687

CAS PubMed Google Scholar

30.

van Engelen K, Mommersteeg MTM, Baars MJH, Lam J, Ilgun A, van Trotsenburg ASP, Smets AMJ, Christoffels VM, Mulder BJM, Postma AV (2012) Неоднозначная роль мутаций NKX2-5 в щитовидной железе дисгенезия. PLoS One 7: e52685

PubMed PubMed Central Google Scholar

31.

Карвалью Д.П., Дюпюи С. (2013) Роль НАДФН-оксидаз DUOX и NOX4 в окислительном стрессе щитовидной железы.Eur Thyroid J 2: 160–167

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

32.

Grasberger H (2010) Дефекты генерации перекиси водорода в щитовидной железе при врожденном гипотиреозе. Эндокринол клеток Mol 322 (1-2): 99-106

CAS PubMed Google Scholar

33.

Desai MP (2012) Врожденный гипотиреоз: дилемма скрининга. Индийский журнал J Endocrinol Metab 16: 153–155

Google Scholar

34.

Lichti-Kaiser K, ZeRuth G, Jetten AM (2014) Фактор транскрипции gli-подобный 3 (Glis3): последствия для развития врожденного гипотиреоза. J Эндокринол, диабет, ожирение 2: 1024

PubMed PubMed Central Google Scholar

35.

de Filippis T, Gelmini G, Paraboschi E et al (2017) Частое олигогенное участие в врожденном гипотиреозе. Hum Mol Genet 26: 2507–2514

PubMed Google Scholar

36.

Dimitri P (2017) Роль GLIS3 при заболевании щитовидной железы как части мультисистемного расстройства. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab 31: 175–182

CAS PubMed Google Scholar

37.

Patel SR, Richardson JL, Schulze H, Kahle E, Galjart N, Drabek K, Shivdasani RA, Hartwig JH, Italiano JE Jr (2015) Дифференциальная роль сборки и скольжения микротрубочек в образовании протромбоцитов мегакариоцитами. Кровь 106: 4076–4085

Google Scholar

38.

Stoupa A, Adam F, Kariyawasam D et al (2018) Мутации TUBB1 вызывают дисгенезию щитовидной железы, связанную с аномальной физиологией тромбоцитов. EMBO Mol Med 10: e9569

PubMed PubMed Central Google Scholar

39.

Carré A, Stoupa A, Kariyawasam D et al (2017) Мутации в BOREALIN вызывают дисгенезию щитовидной железы. Hum Mol Genet 26: 599–610

PubMed Google Scholar

40.

Peters C, van Trotsenburg ASP, Schoenmakers N (2018) ДИАГНОСТИКА ЭНДОКРИННОЙ БОЛЕЗНИ: врожденный гипотиреоз: обновленная информация и перспективы. Eur J Endocrinol 179: 297–317

Google Scholar

41.

de Filippis T, Marelli F, Nebbia G et al (2016) Вариации потери функции JAG1 как новое предрасполагающее событие в патогенезе врожденных дефектов щитовидной железы. J Clin Endocrinol Metab 101: 861–870

PubMed Google Scholar

42.

Opitz R, Hitz M-P, Vandernoot I et al (2015) Функциональные исследования рыбок данио, основанные на генотипировании человека, указывают на Netrin-1 как на связь между аберрантным развитием сердечно-сосудистой системы и дисгенезией щитовидной железы. Эндокринология 156: 377–388

PubMed Google Scholar

43.

Puppin C, Presta I, D’Elia AV et al (2004) Функциональное взаимодействие между тироид-специфическими факторами транскрипции: Pax8 регулирует активность гексагонального промотора. Mol Cell Endocrinol 214: 117–125

CAS PubMed Google Scholar

44.

Puppin C, D’Elia AV, Pellizzari L et al (2003) Тиреоид-специфические факторы транскрипции контролируют активность гексагонального промотора. Nucleic Acids Res 31: 1845–1852

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

45.

Barbera JPM, Clements M, Thomas P et al (2000) Гексагональный ген гомеобокса необходим в дефинитивных энтодермальных тканях для нормального образования переднего мозга, печени и щитовидной железы. Разработка 127: 2433–2445

CAS Google Scholar

46.

Parlato R, Rosica A, Rodriguez-Mallon A et al (2004) Интегрированная регуляторная сеть, контролирующая выживание и миграцию в органогенезе щитовидной железы. Dev Biol 276: 464–475

CAS PubMed Google Scholar

47.

Ferretti E, Tosi E, Po A et al (2008) Передача сигналов Notch участвует в экспрессии маркеров дифференцировки тироцитов и подавляется в опухолях щитовидной железы. J Clin Endocrinol Metab 93: 4080–4087

CAS PubMed Google Scholar

48.

Carre A, Rachdi L, Tron E et al (2011) Hes1 необходим для соответствующего морфогенеза и дифференцировки во время развития щитовидной железы мышей. PLoS One 6: e16752

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

49.

Manley NR, Capecchi MR (1995) Роль Hoxa-3 в развитии тимуса и щитовидной железы мышей. Разработка 121: 1989–2003

CAS PubMed Google Scholar

50.

Xu P-X, Zheng W, Laclef C et al (2002) Eya1 необходим для морфогенеза тимуса, паращитовидной железы и щитовидной железы млекопитающих. Разработка 129: 3033–3044

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

51.

Копп П. (2013) Синтез тироидных гормонов. В: Braverman LE, Cooper D (eds) Вернер и Ингбар щитовидная железа. Фундаментальный и клинический текст, изд. 10. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс, Филадельфия, стр. 48–74

Google Scholar

52.

de Vijlder JJM, Vulsma T (1996) Наследственные метаболические нарушения, вызывающие гипотиреоз. В: Braverman LE, Utiger RD (eds) Вернер и Ингбар щитовидная железа, 7-е изд. Lippincott-Raven p, Philadelphia, pp 749–755

Google Scholar

53.

Mangkalbruks A, Correa Billerbeck A-E, Wajchenberg B, Knobel M, Cox NJ, DeGroot LJ, Medeiros-Neto G (1991) Исследования генетической связи гена тироидной пероксидазы (TPO) в семьях с дефицитом TPO.J Clin Endocrinol Metab 72: 471–476

Google Scholar

54.

Fujiwara H, Tatsumi K, Miki K, Harada T., Miyai K, Takai SI, Amino N (1997) Врожденный гипотиреоз, вызванный мутацией в симпортере Na + / I2. Нат Генет 16: 124–125

CAS PubMed Google Scholar

55.

Kosugi S, Sato Y, Matsuda A, Ohyama Y, Fujieda K, Inomata H, Kameya T., Isozak O, Jhiang SM (1998) Высокая распространенность мутации гена симпортера натрия / йодида T354P у японских пациентов с йодидом транспортный дефект, имеющий неоднородную клиническую картину.J Clin Endocrinol Metab 83: 4123–4129

CAS PubMed Google Scholar

56.

Рирдон В., О’Махони К.Ф., Трембат Р., Ян Х., Фелпс П.Д. (2000) Увеличенный вестибулярный водопровод: радиологический маркер синдрома Пендреда и мутации гена PDS. Q J Med 93: 99–104

CAS Google Scholar

57.

Рирдон В., Трембат Р.С. (1996) Синдром Пендреда. J Med Genet 33: 1037–1040

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

58.

Batsakis JG, Nishiyama RH (1962) Глухота со спорадическим зобом. Арка Отоларингол 76: 401–406

CAS PubMed Google Scholar

59.

Everett LA, Glaser B, Beck JC, Idol JR, Buchs A, Heyman M, Adawi F, Hazani E, Nassir E, Baxevanis AD, Sheffield VC, Green ED (1997) Синдром Пендреда вызван мутациями в предполагаемом гене переносчика сульфата (PDS). Нат Генет 17: 411–422

CAS PubMed Google Scholar

60.

Royaux IE, Suzuki K, Mori A, Katoh R, Everett LA, Kohn LD, Green ED (2000) Пендрин, белок, кодируемый геном синдрома Пендреда (PDS), является апикальным переносчиком йодида в щитовидной железе и регулируется тиреоглобулином в клетках FRTL-5. Эндокринология 14: 839–845

Google Scholar

61.

Эверетт Л.А., Белянцева И.А., Нобен-Траут К., Кантос Р., Чен А., Таккар С.И., Хугстратен-Миллер С.Л., Качар Б., Ву Д.К., Грин Э.Д. (2001) Целевое разрушение Pd мыши дает представление о дефекты внутреннего уха, встречающиеся при синдроме Пендреда.Hum Mol Genet 10: 153–161

CAS PubMed Google Scholar

62.

Scott DA, Wang R, Kreman TM, Andrews M, McDonald JM, Bishop JR, ​​Smith RJH, Karniski LP, Sheffield VC (2000) Функциональные различия продуктов генов PDS связаны с фенотипическими вариациями у пациентов с Синдром Пендреда и несиндромальная потеря слуха (DFNB4). Hum Mol Genet 9: 1709–1715

CAS PubMed Google Scholar

63.

Pfarr N, Borck G, Turk A, Napiontek U, Keilmann A, Muller-Forell W, Kopp P, Pohlenz J (2006) Зоб врожденный гипотиреоз и нарушение слуха, связанные с мутациями в генах TPO и SLC26A4 / PDS. J Clin Endocrinol Metab 91: 2678–2881

CAS PubMed Google Scholar

64.

Исии Дж., Сузуки А., Кимура Т., Татеяма М., Танака Т., Ядзава Т. и др. (2019) Врожденный зобный гипотиреоз вызван дисфункцией транспортера йодида SLC26A7.Commun Biol 2: 270

PubMed PubMed Central Google Scholar

65.

Virion A, Michot JL, Deme D, Kaniewski J, Pommier J (1984) НАДФН-зависимое образование h3O2 и активность пероксидазы в конкретной фракции щитовидной железы. Эндокринол клеток Mol 36 (1-2): 95-105

CAS PubMed Google Scholar

66.

Caillou B, Dupuy C, Lacroix L, Nocera M, Talbot M, Ohayon R, Deme D, Bidart JM, Schlumberger M, Virion A (2001) Экспрессия восстановленной никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы (ThoX, LNOX , Duox) гены и белки в тканях щитовидной железы человека.J Clin Endocrinol Metab 86: 3351–3358

CAS PubMed Google Scholar

67.

Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder JJ, Vulsma T, Ris-Stalpers C (2002) Инактивирующие мутации в гене тироидоксидазы 2 (THOX2) и врожденные гипотиреоз. N Engl J Med 347: 95–102

CAS PubMed Google Scholar

68.

Grasberger H, Refetoff S (2006) Идентификация фактора созревания двойной оксидазы: эволюция эквивалента эукариотического оперона.J Biol Chem 281: 18269–18272

CAS PubMed Google Scholar

69.

Berge-Lefranc JL, Cartonzon G, Mattei MG, Passage E, Malezet-Desmoulins C, Lissitzky S (1985) Локализация гена тиреоглобулина путем гибридизации in situ с хромосомами человека. Hum Genet 69: 28–31

CAS PubMed Google Scholar

70.

Hishinuma A, Takamatsu J, Ohyama Y, Yokozawa T., Kanno Y, Kuma K, Yoshida S, Matsuura N, Ieiro T (1999) Две новые замены цистеина (C1263R и C1995S) тиреоглобулина вызывают дефект в внутриклеточный транспорт тиреоглобулина у больных с врожденным зобом и вариантным типом аденоматозного зоба.J Clin Endocrinol Metab 84: 1438–1444

CAS PubMed Google Scholar

71.

Moreno JC (2003) Идентификация новых генов, участвующих в врожденном гипотиреозе, с использованием серийного анализа экспрессии генов. Horm Res 60: 96–102

CAS PubMed Google Scholar

72.

Moreno JC, Klootwijk W, van Toor H, Pinto G, D’Alessandro M, Leger A, Goudie D, Polak M, Gruters A, Visser TJ (2008) Мутации в гене йодтирозин дейодиназы и гипотиреоз.N Engl J Med 358: 1811–1818

CAS PubMed Google Scholar

73.

Nicoletti A, Bal M, De Marco G, Baldazzi L, Agretti P, Menabo S, Ballarini E, Cicognani A, Tonacchera M, Cassio A (2009) Анализ гена рецептора тиреотропин-стимулирующего гормона у педиатрических пациентов с неаутоиммунный субклинический гипотиреоз. J Clin Endocrinol Metab 94: 4187–4194

CAS PubMed Google Scholar

74.

Cassio A, Nicoletti A, Rizzelo A, Zazzetta E, Bal M, Baldazzi L (2013) Текущие мутации потери функции в гене рецептора тиреотропина: когда исследовать, клинические эффекты и лечение. J Clin Res Pediatr Endocrinol 5: 29–39

PubMed PubMed Central Google Scholar

75.

Weinstein LS, Yu S, Warner DR, Liu J (2001) Эндокринные проявления мутаций стимулирующих альфа-субъединиц G-белка и роль геномного импринтинга.Endocr Ред. 22 (5): 675–705

CAS PubMed Google Scholar

76.

Park E, Jung J, Araki O, Tsunekawa K, Park SY, Kim J, Murakami M, Jeong SY, Lee S (2018) Сопутствующие мутации TSHR и полиморфизм DIO2 T92A приводят к аномальному метаболизму гормонов щитовидной железы. Sci Rep 8: 10090

PubMed PubMed Central Google Scholar

77.

Van Herle AJ, Vassart G, Dumont JE (1979) Контроль синтеза и секреции тиреоглобулина.(первая из двух частей). N Engl J Med 301: 239–249

PubMed Google Scholar

78.

Friesema EC, Ganguly S, Abdalla A, Manning Fox JE, Halestrap AP, Visser TJ (2003) Идентификация переносчика монокарбоксилата 8 как специфического переносчика гормонов щитовидной железы. J Biol Chem 278: 40128–40135

CAS PubMed Google Scholar

79.

Dumitrescu AM, Liao XH, Best TB, Brockmann K, Refetoff S (2004) Новый синдром, сочетающий щитовидную железу и неврологические аномалии, связан с мутациями в гене транспортера монокарбоксилата.Am J Hum Genet 74: 168–175 Ошибка в: Am J Hum Genet 2004; 74: 598

CAS PubMed Google Scholar

80.

Schwartz CE, May MM, Carpenter NJ, Rogers RC, Martin J, Bialer MG, Ward J, Sanabria J, Marsa S, Lewis JA, Echeverri R, Lubs HA, Voeller K, Simensen RJ, Stevenson RE (2005) Синдром Аллана-Херндона-Дадли и ген транспортера монокарбоксилата 8 (MCT8). Am J Hum Genet 77 (1): 41–53

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

81.

Gao B, Huber RD, Wenzel A, Vavricka SR, Ismair MG, Remé C, Meier PJ (2005) Локализация полипептидов, транспортирующих органический анион, в эпителии цилиарного тела крысы и человека. Exp Eye Res 80 (1): 61–72

CAS PubMed Google Scholar

82.

Родригес П.А., Ибаррола Н., Ифигес М.А., Муфиоз А., Бернал Дж. (1993) Дж. Клин Инвест 91: 812–818

Google Scholar

83.

Sap J, Munoz A, Damm K, Goldberg Y, Ghysdael J, Leutz A, Beug H, Vennstrom B (1986) Белок c-erb-a является рецептором с высоким сродством к гормону щитовидной железы. Nature 324: 635–640

CAS PubMed Google Scholar

84.

Сингх Б.К., Йен П.М. (2017) Руководство клинициста по пониманию устойчивости к гормону щитовидной железы из-за мутаций рецепторов в изоформах TRα и TRβ. Clin Диабет Эндокринол 3: 8

PubMed PubMed Central Google Scholar

85.

Ortiga-Carvalho TM, Sidhaye AR, Wondisford FE (2014) Рецепторы гормонов щитовидной железы и устойчивость к нарушениям гормонов щитовидной железы. Nat Rev Endocrinol 10: 582–591

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

86.

Refetoff S, Weiss RE, Usala SJ (1993) Синдромы устойчивости к гормону щитовидной железы. Endocr Ред. 14: 348–399

CAS PubMed Google Scholar

87.

Alzahrani AS, Baitei EY, Zou M, Shi Y (2006) Семинар по клиническим случаям: метастатическая фолликулярная карцинома щитовидной железы, возникающая из врожденного зоба в результате новой мутации сайта сплайсинга в гене тиреоглобулина. J Clin Endocrinol Metab 91: 740–746

CAS PubMed Google Scholar

88.

Camargo R, Limbert E, Gillam M, Henriques MM, Fernandes C, Catarino AL, Soares J, Alves VA, Kopp P, Medeiros-Neto G (2001) Агрессивная метастатическая фолликулярная карцинома щитовидной железы с анапластической трансформацией, возникающей в результате давний зоб у пациента с синдромом Пендреда.Щитовидная железа 11: 981–988

CAS PubMed Google Scholar

89.

Yoon JH, Hong AR, Kim HK, Kang HC (2020) Анапластический рак щитовидной железы, вызванный дисгормоногенетическим зобом: c.3070T> C и новая мутация c.7070T> C в гене тиреоглобулина. Щитовидная железа впереди публикации https://doi.org/10.1089/thy.2020.0248

90.

Hishinuma A, Fukata S, Kakudo K, Murata Y, Ieiri T (2005) Высокая частота рака щитовидной железы при длительно существующем зобе с мутациями тиреоглобулина.Щитовидная железа 15: 1079–1084

CAS PubMed Google Scholar

91.

Raef H, Al-Rijjal R, Al-Shehri S, Zou M, Al-Mana H, Baitei EY, Parhar RS, Al-Mohanna FA, Shi Y (2010) Мутация Biallelic p.R2223H в Ген тиреоглобулина вызывает задержку тиреоглобулина и тяжелый гипотиреоз с последующим развитием рака щитовидной железы. J Clin Endocrinol Metab 95: 1000–1006

CAS PubMed Google Scholar

92.

Boelaert K (2009) Связь между концентрацией ТТГ в сыворотке и раком щитовидной железы. Endocr Relat Cancer 16: 1065–1072

CAS PubMed Google Scholar

93.

Chertok Shacham E, Ishay A, Irit E, Pohlenz J, Tenenbaum-Rakover Y (2012) Минимально инвазивная фолликулярная карцинома щитовидной железы, развивающаяся при дисгормоногенетическом многоузловом зобе из-за мутации гена тироидной пероксидазы. Щитовидная железа 22 (5): 542–546

CAS PubMed Google Scholar

94.

Corrias A, Mussa A (2013) Узлы щитовидной железы в педиатрии: какие из них можно оставить в покое, какие нужно исследовать, когда и как. J Clin Res Pediatr Endocrinol 5: 57–69

PubMed PubMed Central Google Scholar

95.

Kaykhaei MA, Heidari Z, Mehrazin A (2014) Большая киста щитовидной железы у пациента с врожденным гипотиреозом. Arq Bras Endocrinol Metab 58: 9

Google Scholar

96.

Persani L (2012) Клинический обзор: центральный гипотиреоз: патогенетические, диагностические и терапевтические проблемы. J Clin Endocrinol Metab 97 (9): 3068–3078

CAS PubMed Google Scholar

97.

Алатзоглу К.С., Даттани М.Т. (2009) Генетические формы гипопитуитаризма и их проявления в неонатальном периоде. Early Hum Dev 85 (11): 705–712

CAS PubMed Google Scholar

98.

García M, Fernández A, Moreno JC (2014) Центральный гипотиреоз у детей. В детской тиреоидологии. Endocr Dev 26: 79–107 Ed G Szinnai Basel, Karger

PubMed Google Scholar

99.

Kelberman D, Rizzoti K, Lovell-Badge R, Robinson IC, Dattani MT (2009) Генетическая регуляция развития гипофиза у человека и мыши. Endocr Ред. 30 (7): 790–829

CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

Генетическое тестирование на врожденный гипотиреоз, резистентность к гормонам щитовидной железы

Биоинформатика

Целевая область для каждого гена включает кодирующие экзоны и ± 20 пар оснований от границы экзон-интрон.Кроме того, панель включает варианты без кодирования и нормативные требования, если они перечислены выше (варианты без кодирования, охватываемые панелью). Некоторые участки гена (ов) могут быть удалены из панели, если это специально указано в разделе «Ограничения теста» выше. Если тест включает митохондриальный геном, список генов целевой области содержит митохондриальные гены. Данные секвенирования, полученные в нашей лаборатории, анализируются с помощью нашего запатентованного конвейера анализа данных и аннотаций, объединяющего современные алгоритмы и стандартные программные решения.Включение строгих этапов контроля качества на протяжении всего рабочего процесса конвейера обеспечивает согласованность, достоверность и точность результатов. Наш конвейер оптимизирован, чтобы обеспечить максимальную чувствительность без ущерба для специфичности. Мы включили ряд баз данных эталонных популяций и баз данных мутаций, включая, помимо прочего, 1000 Genomes Project, gnomAD, ClinVar и HGMD в наше программное обеспечение для клинической интерпретации, чтобы сделать процесс эффективным и действенным. Для вариантов missense, in silico инструменты прогнозирования вариантов , такие как SIFT, PolyPhen, MutationTaster используются для помощи в классификации вариантов.Через нашу онлайн-систему заказов и отчетов по выпискам Nucleus поставщики заказов имеют доступ к деталям анализа, включая метрики секвенирования для конкретных пациентов, график уровня покрытия генов и список регионов с субоптимальным охватом (<20X для ядерных генов и <1000X для мтДНК), если применимо. Это отражает нашу миссию по созданию полностью прозрачной диагностики, при которой поставщики услуг могут легко визуализировать важные детали процесса анализа.

Клиническая интерпретация

Мы предоставляем клиентам самый полный клинический отчет, доступный на рынке.Клиническая интерпретация требует фундаментального понимания клинической генетики и генетических принципов. В Blueprint Genetics наши кандидаты наук по молекулярной генетике, медицинские генетики и клинические консультанты вместе готовят клиническое заключение, оценивая идентифицированные варианты в контексте фенотипической информации, предоставленной в форме заявки. Наша цель — предоставить клинически значимые утверждения, понятные для всех медицинских работников, независимо от того, имеют ли они формальное образование в области генетики.

Классификация вариантов является краеугольным камнем клинической интерпретации и вытекающих из нее решений по ведению пациентов. Наши классификации соответствуют рекомендациям ACMG 2015.

Последний шаг в анализе — ортогональное подтверждение. Варианты последовательности и числа копий, классифицируемые как патогенные, вероятные патогенные и варианты с неопределенной значимостью (VUS), подтверждаются с помощью двунаправленного секвенирования по Сэнгеру ортогональными методами, такими как qPCR / ddPCR, когда они не соответствуют нашим строгим показателям качества NGS для истинно положительного результата. .

Наше клиническое заявление включает таблицы для секвенирования и вариантов числа копий, которые включают основную информацию о вариантах (геномные координаты, номенклатура HGVS, зиготность, частоты аллелей, предсказания in silico, фенотипы OMIM и классификация варианта). Кроме того, заявление включает подробное описание варианта, гена и фенотипа (ов), включая роль конкретного гена в заболевании человека, профиль мутации, информацию об изменении гена в популяционных когортах и ​​подробную информацию о связанных фенотипах.Мы также предоставляем ссылки на справочные материалы, рефераты и варианты баз данных, которые помогают поставщикам, заказывающим услуги, при желании дополнительно оценить полученные результаты. Заключение суммирует всю имеющуюся информацию и дает наше обоснование классификации варианта.

Выявление патогенных или вероятных патогенных вариантов при доминантных расстройствах или их комбинаций в различных аллелях при рецессивных расстройствах считается молекулярным подтверждением клинического диагноза.В этих случаях для стратификации риска можно использовать тестирование членов семьи. Мы не рекомендуем использовать варианты с неопределенной значимостью (VUS) для стратификации риска членов семьи или ведения пациентов. Рекомендуется генетическое консультирование.

Наша команда интерпретаторов анализирует миллионы вариантов от тысяч людей с редкими заболеваниями. Наша внутренняя база данных и наше понимание вариантов и родственных фенотипов увеличивается с каждым анализируемым случаем. Таким образом, наша лаборатория имеет все возможности для переклассификации ранее описанных вариантов по мере появления новой информации.Если вариант, о котором ранее сообщала Blueprint Genetics, переклассифицируется, наша лаборатория без дополнительных затрат выдаст последующее заявление первому заказавшему его поставщику медицинских услуг.

Какие генетические мутации чаще всего связаны с врожденным гипотиреозом?

Гарбер Дж. Р., Кобин Р. Х., Гариб Н. и др. Руководство по клинической практике гипотиреоза у взрослых: при поддержке Американской ассоциации клинических эндокринологов и Американской тироидной ассоциации. Щитовидная железа . 2012 Декабрь 22 (12): 1200-35. [Медлайн].

Ли Д., Радулеску А., Шреста Р. Т. и др. Связь приема биотина с выполнением гормональных и негормональных анализов у ​​здоровых взрослых. ЯМА . 2017 26 сентября. 318 (12): 1150-60. [Медлайн]. [Полный текст].

Гози НЕБО, Гарла В.В. Субклинический гипотиреоз. StatPearls . 2021 Январь [Medline]. [Полный текст].

Крайсман Ш., Хеннесси СП.Постоянное обратимое повышение уровня креатинина в сыворотке крови при тяжелом гипотиреозе. Arch Intern Med . 1999, 11 января. 159 (1): 79-82. [Медлайн].

Ladenson PW, Singer PA, Ain KB, et al. Рекомендации Американской тироидной ассоциации по выявлению дисфункции щитовидной железы. Arch Intern Med . 2000, 12 июня. 160 (11): 1573-5. [Медлайн].

McDermott MT. Имеет ли смысл комбинированная терапия Т4 и Т3? Эндокр Практик .2012 сен-окт. 18 (5): 750-7. [Медлайн].

[Рекомендации] Йонклаас Дж., Бьянко А.С., Бауэр А.Дж. и др. Руководство по лечению гипотиреоза: подготовлено рабочей группой Американской ассоциации тироидных гормонов по заместительной гормональной терапии. Щитовидная железа . 2014 декабря 24 (12): 1670-751. [Медлайн]. [Полный текст].

Мелвилл NA. Новые рекомендации ATA придерживаются левотироксина при гипотиреозе. Медицинские новости Medscape от WebMD. 2 октября 2014 г. Доступно по адресу http: // www.medscape.com/viewarticle/832682. Доступ: 19 февраля 2015 г.

Ким Д. Роль витамина D в заболеваниях щитовидной железы. Int J Mol Sci . 2017 12 сентября. 18 (9): [Medline]. [Полный текст].

Mourtzinis G, Adamsson Eryd S, Rosengren A, et al. Первичный альдостеронизм и нарушения щитовидной железы при фибрилляции предсердий: шведское общенациональное исследование методом случай-контроль. Eur J Предыдущий Cardiol . 1 января 2018 г. 2047487318759853. [Medline].

Bothra N, Shah N, Goroshi M и др.Тиреоидит Хашимото: относительный риск рецидива и значение для скрининга родственников первой степени родства. Клин Эндокринол (Oxf) . 2017 8 марта [Medline].

Стаки Б.Г., Кент Г.Н., Уорд Л.С., Браун С.Дж., Уолш Дж.П. Послеродовая дисфункция щитовидной железы и долгосрочный риск гипотиреоза: результаты 12-летнего последующего исследования женщин с послеродовой дисфункцией щитовидной железы и без нее. Клин Эндокринол (Oxf) . 2010 Сентябрь 73 (3): 389-95. [Медлайн].

Wolter P, Dumez H, Schoffski P. Сунитиниб и гипотиреоз. N Engl J Med . 2007 г., 12 апреля 356 (15): 1580; ответ автора 1580-1. [Медлайн].

Смит Дж. У., Стоккель М. П., Перейра А. М., Ромейн Дж. А., Виссер Т. Дж. Гипотиреоз, вызванный бексаротеном: бексаротен стимулирует периферический метаболизм гормонов щитовидной железы. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2007 июл.92 (7): 2496-9. [Медлайн].

Денни Дж. К., Кроуфорд, округ Колумбия, Ричи, Мэриленд и др.Варианты, близкие к FOXE1, связаны с гипотиреозом и другими заболеваниями щитовидной железы: использование электронных медицинских карт для исследований на уровне генома и феномена. Ам Дж. Хам Генет . 7 октября 2011 г. 89 (4): 529-42. [Медлайн]. [Полный текст].

Vono-Toniolo J, Rivolta CM, Targovnik HM, Medeiros-Neto G, Kopp P. Естественные мутации в гене тиреоглобулина. Щитовидная железа . 2005 Сентябрь 15 (9): 1021-33. [Медлайн].

Park SM, Chatterjee VK.Генетика врожденного гипотиреоза. Дж Мед Генет . 2005 Май. 42 (5): 379-89. [Медлайн]. [Полный текст].

Paschke R, Ludgate M. Рецептор тиреотропина при заболеваниях щитовидной железы. N Engl J Med . 1997 декабрь 4. 337 (23): 1675-81. [Медлайн].

Macchia PE, Lapi P, Krude H, et al. Мутации PAX8, связанные с врожденным гипотиреозом, вызванным дисгенезией щитовидной железы. Нат Генет . 1998 Май. 19 (1): 83-6. [Медлайн].

Эверетт Л.А., Глейзер Б., Бек Дж. С. и др. Синдром Пендреда вызывается мутациями в предполагаемом гене-переносчике сульфатов (PDS). Нат Генет . 1997 г., 17 (4): 411-22. [Медлайн].

Cetani F, Barbesino G, Borsari S и др. Новая мутация гена аутоиммунного регулятора в итальянском родстве с аутоиммунной полиэндокринопатией-кандидозом-эктодермальной дистрофией, действующая доминантным образом и сильно когрегирующая с гипотиреоидным аутоиммунным тиреоидитом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2001 Октябрь 86 (10): 4747-52. [Медлайн].

Woeber KA. Йод и заболевания щитовидной железы. Мед Клин Норт Ам . 1991, январь, 75 (1): 169-78. [Медлайн].

Ямада М., Мори М. Механизмы, связанные с патофизиологией и лечением центрального гипотиреоза. Нат Клин Практик Эндокринол Метаб . 2008 г. 4 (12): 683-94. [Медлайн].

Небесио Т.Д., Маккенна МП, Набхан З.М., Эугстер Э.А.Результаты скрининга новорожденных у детей с центральным гипотиреозом. Дж. Педиатр . 2010 июн. 156 (6): 990-3. [Медлайн].

Doeker BM, Pfaffle RW, Pohlenz J, Andler W. Врожденный центральный гипотиреоз из-за гомозиготной мутации в гене бета-субъединицы тиреотропина следует по аутосомно-рецессивному наследованию. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 1998 Май. 83 (5): 1762-5. [Медлайн].

Бономи М., Буснелли М., Бек-Пекко П. и др.Семья с полной устойчивостью к тиреотропин-рилизинг-гормону. N Engl J Med . 2009 12 февраля. 360 (7): 731-4. [Медлайн].

Катаками Х., Като Й., Инада М., Имура Х. Гипоталамический гипотиреоз из-за дефицита изолированного тиреотропин-рилизинг-гормона (TRH). Дж Эндокринол Инвест . 1984 июн. 7 (3): 231-3. [Медлайн].

Ниими Х., Иномата Х., Сасаки Н., Накадзима Х. Врожденный изолированный дефицит тиреотропин-рилизинг-гормона. Арка Дис Детский . 1982 ноябрь 57 (11): 877-8. [Медлайн]. [Полный текст].

Аоки Ю., Белин Р.М., Кликнер Р. и др. Сывороточный ТТГ и общий Т4 в популяции США и их связь с характеристиками участников: Национальное исследование здоровья и питания (NHANES 1999-2002). Щитовидная железа . 2007 декабря 17 (12): 1211-23. [Медлайн].

Kajantie E, Phillips DI, Osmond C, Barker DJ, Forsen T, Eriksson JG. Спонтанный гипотиреоз у взрослых женщин предсказывается маленьким размером тела при рождении и в детстве. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2006 декабрь 91 (12): 4953-6. [Медлайн].

Sawin CT, Castelli WP, Hershman JM, McNamara P, Bacharach P. Старение щитовидной железы. Дефицит щитовидной железы в исследовании Framingham. Arch Intern Med . 1985 августа 145 (8): 1386-8. [Медлайн].

Thvilum M, Brandt F, Lillevang-Johansen M, Folkestad L, Brix TH, Hegedus L. Повышенный риск деменции при гипотиреозе: датское общенациональное исследование на основе регистров. Клин Эндокринол (Oxf) . 2021 22 января. [Medline].

Винтер К.Х., Крамон П., Ватт Т. и др. Качество жизни, связанное с конкретным заболеванием, а также общее качество жизни широко влияет на аутоиммунный гипотиреоз и улучшается в течение первых шести месяцев терапии левотироксином. PLoS One . 2016 г. 3 июня. 11 (6): e0156925. [Медлайн]. [Полный текст].

Чанг Ю.К., Чанг СН, Йе Ю.К., Чуанг Л.М., Вт Ю.К. Субклинический и явный гипотиреоз связан со снижением скорости клубочковой фильтрации и протеинурией: крупное поперечное популяционное исследование. Научный сотрудник . 2018 г. 1. 8 (1): 2031. [Медлайн]. [Полный текст].

Цуда С., Накаяма М., Мацукума Ю. и др. Субклинический гипотиреоз независимо связан с плохими почечными исходами у пациентов с хроническим заболеванием почек. Эндокринная . 2021 20 января. [Medline].

Sato Y, Yoshihisa A, Kimishima Y, et al. Субклинический гипотиреоз связан с неблагоприятным прогнозом у пациентов с сердечной недостаточностью. Банка Кардиол .2018 января 34 (1): 80-7. [Медлайн].

Zamfirescu I, Carlson HE. Абсорбция левотироксина при одновременном применении с различными препаратами кальция. Щитовидная железа . 2011 Май. 21 (5): 483-6. [Медлайн]. [Полный текст].

Piantanida E, Gallo D, Veronesi G и др. Скрытая гипертензия при впервые выявленном гипотиреозе: пилотное исследование. Дж Эндокринол Инвест . 2016 19 мая. [Medline].

Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD и др.Сывороточный ТТГ, Т (4) и антитела к щитовидной железе у населения США (1988–1994): Национальное обследование здоровья и питания (NHANES III). Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2002 Февраль 87 (2): 489-99. [Медлайн].

Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Лечение левотироксином у эутиреоидных беременных женщин с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы: влияние на акушерские осложнения. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2006 июль 91 (7): 2587-91.[Медлайн].

Лю Ю. Клиническое значение поглощения щитовидной железой на позитронно-эмиссионной томографии F18-фтордезоксиглюкозы. Энн Нукл Мед . 2009 23 января (1): 17-23. [Медлайн].

Клинические рекомендации, часть 1. Скрининг заболеваний щитовидной железы. Американский колледж врачей. Энн Интерн Мед. . 1998 15 июля. 129 (2): 141-3. [Медлайн].

Helfand M, Redfern CC. Клинические рекомендации, часть 2. Скрининг заболеваний щитовидной железы: обновленная информация.Американский колледж врачей. Энн Интерн Мед. . 15 июля 1998 г. 129 (2): 144-58. [Медлайн].

Американская академия семейных врачей. Краткое изложение рекомендаций по политике в отношении периодических медицинских осмотров. Репринт № 510. Leawood, KS: Американская академия семейных врачей; 2002.

[Рекомендации] Baskin HJ, Cobin RH, Duick DS, et al. Медицинские рекомендации Американской ассоциации клинических эндокринологов для клинической практики по оценке и лечению гипертиреоза и гипотиреоза. Эндокр Практик . 2002 ноябрь-декабрь. 8 (6): 457-69. [Медлайн].

Скрининг заболеваний щитовидной железы: изложение рекомендаций. Энн Интерн Мед. . 2004 20 января. 140 (2): 125-7. [Медлайн].

Grozinsky-Glasberg S, Fraser A, Nahshoni E, Weizman A, Leibovici L. Комбинированная терапия тироксином-трийодтиронином по сравнению с монотерапией тироксином при клиническом гипотиреозе: метаанализ рандомизированных контролируемых исследований. Дж. Клин Эндокринол Метаб .2006 июл.91 (7): 2592-9. [Медлайн].

Gullo D, Latina A, Frasca F, Le Moli R, Pellegriti G, Vigneri R. Монотерапия левотироксином не может гарантировать эутиреоз у всех пациентов с атиреозом. PLoS One . 2011. 6 (8): e22552. [Медлайн].

Haddow JE, Palomaki GE, Allan WC, et al. Материнская недостаточность щитовидной железы при беременности и последующее нейропсихологическое развитие ребенка. N Engl J Med . 1999, 19 августа. 341 (8): 549-55.[Медлайн].

Блатт А.Дж., Накамото Дж.М., Кауфман Х.В. Национальный статус тестирования на гипотиреоз во время беременности и в послеродовом периоде. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 марта 97 (3): 777-84. [Медлайн].

[Рекомендации] Стагнаро-Грин А., Абалович М., Александр Е. и др. Рекомендации Американской тироидной ассоциации по диагностике и лечению заболеваний щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде. Щитовидная железа . 2011 21 октября (10): 1081-125.[Медлайн]. [Полный текст].

LeBeau SO, Mandel SJ. Заболевания щитовидной железы при беременности. Endocrinol Metab Clin North Am . 2006 Mar.35 (1): 117-36, vii. [Медлайн].

Negro R, Formoso G, Mangieri T, Pezzarossa A, Dazzi D, Hassan H. Лечение левотироксином у эутиреоидных беременных женщин с аутоиммунным заболеванием щитовидной железы: влияние на акушерские осложнения. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2006 июль 91 (7): 2587-91. [Медлайн].

Велкенирс Б., Ван Мерхэг А., Поппе К., Унуан Д., Турне Х., Хентенс П. Лечение левотироксином и исход беременности у женщин с субклиническим гипотиреозом, подвергающихся вспомогательным репродуктивным технологиям: систематический обзор и метаанализ РКИ. Обновление Hum Reprod . 2013 май-июнь. 19 (3): 251-8. [Медлайн].

Буско М. Оптимальные дозы левотироксина при гипотиреозе при беременности. Медицинские новости Medscape от WebMD.9 декабря 2013 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/817459. Доступ: 5 января 2014 г.

Абалович М., Васкес А., Алькарас Г. и др. Адекватные дозы левотироксина для лечения гипотиреоза, впервые обнаруженного во время беременности. Щитовидная железа . 2013 23 ноября (11): 1479-83. [Медлайн].

Купер Д.С., Бионди Б. Субклиническая болезнь щитовидной железы. Ланцет . 2012 24 марта. 379 (9821): 1142-54. [Медлайн].

Суркс М.И., Ортис Э., Дэниэлс Г.Х. и др.Субклиническое заболевание щитовидной железы: научный обзор и рекомендации по диагностике и лечению. ЯМА . 2004 14 января. 291 (2): 228-38. [Медлайн].

[Рекомендации] Де Гроот Л., Абалович М., Александр Е.К. и др. Управление дисфункцией щитовидной железы во время беременности и в послеродовом периоде: руководство по клинической практике эндокринного общества. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2012 августа 97 (8): 2543-65. [Медлайн]. [Полный текст].

Gyamfi C, Wapner RJ, D’Alton ME.Дисфункция щитовидной железы во время беременности: фундаментальные научные и клинические данные, связанные с противоречиями в управлении. Акушерский гинекол . 2009 Март 113 (3): 702-7. [Медлайн].

Розарио П.В., Бесса Б., Валадао М.М., Пуриш С. Естественная история легкого субклинического гипотиреоза: прогностическое значение ультразвука. Щитовидная железа . 2009 19 января (1): 9-12. [Медлайн].

Ито М., Аришима Т., Кудо Т. и др. Влияние замены левотироксина на холестерин липопротеинов не высокой плотности у пациентов с гипотиреозом. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2007 февраль 92 (2): 608-11. [Медлайн].

Peleg RK, Efrati S, Benbassat C, Fygenzo M, Golik A. Влияние левотироксина на жесткость артерий и липидный профиль у пациентов с субклиническим гипотиреозом. Щитовидная железа . 2008 18 августа (8): 825-30. [Медлайн].

Cinemre H, Bilir C, Gokosmanoglu F, Bahcebasi T. Гематологические эффекты левотироксина у пациентов с железодефицитным субклиническим гипотиреозом: рандомизированное двойное слепое контролируемое исследование. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2009 январь 94 (1): 151-6. [Медлайн].

Abreu I, Lau E, Sousa-Pinto B, Carvalho D. Субклинический гипотиреоз: лечить или не лечить! Систематический обзор с метаанализом липидного профиля. Endocr Connect . 1 марта 2017 г. [Medline].

Вартофски Л. Микседема кома. Endocrinol Metab Clin North Am . 2006 декабрь 35 (4): 687-98, vii-viii. [Медлайн].

Тернер М.Р., Камачо X, Фишер HD и др.Доза левотироксина и риск переломов у пожилых людей: вложенное исследование случай-контроль. BMJ . 2011 28 апреля. 342: d2238. [Медлайн]. [Полный текст].

[Рекомендации] Persani L, Brabant G, Dattani M, et al. Рекомендации Европейской тироидной ассоциации (ETA) по диагностике и лечению центрального гипотиреоза, 2018 г. Eur Thyroid J . 2018 7 октября (5): 225-37. [Медлайн]. [Полный текст].

Буско М. Субклинический гипотиреоз при беременности обычно преходящий.Медицинские новости Medscape от WebMD. 20 декабря 2013 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/818195. Доступ: 30 декабря 2013 г.

Шилдс Б.М., Найт Б.А., Хилл А.В., Хаттерсли А.Т., Вайдья Б. Пятилетнее наблюдение за женщинами с субклиническим гипотиреозом во время беременности. Дж. Клин Эндокринол Метаб . 2013 декабрь 98 (12): E1941-5. [Медлайн].

Врожденный гипотиреоз | Orphanet Journal of Rare Diseases

1.

Alm J, Larsson A, Zetterstrom R: Врожденный гипотиреоз в Швеции.Заболеваемость и возраст на момент постановки диагноза. Acta PaediatrScand. 1978, 67 (1): 1-3. 10.1111 / j.1651-2227.1978.tb16268.x.

CAS Google Scholar

2.

Фишер Д.А.: Вторая международная конференция по неонатальному скринингу щитовидной железы: отчет о ходе работы. JPediatr. 1983, 102 (5): 653-654. 10.1016 / S0022-3476 (83) 80228-5.

CAS Google Scholar

3.

Gaudino R, Garel C, Czernichow P, Leger J: Доля различных типов заболеваний щитовидной железы среди новорожденных с врожденным гипотиреозом и нормально расположенной железой: региональное когортное исследование.КлинЭндокринол (Oxf). 2005, 62 (4): 444-448.

Google Scholar

4.

Skordis N, Toumba M, Savva SC, Erakleous E, Topouzi M, Vogazianos M, Argyriou A: Высокая распространенность врожденного гипотиреоза среди населения киприотов-греков: результаты программы неонатального скрининга 1990-2000 гг. JPediatrEndocrinol. 2005, 18 (5): 453-461.

Google Scholar

5.

Харрис К.Б., Пасс К.А.: Рост врожденного гипотиреоза в штате Нью-Йорк и в США.МолГенетМетаб. 2007, 91 (3): 268-277.

CAS Google Scholar

6.

ЛаФранчи С.Х., Мерфи У.Х., Фоли Т.П., Ларсен П.Р., Буист Н.Р.: неонатальный гипотиреоз, обнаруженный Северо-западной региональной программой скрининга. Педиатрия. 1979, 63 (2): 180-191.

CAS PubMed Google Scholar

7.

Девос Х., Родд К., Ган Н., Лафрамбуаз Р., Ван Влит Г.: Поиск возможных молекулярных механизмов дисгенезии щитовидной железы: соотношение полов и связанные с ними пороки развития.JClinEndocrinolMetab. 1999, 84 (7): 2502-2506.

CAS Google Scholar

8.

LaFranchi SH: Гипотиреоз. PediatrClinNorth Am. 1979, 26 (1): 33-51.

CAS Google Scholar

9.

Каплан С.А.: Клиническая детская эндокринология. Филадельфия: Под редакцией: Сондерс, Соломон Каплан. 2, 1990, 1990.

Google Scholar

10.

Vulsma T, Gons MH, de Vijlder JJ: Перенос тироксина от матери к плоду при врожденном гипотиреозе из-за общего дефекта организации или агенеза щитовидной железы. NEnglJMed. 1989, 321 (1): 13-16.

CAS Google Scholar

11.

Кальво Р., Обрегон М.Дж., де Она Руис К., дель Рей Эскобар Ф., де Эскобар Морреале Г.: Врожденный гипотиреоз по данным исследования на крысах. Решающая роль материнского тироксина, но не 3,5,3′-трийодтиронина в защите мозга плода.JClinInvest. 1990, 86 (3): 889-899.

CAS Google Scholar

12.

Деланж F: Неонатальный скрининг на врожденный гипотиреоз: результаты и перспективы. HormRes. 1997, 48 (2): 51-61. 10.1159 / 000185485.

CAS Google Scholar

13.

Альм Дж., Хагенфельдт Л., Ларссон А., Лундберг К.: Частота врожденного гипотиреоза: ретроспективное исследование неонатального лабораторного скрининга по сравнению с клиническими симптомами в качестве индикаторов, ведущих к постановке диагноза.BrMedJ (ClinResEd). 1984, 289 (6453): 1171-1175.

CAS Google Scholar

14.

Грант Д. Б., Смит И., Фугл П. У., Токар С., Чаппл Дж .: Врожденный гипотиреоз, обнаруженный при неонатальном скрининге: взаимосвязь между биохимической серьезностью и ранними клиническими особенностями. ArchDisChild. 1992, 67 (1): 87-90.

CAS Google Scholar

15.

Abu EO, Bord S, Horner A, Chatterjee VK, Compston JE: Экспрессия рецепторов тироидных гормонов в костях человека.Кость. 1997, 21 (2): 137-142. 10.1016 / S8756-3282 (97) 00097-5.

CAS PubMed Google Scholar

16.

Мерфи Э., Уильямс Г. Р.: Щитовидная железа и скелет. КлинЭндокринол (Oxf). 2004, 61 (3): 285-298.

CAS Google Scholar

17.

Olivieri A, Stazi MA, Mastroiacovo P, Fazzini C, Medda E, Spagnolo A, De Angelis S, Grandolfo ME, Taruscio D, Cordeddu V и др.: Популяционное исследование частоты дополнительных врожденные пороки развития у младенцев с врожденным гипотиреозом: данные Итальянского регистра врожденного гипотиреоза (1991–1998 гг.).JClinEndocrinolMetab. 2002, 87 (2): 557-562.

CAS Google Scholar

18.

Law WY, Bradley DM, Lazarus JH, John R, Gregory JW: Врожденный гипотиреоз в Уэльсе (1982–1993): демографические особенности, клинические проявления и влияние на раннее развитие нервной системы. КлинЭндокринол (Oxf). 1998, 48 (2): 201-207.

CAS Google Scholar

19.

Кумар Дж., Гордилло Р., Каскель Ф.Дж., Друшель С.М., Воронецкий Р.П.: Повышенная распространенность аномалий почек и мочевыводящих путей у детей с врожденным гипотиреозом.JPediatr. 2009, 154 (2): 263-266. 10.1016 / j.jpeds.2008.08.023.

CAS Google Scholar

20.

Робертс Х.Э., Мур Калифорния, Фернхофф П.М., Браун А.Л., Хури М.Дж .: Популяционное исследование врожденного гипотиреоза и связанных с ним врожденных дефектов, Атланта, 1979–1992. AmJMedGenet. 1997, 71 (1): 29-32.

CAS Google Scholar

21.

Копп П. Синдром Пендреда и генетические дефекты синтеза гормонов щитовидной железы.RevEndocr MetabDisord. 2000, 1 (1-2): 109-121.

CAS Google Scholar

22.

Клифтон-Блай Р. Дж., Вентворт Дж. М., Хайнц П., Крисп М. С., Джон Р., Лазарус Дж. Х., Ладгейт М., Чаттерджи В. К.: Мутация гена, кодирующего человеческий TTF-2, связанный с агенезом щитовидной железы, волчьей пастью и хоан атрезия. NatGenet. 1998, 19 (4): 399-401.

CAS Google Scholar

23.

Pohlenz J, Dumitrescu A, Zundel D, Martine U, Schonberger W., Koo E, Weiss RE, Cohen RN, Kimura S, Refetoff S: Частичный дефицит фактора транскрипции щитовидной железы 1 вызывает преимущественно неврологические дефекты у людей и людей. мышей.[см. комментарий]. J Clin Invest. 2002, 109 (4): 469-473.

PubMed Central CAS PubMed Google Scholar

24.

Krude H, Schutz B, Biebermann H, von Moers A, Schnabel D, Neitzel H, Tonnies H, Weise D, Lafferty A, Schwarz S, et al: Хореоатетоз, гипотиреоз и легочные изменения, вызванные человеческими Гаплонедостаточность NKX-2 1. [см. Комментарий]. J Clin Invest. 2002, 109 (4): 475-480.

PubMed Central CAS PubMed Google Scholar

25.

Ferrara AM, De Michele G, Salvatore E, Di Maio L, Zampella E, Capuano S, Del Prete G, Rossi G, Fenzi G, Filla A и др.: Новая мутация NKX2.1 в семье с гипотиреозом и доброкачественными наследственная хорея. Щитовидная железа. 2008, 18 (9): 1005-1009. 10.1089 / ты.2008.0085.

CAS PubMed Google Scholar

26.

Ташко В., Давачи Ф., Бабочи Р., Дришти Г., Ходжа П. Синдром Кохера-Дебре-Семелена. ClinPediatr (Phila). 1999, 38 (2): 113-115.

CAS Google Scholar

27.

Браун Р.С., Деммер Л.А.: Этиология дисгенезии щитовидной железы все еще остается загадкой после всех этих лет. JClinEndocrinolMetab. 2002, 87 (9): 4069-4071.

CAS Google Scholar

28.

Castanet M, Polak M, Bonaiti-Pellie C, Lyonnet S, Czernichow P, Leger J, Afdphe: Девятнадцать лет национального скрининга на врожденный гипотиреоз: семейные случаи с дисгенезом щитовидной железы предполагают участие генетических факторов.J Clin Endocrinol Metab. 2001, 86 (5): 2009-2014. 10.1210 / jc.86.5.2009.

CAS PubMed Google Scholar

29.

Де Феличе М., Ди Лауро Р: Развитие щитовидной железы и его нарушения: генетика и молекулярные механизмы. EndocrRev. 2004, 25 (5): 722-746. 10.1210 / er.2003-0028.

CAS Google Scholar

30.

Бубутеишвили Л., Гарель С., Чернихов П., Леже Дж .: Нарушения щитовидной железы при УЗИ у новорожденных с врожденным гипотиреозом.JPediatr. 2003, 143 (6): 759-764. 10.1067 / S0022-3476 (03) 00537-7.

Google Scholar

31.

Castanet M, Lyonnet S, Bonaiti-Pellie C, Polak M, Czernichow P, Leger J: Семейные формы дисгенезии щитовидной железы у младенцев с врожденным гипотиреозом. NEnglJMed. 2000, 343 (6): 441-442. 10.1056 / NEJM200008103430614.

CAS Google Scholar

32.

Leger J, Marinovic D, Garel C, Bonaiti-Pellie C, Polak M, Czernichow P: Аномалии развития щитовидной железы у родственников первой степени родства детей с врожденным гипотиреозом.JClinEndocrinolMetab. 2002, 87 (2): 575-580.

CAS Google Scholar

33.

Deladoey J, Belanger N, Van Vliet G: Случайная изменчивость врожденного гипотиреоза от дисгенезии щитовидной железы в течение 16 лет в Квебеке. JClinEndocrinolMetab. 2007, 92 (8): 3158-3161.

CAS Google Scholar

34.

Мияи К., Инаока К., Мияги Т., Комитет N, Скрининг новорожденных в O: Дальнейшие исследования эпизодической встречаемости врожденного дисгенетического гипотиреоза в Осаке, Япония.Endocr J. 2005, 52 (5): 599-603. 10.1507 / endocrj.52.599.

PubMed Google Scholar

35.

Al Taji E, Biebermann H, Limanova Z, Hnikova O, Zikmund J, Dame C, Gruters A, Lebl J, Krude H: Скрининг мутаций в факторах транскрипции в чешской когорте из 170 пациентов с врожденными и ранний гипотиреоз: идентификация новой мутации PAX8 при доминантно наследуемом неаутоиммунном гипотиреозе с ранним началом. EurJEndocrinol.2007, 156 (5): 521-529.

CAS Google Scholar

36.

Macchia PE, Lapi P, Krude H, Pirro MT, Missero C, Chiovato L, Souabni A, Baserga M, Tassi V, Pinchera A и др. Мутации PAX8, связанные с врожденным гипотиреозом, вызванным дисгенезией щитовидной железы. NatGenet. 1998, 19 (1): 83-86.

CAS Google Scholar

37.

Vilain C, Rydlewski C, Duprez L, Heinrichs C, Abramowicz M, Malvaux P, Renneboog B, Parma J, Costagliola S, Vassart G: Аутосомно-доминантная передача врожденной гипоплазии щитовидной железы из-за потери функции мутация PAX8.JClinEndocrinolMetab. 2001, 86 (1): 234-238.

CAS Google Scholar

38.

Moya CM, Perez de Nanclares G, Castano L, Potau N, Bilbao JR, Carrascosa A, Bargada M, Coya R, Martul P, Vicens-Calvet E, et al: Функциональное исследование новой единственной делеции в гене гомеобокса TITF1 / NKX2.1, который вызывает врожденный гипотиреоз и доброкачественную хорею, но не поражение легких. JClinEndocrinolMetab. 2006, 91 (5): 1832-1841.

CAS Google Scholar

39.

Dentice M, Cordeddu V, Rosica A, Ferrara AM, Santarpia L, Salvatore D, Chiovato L, Perri A, Moschini L, Fazzini C и др.: Миссенс-мутация в факторе транскрипции NKX2-5: новое молекулярное событие в патогенез дисгенезии щитовидной железы. JClinEndocrinolMetab. 2006, 91 (4): 1428-1433.

CAS Google Scholar

40.

Trueba SS, Auge J, Mattei G, Etchevers H, Martinovic J, Czernichow P, Vekemans M, Polak M, Attie-Bitach T: паттерны экспрессии генов PAX8, TITF1 и FOXE1 в процессе развития человека: новые идеи в развитие щитовидной железы человека и пороки развития, связанные с дисгенезией щитовидной железы.J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90 (1): 455-462. 10.1210 / jc.2004-1358.

CAS PubMed Google Scholar

41.

Биберманн Х., Шонеберг Т., Круде Х., Шульц Г., Гудерманн Т., Грутерс А: Мутации гена рецептора тиреотропина человека, вызывающие гипоплазию щитовидной железы и стойкий врожденный гипотиреоз. JClinEndocrinolMetab. 1997, 82 (10): 3471-3480.

CAS Google Scholar

42.

Grasberger H, Vaxillaire M, Pannain S, Beck JC, Mimouni-Bloch A, Vatin V, Vassart G, Froguel P, Refetoff S: Идентификация локуса негладкого врожденного гипотиреоза на хромосоме 15q25.3-26.1. Hum Genet. 2005, 118 (3-4): 348-355. 10.1007 / s00439-005-0036-6.

CAS PubMed Google Scholar

43.

Grasberger H, Mimouni-Bloch A, Vantyghem MC, van Vliet G, Abramowicz M, Metzger DL, Abdullatif H, Rydlewski C, Macchia PE, Scherberg NH и др. сущность в пяти поколениях родословных: клиническая характеристика и исключение кандидатных локусов.J Clin Endocrinol Metab. 2005, 90 (7): 4025-4034. 10.1210 / jc.2005-0572.

CAS PubMed Google Scholar

44.

Lania AG, Mantovani G, Spada A: Механизмы заболевания: мутации G-белков и рецепторов, связанных с G-белками, при эндокринных заболеваниях. Природа клин практик эндокринол метабол. 2006, 2 (12): 681-693. 10.1038 / ncpendmet0324.

CAS Google Scholar

45.

Bikker H, Baas F, De Vijlder JJ: Молекулярный анализ мутированной тироидной пероксидазы, обнаруженной у пациентов с полным дефектом организации йодида. JClinEndocrinolMetab. 1997, 82 (2): 649-653.

CAS Google Scholar

46.

Авбель М., Тахирович Х., Дебеляк М., Кусекова М., Тороманович А., Кшисник С., Баттелино Т.: Высокая распространенность мутаций гена тироидной пероксидазы у пациентов с дисгормоногенезом щитовидной железы. EurJEndocrinol.2007, 156 (5): 511-519.

CAS Google Scholar

47.

Баккер Б., Биккер Х., Вулсма Т., де Рэндами Дж. С., Видийк Б. М., Де Вейлдер Дж. Дж .: Два десятилетия скрининга на врожденный гипотиреоз в Нидерландах: мутации гена TPO при общих дефектах организации йодида (обновленная информация). JClinEndocrinolMetab. 2000, 85 (10): 3708-3712.

CAS Google Scholar

48.

Moreno JC, Bikker H, Kempers MJ, van Trotsenburg AS, Baas F, de Vijlder JJ, Vulsma T, Ris-Stalpers C: инактивирующие мутации в гене тироидоксидазы 2 (THOX2) и врожденный гипотиреоз.N Engl J Med. 2002, 347 (2): 95-102. 10.1056 / NEJMoa012752.

CAS PubMed Google Scholar

49.

Zamproni I, Grasberger H, Cortinovis F, Vigone MC, Chiumello G, Mora S, Onigata K, Fugazzola L, Refetoff S, Persani L, et al: Двуаллельная инактивация двойного фактора созревания оксидазы 2 (DUOXA2 ) ген как новая причина врожденного гипотиреоза. J Clin Endocrinol Metab. 2008, 93 (2): 605-610. 10.1210 / jc.2007-2020.

PubMed Central CAS PubMed Google Scholar

50.

Pohlenz J, Refetoff S: Мутации в гене натрий / йодидного симпортера (NIS) как причина дефектов транспорта йодида и врожденного гипотиреоза. Биохимия. 1999, 81 (5): 469-476. 10.1016 / С0300-9084 (99) 80097-2.

CAS PubMed Google Scholar

51.

Gutnisky VJ, Moya CM, Rivolta CM, Domene S, Varela V, Toniolo JV, Medeiros-Neto G, Targovnik HM: два различных составных гетерозиготных созвездия (R277X / IVS34-1G> C и R277X / R1511X) в гене тиреоглобулина (TG) у пораженных лиц бразильского происхождения с врожденным зобом и дефектным синтезом TG.JClinEndocrinolMetab. 2004, 89 (2): 646-657.

CAS Google Scholar

52.

Dumitrescu AM, Liao XH, Abdullah MS, Lado-Abeal J, Majed FA, Moeller LC, Boran G, Schomburg L, Weiss RE, Refetoff S: Мутации в SECISBP2 приводят к аномальному метаболизму гормонов щитовидной железы. [См. комментарий]. Нат Жене. 2005, 37 (11): 1247-1252. 10.1038 / ng1654.

CAS PubMed Google Scholar

53.

Морено Дж. К., Клаутвейк В., ван Тор Х., Пинто Дж., Д’Алессандро М., Леже А., Гуди Д., Полак М., Грутерс А., Виссер Т. Дж.: Мутации в гене йодтирозин дейодиназы и гипотиреоз. NEnglJMed. 2008, 358 (17): 1811-1818. 10.1056 / NEJMoa0706819.

CAS Google Scholar

54.

Friesema EC, Jansen J, Heuer H, Trajkovic M, Bauer K, Visser TJ: Механизмы заболевания: психомоторная отсталость и высокие уровни T3, вызванные мутациями в транспортере монокарбоксилата 8.Природа клин практик эндокринол метабол. 2006, 2 (9): 512-523. 10.1038 / ncpendmet0262.

CAS Google Scholar

55.

Олатеджу Т.О., Вандерпамп М.П.: Устойчивость к гормонам щитовидной железы. Энн Клин Биохим. 2006, 43: 431-440. 10.1258 / 000456306778^{8. Pt 6}

CAS PubMed Google Scholar

56.

Деланж Ф., Далхем А., Бурду П., Лагасс Р., Глинер Д., Фишер Д.А., Уолфиш П.Г., Эрманс А.М.: Повышенный риск первичного гипотиреоза у недоношенных детей.JPediatr. 1984, 105 (3): 462-469. 10.1016 / S0022-3476 (84) 80030-X.

CAS Google Scholar

57.

Brown RS, Bellisario RL, Mitchell E, Keating P, Botero D: Обнаружение ингибирующей активности связывания тиротропина в пятнах крови новорожденных. JClinEndocrinolMetab. 1993, 77 (4): 1005-1008.

CAS Google Scholar

58.

Pacaud D, Huot C, Gattereau A, Brown RS, Glorieux J, Dussault JH, Van Vliet G: Результат у трех братьев и сестер с опосредованным антителами преходящим врожденным гипотиреозом.JPediatr. 1995, 127 (2): 275-277. 10.1016 / S0022-3476 (95) 70308-Х.

CAS Google Scholar

59.

Lomenick JP, Jackson WA, Backeljauw PF: Амиодарон-индуцированный неонатальный гипотиреоз: уникальная форма преходящего гипотиреоза с ранним началом. JPerinatol. 2004, 24 (6): 397-399. 10.1038 / sj.jp.7211104.

CAS Google Scholar

60.

Этвелл Т.Д., Лтейф А.Н., Браун Д.Л., Макканн М., Таунсенд Дж.Э., Лерой А.Дж .: Функция щитовидной железы у новорожденных после внутривенного введения йодсодержащего контрастного вещества 21 беременной пациентке.AJR AmJRoentgenol. 2008, 191 (1): 268-271. 10.2214 / AJR.07.3336.

Google Scholar

61.

Линдер Н., Давидович Н., Райхман Б., Куинт Дж., Любин Д., Мейерович Дж., Села Б.А., Долфин З., Сак Дж .: Актуальные йодсодержащие антисептики и субклинический гипотиреоз у недоношенных детей. JPediatr. 1997, 131 (3): 434-439. 10.1016 / S0022-3476 (97) 80071-6.

CAS Google Scholar

62.

Хуанг С.А., Ту Х.М., Харни Дж. В., Венихаки М., Бьютт А. Дж., Козакевич Х. П., Фишман С. Дж., Ларсен П. Р.: Тяжелый гипотиреоз, вызванный йодтиронин дейодиназой 3 типа в инфантильных гемангиомах. NEnglJMed. 2000, 343 (3): 185-189. 10.1056 / NEJM200007203430305.

CAS Google Scholar

63.

van Tijn DA, de Vijlder JJ, Verbeeten B, Verkerk PH, Vulsma T: Выявление врожденного гипотиреоза центрального происхождения у новорожденных. JClinEndocrinolMetab.2005, 90 (6): 3350-3359.

CAS Google Scholar

64.

Мандель С.Дж., Хермос Р.Дж., Ларсон К.А., Пригожин А.Б., Рохас Д.А., Митчелл М.Л.: Атипичный гипотиреоз и младенец с очень низкой массой тела при рождении. Щитовидная железа. 2000, 10 (8): 693-695. 10.1089 / 10507250050137770.

CAS PubMed Google Scholar

65.

Ханна С.Е., Крайнц П.Л., Скилс М.Р., Мияхира Р.С., Сессер Д.Е., ЛаФранчи С.Х .: Выявление врожденного гипопофизарного гипотиреоза: десятилетний опыт участия в Северо-западной региональной программе скрининга.JPediatr. 1986, 109 (6): 959-964. 10.1016 / S0022-3476 (86) 80276-1.

CAS Google Scholar

66.

Мандель С., Ханна С., Бостон Б., Сессер Д., ЛаФранки С. Дефицит тироксин-связывающего глобулина, обнаруженный при скрининге новорожденных. JPediatr. 1993, 122 (2): 227-230. 10.1016 / S0022-3476 (06) 80117-4.

CAS Google Scholar

67.

Schoen EJ, Clapp W, To TT, Fireman BH: ключевая роль сцинтиграфии щитовидной железы новорожденных с изотопным йодидом (123I) в определении и лечении врожденного гипотиреоза.Педиатрия. 2004, 114 (6): e683-688. 10.1542 / педс.2004-0803.

PubMed Google Scholar

68.

Мьюир А., Данеман Д., Данеман А., Эрлих Р.: УЗИ щитовидной железы и сывороточный тиреоглобулин в определении происхождения врожденного гипотиреоза. AmJDisChild. 1988, 142 (2): 214-216.

CAS Google Scholar

69.

Ohnishi H, Sato H, Noda H, Inomata H, Sasaki N: Цветное допплеровское ультразвуковое исследование: диагностика эктопии щитовидной железы у пациентов с врожденным гипотиреозом, вызванным дисгенезией щитовидной железы.JClinEndocrinolMetab. 2003, 88 (11): 5145-5149.

CAS Google Scholar

70.

Gagne N, Parma J, Deal C, Vassart G, Van Vliet G: Очевидный врожденный атиреоз, контрастирующий с нормальным уровнем тиреоглобулина в плазме и связанный с инактивирующими мутациями в гене рецептора тиреотропина: являются ли атиреоз и эктопическая тиреоидная патология отдельными сущностями? . JClinEndocrinolMetab. 1998, 83 (5): 1771-1775.

CAS Google Scholar

71.

Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, Hannon WH, Gunter EW, Spencer CA, Braverman LE: ТТГ в сыворотке крови (4) и антитела к щитовидной железе у населения США (1988–1994): Национальное исследование здоровья и питания ( NHANES III). JClinEndocrinolMetab. 2002, 87 (2): 489-499.

CAS Google Scholar

72.

GeneTests: [http://www.genetests.org]

73.

EuroGentest: [http: //www.eurogentest.org]

74.

Perry R, ​​Heinrichs C, Bourdoux P, Khoury K, Szots F, Dussault JH, Vassart G, Van Vliet G: Несоответствие монозиготных близнецов по дисгенезу щитовидной железы: значение для скрининга и для молекулярной патофизиологии. JClinEndocrinolMetab. 2002, 87 (9): 4072-4077.

CAS Google Scholar

75.

Borck G, Roth C, Martine U, Wildhardt G, Pohlenz J: Мутации в гене PDS в немецких семьях с синдромом Пендреда: V138F является мутацией-основателем.JClinEndocrinolMetab. 2003, 88 (6): 2916-2921.

CAS Google Scholar

76.

Хашимото Х., Хашимото К., Суэхара Н.: Успешное внутриутробное лечение зобного гипотиреоза плода: отчет о болезни и обзор литературы. FetalDiagnTher. 2006, 21 (4): 360-365.

CAS Google Scholar

77.

Мирсаид Гази А.А., Ордухани А., Поурафкари М., Фаллахиан М., Бахар А., Хедаяти М., Хафизи А., Азизи Ф .: Внутриутробная диагностика и лечение зобного гипотиреоза плода: отчет об иранской семье с тремя последовательными беременностями осложняется зобом плода.Щитовидная железа. 2005, 15 (12): 1341-1347. 10.1089 / ты.2005.15.1341.

PubMed Google Scholar

78.

Морин М., Такеда Т., Минекава Р., Сугияма Т., Васада К., Мизутани Т., Суэхара Н.: Антенатальная диагностика и лечение зобного гипотиреоза плода, связанного с сердечной недостаточностью с высоким выбросом. Ультразвук ObstetGynecol. 2002, 19 (5): 506-509. 10.1046 / j.1469-0705.2002.00680.x.

CAS Google Scholar

79.

Volumenie JL, Polak M, Guibourdenche J, Oury JF, Vuillard E, Sibony O, Reyal F, Raccah-Tebeka B, Boissinot C, Madec AM и др.: Лечение зоба щитовидной железы плода: отчет о 11 случаях в одном перинатальное отделение. PrenatDiagn. 2000, 20 (10): 799-806.

CAS Google Scholar

80.

ЛаФранчи С.Х., Остин Дж .: Как мы должны лечить детей с врожденным гипотиреозом ?. JPediatrEndocrinol. 2007, 20 (5): 559-578.

CAS Google Scholar

81.

Bongers-Schokking JJ, de Muinck Keizer-Schrama SM: Влияние времени и дозы заместительной гормона щитовидной железы на психомоторное и поведенческое развитие у детей с врожденным гипотиреозом. JPediatr. 2005, 147 (6): 768-774. 10.1016 / j.jpeds.2005.09.031.

CAS Google Scholar

82.

Selva KA, Mandel SH, Rien L, Sesser D, Miyahira R, Skeels M, Nelson JC, Lafranchi SH: Начальная доза L-тироксина при врожденном гипотиреозе.JPediatr. 2002, 141 (6): 786-792. 10.1067 / mpd.2002.128887.

CAS Google Scholar

83.

Touati G, Leger J, Toublanc JE, Farriaux JP, Stuckens C, Ponte C, David M, Rochiccioli P, Porquet D, Czernichow P: доза тироксина 8 микрограмм / кг в день подходит для начальное лечение большинства младенцев с врожденным гипотиреозом. Eur J Pediatr. 1997, 156 (2): 94-98. 10.1007 / s004310050562.

CAS PubMed Google Scholar

84.

Conrad SC, Chiu H, Silverman BL: Формула сои усложняет лечение врожденного гипотиреоза. ArchDisChild. 2004, 89 (1): 37-40.

CAS Google Scholar

85.

Сельва К.А., Харпер А., Даунс А., Бласко П.А., Лафранки С.Х .: Исходы нервного развития при врожденном гипотиреозе: сравнение начальной дозы Т4 и времени для достижения целевого уровня Т4 и ТТГ. JPediatr. 2005, 147 (6): 775-780. 10.1016 / j.jpeds.2005.07.024.

CAS Google Scholar

86.

Американская академия педиатрии. Роза SR. Секция эндокринологии и комитет по генетике ATABRPHC Общество педиатрической эндокринологии им. Лоусона Уилкинса. Фоли Т. Капловиц П. Б. Кайе С. И. Сундарараджан С. Варма СК: Обновленные данные о скрининге новорожденных и терапии врожденного гипотиреоза. Педиатрия. 2006, 117 (6): 2290-2303. 10.1542 / peds.2006-0915.

Google Scholar

87.

Kooistra L, Laane C, Vulsma T, Schellekens JM, van der Meere JJ, Kalverboer AF: Двигательное и когнитивное развитие у детей с врожденным гипотиреозом: долгосрочная оценка эффектов неонатального лечения.JPediatr. 1994, 124 (6): 903-909. 10.1016 / S0022-3476 (05) 83178-6.

CAS Google Scholar

88.

Ровет Дж. Ф .: Дети с врожденным гипотиреозом и их братья и сестры: действительно ли они отличаются ?. Педиатрия. 2005, 115 (1): e52-57.

PubMed Google Scholar

89.

Kempers MJ, van der Sluijs Veer L, Nijhuis-van der Sanden MW, Kooistra L, Wiedijk BM, Faber I, Last BF, de Vijlder JJ, Grootenhuis MA, Vulsma T: Интеллектуальное и двигательное развитие молодых взрослые с врожденным гипотиреозом, диагностированным неонатальным скринингом.JClinEndocrinolMetab. 2006, 91 (2): 418-424.

CAS Google Scholar

90.

Салерно М., Милитерни Р., Браваччо С., Мицилло М., Капальбо Д., Ди М.С., Тенор А. Влияние различных начальных доз левотироксина на рост и интеллектуальный исход в возрасте четырех лет при врожденном гипотиреозе. Щитовидная железа. 2002, 12 (1): 45-52. 10.1089 / 105072502753451968.

CAS PubMed Google Scholar

91.

Heyerdahl S: лечебные переменные как предикторы интеллектуального результата у детей с врожденным гипотиреозом. EurJPediatr. 1996, 155 (5): 357-361.

CAS Google Scholar

92.

Ровет Дж. Ф., Эрлих Р. М.: Долгосрочные эффекты терапии L-тироксином при врожденном гипотиреозе. JPediatr. 1995, 126 (3): 380-386. 10.1016 / S0022-3476 (95) 70452-3.

CAS Google Scholar

93.

Oerbeck B, Sundet K, Kase BF, Heyerdahl S: Врожденный гипотиреоз: влияние тяжести заболевания и лечения L-тироксином на интеллектуальную моторику и связанные со школой результаты у молодых людей. Педиатрия. 2003, 112 (4): 923-930. 10.1542 / peds.112.4.923.

PubMed Google Scholar

94.

Ровет Дж., Альварес М: Гормон щитовидной железы и внимание при врожденном гипотиреозе. JPediatrEndocrinol. 1996, 9 (1): 63-66.

CAS Google Scholar

95.

Grant DB: Мониторинг концентрации ТТГ во время лечения врожденного гипотиреоза. ArchDisChild. 1991, 66 (6): 669-670.

CAS Google Scholar

96.

Abusrewil SS, Tyfield L, Savage DC: сывороточные концентрации тироксина и тиреотропного гормона после лечения врожденного гипотиреоза. ArchDisChild. 1988, 63 (11): 1368-1371.

CAS Google Scholar

97.

Fisher DA, Schoen EJ, La Franchi S, Mandel SH, Nelson JC, Carlton EI, Goshi JH: Ось контроля отрицательной обратной связи гипоталамуса-гипофиза-щитовидной железы у детей с леченным врожденным гипотиреозом. JClinEndocrinolMetab. 2000, 85 (8): 2722-2727.

CAS Google Scholar

98.

Аноним: Пересмотренное руководство по программам неонатального скрининга на первичный врожденный гипотиреоз. Рабочая группа по неонатальному скринингу Европейского общества детской эндокринологии.Horm Res. 1999, 52 (1): 49-52. 10.1159 / 000023433.

Google Scholar

99.

Fugazzola L, Persani L, Vannucchi G, Carletto M, Mannavola D, Vigone MC, Cortinovis F, Beccaria L, Longari V, Weber G, et al: Сцинтиграфия щитовидной железы и тест на перхлораты после рекомбинантного человеческого ТТГ: a новый инструмент для дифференциальной диагностики врожденного гипотиреоза в младенчестве. EurJNuclMedMolImaging. 2007, 34 (9): 1498-1503.

Google Scholar

100.

Klein AH, Meltzer S, Kenny FM: Улучшение прогноза при врожденном гипотиреозе, леченном в возрасте до трех месяцев. JPediatr. 1972, 81 (5): 912-915. 10.1016 / S0022-3476 (72) 80542-0.

CAS Google Scholar

101.

Boileau P, Bain P, Rives S, Toublanc JE: более раннее начало лечения или увеличение дозы LT4 при скрининговом врожденном гипотиреозе: что является более важным фактором для IQ через 7 лет? HormRes. 2004, 61 (5): 228-233.10.1159 / 000076597.

CAS Google Scholar

102.

Коннелли Дж. Ф., Рикардс А. Л., Коакли Дж. К., Прайс Г. Дж., Фрэнсис I, Матур К. С., Вулф Р.: Скрининг новорожденных на врожденный гипотиреоз Виктория, Австралия 1977-1977 гг. Часть 2: Прогресс лечения и исход. JPediatrEndocrinol. 2001, 14 (9): 1611-1634.

CAS Google Scholar

103.

Скрининг неонатального гипотиреоза: статус пациентов в возрасте 6 лет.Совместная работа с врожденным гипотиреозом Новой Англии. JPediatr. 1985, 107 (6): 915-919. 10.1016 / S0022-3476 (85) 80188-8.

Google Scholar

104.

Tillotson SL, Fuggle PW, Smith I, Ades AE, Grant DB: Связь между биохимической серьезностью и интеллектом при раннем лечении врожденного гипотиреоза: пороговый эффект. BMJ. 1994, 309 (6952): 440-445.

PubMed Central CAS PubMed Google Scholar

105.

Glorieux J, Dussault J, Van Vliet G: Интеллектуальное развитие в возрасте 12 лет детей с врожденным гипотиреозом, диагностированным с помощью неонатального скрининга. JPediatr. 1992, 121 (4): 581-584. 10.1016 / S0022-3476 (05) 81150-3.

CAS Google Scholar

106.

Bongers-Schokking JJ, Koot HM, Wiersma D, Verkerk PH, de Muinck Keizer-Schrama SM: Влияние времени и дозы заместительной гормона щитовидной железы на развитие у младенцев с врожденным гипотиреозом.JPediatr. 2000, 136 (3): 292-297. 10.1067 / mpd.2000.103351.

CAS Google Scholar

107.

Mathai S, Cutfield WS, Gunn AJ, Webster D, Jefferies C, Robinson E, Hofman P: новая терапевтическая парадигма для лечения врожденного гипотиреоза. КлинЭндокринол (Oxf). 2008, 69 (1): 142-147.

CAS Google Scholar

108.

Dubuis JM, Glorieux J, Richer F, Deal CL, Dussault JH, Van Vliet G: Результат тяжелого врожденного гипотиреоза: устранение разрыва в развитии с помощью раннего лечения высокими дозами левотироксина.JClinEndocrinolMetab. 1996, 81 (1): 222-227.

CAS Google Scholar

109.

Характеристики детского гипотиреоза, обнаруженного при неонатальном скрининге. JPediatr. 1984, 104 (4): 539-544. 10.1016 / S0022-3476 (84) 80543-0.

110.

Корреляция результатов когнитивных тестов и адекватности лечения у подростков с врожденным гипотиреозом. Совместная работа с врожденным гипотиреозом Новой Англии. JPediatr. 1994, 124 (3): 383-387.10.1016 / S0022-3476 (94) 70359-0.

Google Scholar

111.

Юджин Д., Джемли А., Ван Влит Г.: Половой диморфизм функции щитовидной железы у новорожденных с врожденным гипотиреозом.

No related posts.