Муковисцидоз » Лахта Клиника

Муковисцидоз

Муковисцидоз (в западной литературе обычно «кистозный фиброз») – одна из наследственных болезней, сложная в диагностике и курации, тяжелая в клинических проявлениях и неблагоприятная в прогнозе. Суть заболевания заключается в неправильном кодировании белка, отвечающего за мембранную проницаемость клеток и регулирующего водно-электролитный баланс. Как следствие, изменяются реологические характеристики секрета экзокринных желез, – биологические жидкости становятся менее текучими, повышается плотность и вязкость, – и неуклонно прогрессируют дегенеративные процессы в паренхиме жизненно важных органов: в первую очередь страдает бронхолегочная система, а также кишечник, желудок, поджелудочная железа, печень, почки.

Муковисцидоз известен как самостоятельное заболевание сравнительно недавно. Отдельные аспекты, а именно связь с кистозным фиброзом поджелудочной железы, бронхоэктатической болезнью, целиакией, – были затронуты в публикациях ХIХ — начала ХХ веков, однако первым исследователем, кто дал подробное и развернутое клиническое описание, считается американская педиатр Дороти Хансен Андерсен (1938). Ген CFTR, мутации которого приводят к миковисцидозу, был идентифицирован лишь в конце 1980 годов (на сегодняшний день известно уже около двух тысяч вариантов такой наследуемой мутации; как предполагают генетики, CFTR стал мутировать около 52 000 лет назад). 

По сравнению с большинством прочих наследственных заболеваний муковисцидоз встречается значительно чаще. Среди лиц европейского происхождения это наиболее распространенное заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Частота встречаемости широко варьирует в различных этнических группах – от 1:2000 до 1:20000 новорожденных. Пассивное носительство сбойного гена обнаруживается с частотой 3-5%. Есть основания полагать, что в общем объеме муковисцидоза правильный прижизненный диагноз устанавливается лишь в каждом сотом случае, и свыше 70% таких случаев приходятся на первые два года жизни.

Причины

Аутосомно-рецессивный тип наследования означает, что больной ребенок может родиться только при наличии сбойного гена у обоих родителей, и при этом риск манифестации муковисцидоза составляет 25%.

Симптоматика

Наиболее распространенной из известных форм муковисцидоза является легочная форма. Система внешнего дыхания и газообмена буквально забивается густой слизью, что приводит к мучительному приступообразному кашлю с большими объемами отхаркиваемой гнойно-слизистой мокроты. Дыхательная недостаточность быстро приводит к осложнениям со стороны сердца, деформациям грудной клетки и конечных фаланг на пальцах (синдром барабанных палочек и часовых стекол). Нарушения естественной вентиляции и дренирования облегчает проникновение инфекций и утяжеляет течение последних. Заболевание характеризуется высокой летальностью, средняя продолжительность жизни пациентов даже в странах с развитой медициной не превышает 40 лет (в государствах третьего мира этот показатель гораздо ниже), и до 80% летальных исходов обусловлено именно бронхолегочной прогрессирующей функциональной недостаточностью.

(adsbygoogle = window.adsbygoogle || []).push({});

Достаточно широко распространены также мекониевая непроходимость кишечника в перинатальном периоде, поражения желудка, почек, печени, образование соединительнотканных кист в поджелудочной железе, а также смешанные и атипичные формы. В подобных «органоспецифических» случаях развиваются соответствующие синдромы (абсцедирующие воспаления легких и миокарда, дистрофия печени, сахарный диабет и мн.др.) с тяжелейшими осложнениями и, в конечной счете, наступает несовместимая с жизнью полиорганная недостаточность. Вообще, следует подчеркнуть системный характер муковисцидоза: это заболевание всего организма, при котором лишь в начальной стадии может доминировать тот или иной локальный симптомокомплекс.

Диагностика

При подозрении на муковисцидоз собирается подробный семейный анамнез, назначаются общеклинические анализы, лабораторные исследования мокроты и кала. В зависимости от ситуации, назначается бронхография и/или бронхоскопия, обзорная рентгенография органов грудной клетки, ЭКГ, спирометрические пробы, КТ и т.д. К диагностическому процессу обязательно привлекается медицинский генетик. Если есть возможность, осуществляют молекулярно-генетический анализ для точной идентификации мутировавшего CFTR.

Лечение

Этиопатогенетической терапии как золотого стандарта лечения муковисцидоза на данный момент не существует. С другой стороны, активно разрабатываются эффективные и «прицельные» препараты, некоторые уже одобрены к клиническому применению.

Однако в большинстве случаев терапия носит эмпирический паллиативный характер. Первоочередной задачей является эвакуация скапливающейся слизи; с этой целью назначают интенсивную физиотерапию (аппаратные методы, дыхательная гимнастика, массаж, ингаляции и др.), бронхоальвеолярные лаважи (смывы, промывания). По показаниям применяют муколитики, антибиотики, гепатопротекторы, ферменты, витаминные комплексы, стимуляторы трофики миокарда и т.д.

Муковисцидоз — что это такое простыми словами

Муковисцидоз или кистозный фиброз — самое распространенное среди всех наследственных заболеваний. Оно обусловлено генной мутации, унаследованной от обоих родителей. При болезни нарушается функция желез внешней и смешанной секреции (потовых, желез кишечника, поджелудочной железы), а также легких и печени.

К появлению муковисцидоза обычно приводят нарушения в гене, называемом трансмембранным регулятором муковисцидоза (CFTR). При нарушении функции этого гена организм вырабатывает густую слизь в дыхательных путях, что препятствует эффективному выводу бактерий и частиц.

Подмосковные медики представили на Европейском конгрессе уникальную программу лечения муковисцидоза

Подробнее

В большинстве случаев муковисцидоз выявляют в течение первых двух лет жизни ребенка.

Определяются разные формы заболевания. Легочная, когда у ребенка начинается кашель с отходом мокроты, которая через некоторое время сменяется гноем. В итоге легкие ребенка забиваются, что может привести к тяжелой форме пневмонии.

Кишечная форма. В желудке и кишечнике не вырабатывается достаточного количества ферментов для переработки пищи. У новорожденных с муковисцидозом первородный кал, или меконий, не выходит. В итоге у малыша начинается рвота с желчью и сильное вздутие живота. Все это может привести к перитониту.

У более старших детей такая форма заболевания дефекации напротив частые, а количество кала очень большое. Не расщепленная пища просто сгнивает в кишечнике и выходит.

Деление на формы заболевания условно, так как при муковисцидозе поражения органов могут сочетаться.

Диагноз муковисцидоза определяется данными клинических и лабораторных методов обследования пациента. В целях ранней диагностики муковисцидоз входит в программу обследования новорожденных на наследственные и врожденные заболевания.

С улучшением качества диагностики и ухода средняя продолжительность жизни пациентов продолжает расти. Современные методы лечения в основном направлены на облегчении симптомов для улучшения качества жизни, а также замедлении развития болезни.

Наиболее эффективное лечение проводится многопрофильными бригадами, в их состав входят физиотерапевты, медсестры, диетологи, фармацевты и социальные работники.

Поделиться статьей

Муковисцидоз — первые надежды

Статья на конкурс «био/мол/текст»: Муковисцидоз — самое распространенное из моногенетических заболеваний (обусловленных поломкой одного гена). При нем нарушено функционирование белка-переносчика ионов хлора через мембрану клетки — хлорного канала CFTR. Так как этот канал отвечает за нормальную работу эпителия в легких, кишечнике, поджелудочной железе и других органах, его дисфункция приводит к накоплению в этих органах слизи, повышению вероятности инфекций и в конце концов к преждевременной смерти. До последнего времени врачи могли лечить только симптомы муковисцидоза: разжижать слизь, расширять бронхи, снижать воспаление, а также уничтожать бактерий антибиотиками, причем все эти меры почти не продлевали жизнь. Но за последние годы был достигнут невиданный прогресс: средняя продолжительность жизни больных возросла более чем в два раза. В этой статье будет рассказано о препаратах, благодаря которым стал возможен такой успех, об истории их создания и перспективах. На данных примерах читатель также узнает, как происходит современная разработка лекарств.

Эта работа опубликована в номинации «Биофармацевтика» конкурса «био/мол/текст»-2018.

---

Партнер номинации — медицинская компания «Инвитро».

---

Генеральный спонсор конкурса — компания «Диаэм»: крупнейший поставщик оборудования, реагентов и расходных материалов для биологических исследований и производств.

---

Спонсором приза зрительских симпатий выступил медико-генетический центр Genotek.

---

«Книжный» спонсор конкурса — «Альпина нон-фикшн»

Описание заболевания

Вначале рассмотрим подробнее, что за болезнь муковисцидоз и почему разработка лекарств против него оказалась таким непростым делом.

Большинство случаев этого страшного заболевания диагностируют в первые годы жизни, потому что муковисцидоз поражает все органы, но особенно — легкие и кишечник. Больные страдают от многочисленных нарушений работы почти всех систем организма: дыхательной, пищеварительной, опорно-двигательной, нервной, сердечно-сосудистой и других. Средняя продолжительность жизни больных составляет 30–40 лет (и сильно зависит от качества ухода), 90% пациентов умирает от легочных осложнений.

Муковисцидоз (или кистозный фиброз, как он называется по-английски) возникает у тех людей, у которых плохо работает или отсутствует белок CFTR. Его название расшифровывается как cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, то есть регулятор трансмембранной проводимости при муковисцидозе. Сейчас разберемся, какова роль CFTR в норме и почему его недостаток приводит к таким тяжелым последствиям.

Знай врага своего

Муковисцидоз — самое распространенное заболевание, вызванное одной генетической причиной. Ежегодно в России рождается около 650 человек с муковисцидозом [2], а в мире — один на 2000–5000 новорожденных страдает этой болезнью. В России на 2016 год таких больных было зарегистрировано около 3000, а во всем мире порядка 100 000 [3].

CFTR относится к трансмембранным белкам , которые связывают АТФ и меняют за счет этого свою конформацию. Внутри белка открывается канал, который позволяет ионам хлора выходить из клетки наружу. После гидролиза АТФ канал закрывается (рис. 1).

Рисунок 1. Диаграмма предполагаемой структуры белка CFTR в закрытом (слева) и открытом (справа) положениях. Два трансмембранных домена образуют канал. Открытие канала контролируется двумя внутриклеточными доменами (NBD1 и NBD2), которые способны связывать и гидролизовать АТФ (голубой). Регуляторный домен (зеленый) содержит сайты фосфорилирования (Р). Активация канала требует наличия остатка фосфорной кислоты на регуляторном домене. NBD1 и NBD2 связывают и гидролизуют АТФ, вызывая открытие канала путем взаимодействия с трансмембранными доменами. Одна из молекул АТФ остается связанной с NBD1 в течение нескольких минут. За это время происходит несколько циклов открывания-закрывания канала, обусловленных связыванием и гидролизом второй молекулы АТФ [4], [5].

Наличие ионов вблизи поверхности клеток необходимо для поддержания нормального осмотического давления, а это важно для циркуляции жидкости в околоклеточном пространстве. Поэтому постоянный контролируемый поток ионов хлора через мембрану необходим для нормального функционирования эпителия легких, кишечника, протоков поджелудочной железы, яичников, потовых желез.

При муковисцидозе в первую очередь поражаются именно эти органы: в железах образуется густая слизь, которая забивает протоки и мешает нормальной работе органов. А вот почему в легких и кишечнике нарушается работа врожденной иммунной системы, возникает хроническое воспаление и инфекции — стало более-менее понятно совсем недавно. На нынешний момент картина примерно такая: снижение концентрации ионов хлора в околоклеточном пространстве вызывает активацию эпителиального натриевого канала ENaC, который начинает закачивать натрий в клетку. Уменьшение концентрации NaCl возле поверхности клетки вызывает снижение осмотической силы, а, следовательно, количества воды, поступающей к клетке. В случае легких это приводит к осушению воздушных путей и снижению очищающей активности ресничек и слизистой оболочки (рис. 2 во врезке).

Патогенез муковисцидоза

Поверхностный реснитчатый эпителий легких покрыт слоем геля, который называется ASL (airway surface liquid, легочный сурфактант). Он состоит из белков (преимущественно муцинов) и ДНК в солевом растворе. В норме, во время дыхания, его толщина составляет 25 мкм. У больных муковисцидозом толщина геля сокращается до 3 мкм, и реснички при этом не работают в полную силу (рис. 2). Однако в ответ на механический стресс многие клетки, в том числе эпителиальные, выделяют АТФ, ионные каналы (не только хлорный, но и натриевый и кальциевый) получают дополнительную стимуляцию, и ASL увеличивается до 7 мкм. Поэтому постукивание по грудной клетке является эффективным способом помощи от удушья при муковисцидозе [6].

Рисунок 2. Модель патогенеза муковисцидоза. В нормальных воздушных путях (слева) толщина слизистого слоя (ASL) обусловлена нормальной работой каналов CFTR и ENaC. MCC — мукоцилиарный клиренс, то есть скорость очистки воздушных путей с помощью движения слизи (в мкм/с). При муковисцидозе (справа) из-за дефектного CFTR снижение количества ионов хлора вызывает усиленную абсорбцию ионов натрия, что приводит к дегидратации поверхности, повышению вязкости слизи и компрессии ресничек. Неподвижная слизь может вызывать воспалительную реакцию сама по себе, а также является идеальной средой для размножения бактерий.

Постоянный ток слизи вдоль поверхности воздушных путей очень важен для функционирования защитной системы легких. При этом слизь должна быть достаточно жидкой, чтобы растекаться по поверхности эпителия после секреции, но и достаточно вязкой, чтобы движение ресничек эпителия вызывало ее направленный ток. У больных муковисцидозом слизь содержит слишком мало воды, поэтому она густая и неподвижная, от нее трудно избавиться даже при кашле. Собственно, русское название болезни и происходит от двух латинских слов: mucus («слизь») и viscosus («вязкий»).

Поскольку слизь — это полимерная сетка, образованная белками, она содержит поры. Характерная черта слизи при патологии — слишком мелкий размер пор. В нормальной слизи они имеют диаметр 0,2–1 мкм, а при болезни — менее 0,1 мкм. В результате нейтрофилы — клетки иммунной системы, которые в первую очередь отвечают за защиту от бактерий, — не могут проникнуть изнутри сквозь слой слизи. Бактерии на поверхности воздушных путей размножаются беспрепятственно и вызывают хронические инфекции, которые являются главной причиной смертности при муковисцидозе (80% пациентов) [7]. Более того, на уплотненной слизи, в отличие от обычной, бактерии образуют макроколонии, так называемые биопленки, которые особенно устойчивы к действию иммунной системы и антибиотиков [8].

Из сказанного понятно, что одним из средств улучшить состояние больных муковисцидозом должна быть регидратация легких, которую можно обеспечить с помощью ингаляции гипертонического раствора соли. Это паллиативная мера, не воздействующая на причину болезни, но, тем не менее, она позволяет снизить количество осложнений [6].

Не только легкие: что еще поражается при муковисцидозе

В нашей статье речь идет в основном о легких, потому что легочные проявления муковисцидоза наиболее заметны, однако в той или иной мере при болезни затрагиваются все органы, где в норме экспрессируется CFTR.

У 85–90% пациентов наблюдается экзокринная поджелудочная недостаточность, то есть дисфункция протоков поджелудочной железы, которые вырабатывают пищеварительные ферменты. Из-за этого таким больным с рождения требуется специальное питание через трубку, так как они не способны переваривать грудное молоко и обычные смеси.

У большинства больных возникают проблемы с фертильностью, так как с разной степенью тяжести поражаются протоки половых желез, эпителий половых органов.

Помимо этого, в зависимости от типа заболевания могут поражаться носоглотка, желудочно-кишечный тракт (возникает непроходимость кишечника), желчный пузырь (появление камней), сердце (увеличение) и другие органы.

До открытия молекулярных причин болезни пациентов лечили только симптоматически — разжижая слизь, применяя антибактериальные, противовоспалительные препараты и физиотерапию. У пациентов с нарушениями ЖКТ и поджелудочной железы эффективна терапия диетами и пищеварительными ферментами. Все эти меры облегчают состояние пациентов, однако настоящий скачок в продлении жизни и улучшении ее качества стал возможным только благодаря открытиям молекулярной биологии и рациональной разработке лекарств [9], [10].

Фокус на CFTR

В 1989 году был найден ген CFTR , кодирующий хлорный канал длиной 1480 аминокислот, и начат поиск мутаций, отвечающих за развитие муковисцидоза. Всего описано более 2000 мутаций в гене CFTR, однако только 250–300 из них приводят к муковисцидозу, а достаточно часто встречается (более чем у 0,1% больных) примерно 20 [11].

Мутации удобно разделить на несколько классов в соответствии с тем, какие последствия они вызывают (рис. 3) [12].

Рисунок 3. Классы мутаций CFTR при муковисцидозе. GA — аппарат Гольджи; ER — эндоплазматический ретикулум. Красный овал — ядро клетки.

Мутации I класса

Мутации I класса встречаются примерно у 10% пациентов. При них белок CFTR вообще не синтезируется или синтезируется в усеченном виде и сразу деградирует, потому что в гене произошла замена кодирующего аминокислоту кодона на стоп-кодон, или сдвиг рамки считывания, или появился сигнал неправильного сплайсинга. Самая частая мутация — замена глицина-542 на стоп-кодон.

Мутации II класса

Наиболее распространены мутации II класса, вызывающие неправильные сворачивание белка и последующий процессинг клеточными механизмами. Самая частая мутация — F508del (делеция фенилаланина в положении 508 ). 70% пациентов гомозиготны по этой мутации (то есть она присутствует в обеих копиях гена CFTR), а у 90% есть хотя бы один мутантный аллель [14]. У гомозиготных пациентов наблюдается тяжелое течение муковисцидоза, а гетерозиготы по CFTR-F508del, у которых одна из копий гена нормальна, не имеют симптомов болезни. Существует гипотеза, объясняющая стабильность такого тяжелого заболевания в человеческой популяции: у гетерозигот в меньшей степени происходит потеря воды при болезнях, сопровождающихся диареей, например, при холере и брюшном тифе. Соответственно, раньше, когда эти болезни были одной из основных причин смертности, особенно детской, шел отбор на дефектные копии гена [15].

Мутация F508del приводит к тому, что белок неправильно сворачивается и еще в эндоплазматическом ретикулуме не проходит «контроль качества» со стороны клеточных систем и направляется на деградацию, не доходя до плазматической мембраны.

Подробности о мутации F508del

Рисунок 4. Расположение фенилаланина-508 (F508) в структуре CFTR

Фенилаланин-508 находится в домене NBD1 (рис. 4) в области контакта с трансмембранным доменом [16], [17]. Потеря фенилаланина в этом положении приводит к нестабильности контакта между доменами, и плохо свернувшийся белок распознается шаперонами эндоплазматического ретикулума — белками, которые обеспечивают дальнейшее присоединение убиквитиновой метки к дефектному белку. Помеченный убиквитином белок транспортируется в протеасому, где разрезается на части протеазами [18]. Кстати, эффективность транспорта нормального CFTR из эндоплазматического ретикулума к поверхности также сравнительно невелика и находится на уровне 60% [14].

Впрочем, 1% неправильно свернутого CFTR-F508del все же может достигнуть клеточной поверхности, но там он работает с очень низкой эффективностью из-за того, что мутация нарушает правильную подвижность доменов, необходимую для открывания и закрывания канала [19] (см. врезку). Кроме того, в течение 2,5 минут белок удаляется с поверхности в эндосомы, и там снова решается его судьба: он либо возвращается обратно в плазматическую мембрану клетки, либо уничтожается. Понятно, что большинство мутантных молекул будет при этом уничтожено.

Мутации III класса

Мутации III класса встречаются у 4–5% пациентов и приводят к неправильной регуляции открытия ионного канала. Из них наиболее обычная — G551D, то есть замена глицина в 551 положении домена NBD1 на аспарагиновую кислоту. Она приводит к тому, что канал остается преимущественно закрытым. Появление в этом положении остатка аспарагиновой кислоты с отрицательно заряженной боковой цепью —CH₂–COO⁻ препятствует связыванию АТФ и сближению доменов NBD1 и NBD2 из-за отталкивания отрицательных зарядов между аспартатом и фосфатными группами АТФ, а также кислотными остатками домена NBD2 [19].

Мутации IV и других классов

Довольно редкие мутации класса IV (в сумме 1,7% пациентов) приводят к недостаточно сильному току ионов хлора через открытый канал CFTR [12]. Как правило, это замены положительно заряженных остатков аргинина в канале на незаряженные остатки. По-видимому, наличие положительных зарядов в канале необходимо для прохождения через него ионов Cl⁻. Для больных с этими мутациями характерно довольно легкое течение болезни, зачастую без легочных и панкреатических проявлений.

Некоторые исследователи различают также мутации классов V–VI, при которых производится работающий белок, но в недостаточных количествах, или происходит быстрое удаление CFTR с поверхности клеток. У таких пациентов течение болезни также сравнительно легкое [11].

Другие причины муковисцидоза

Мы разобрали тут мутации самого белка CFTR, однако понимание молекулярных причин патогенеза муковисцидоза осложняется тем, что CFTR взаимодействует с массой других белков в клетке. Мы уже упоминали выше шапероны, отвечающие за правильное сворачивание (фолдинг) CFTR, и транспортные белки, которые переносят его в плазматическую мембрану. В последние годы с помощью полногеномного секвенирования и поиска ассоциаций (genome-wide association studies, GWAS) [20] идентифицировали еще ряд партнеров по связыванию с CFTR, которые явно играют роль в конкретных проявлениях муковисцидоза. Это и белки, участвующие в иммунном ответе, и другие ионные каналы, и муцины — всего более сотни белков [21].

Почему для муковисцидоза — самого распространенного наследственного заболевания — первые препараты, направленные на молекулярную причину болезни, появились только недавно, в 2012 году? Причин несколько: во-первых, сломать проще, чем починить, поэтому среди лекарств гораздо больше ингибиторов, блокаторов, антагонистов, чем активаторов и агонистов. В случае CFTR требуется восстановить неработающую функцию, что гораздо сложнее. Во-вторых, при других наследственных заболеваниях, обусловленных дефектом одного гена (например, гемофилии или болезни Гоше), пациентам, как правило, помогает введение дефектного белка в виде инъекций. В случае муковисцидоза проблема так просто не решается. CFTR — мембранный белок, и если его просто ввести пациенту, он не попадет в мембрану эпителиальных клеток и не будет выполнять там нужные функции. Делаются попытки разработать генную терапию муковисцидоза, например, доставить ген CFTR в клетки с помощью вирусных частиц, но они пока не увенчались успехом.

А вот малые молекулы, которые были разработаны с учетом сведений о структуре и функции CFTR, уже произвели революцию в лечении муковисцидоза, и, надеемся, это только начало. О них мы и поговорим дальше.

«Калидеко»: первая ласточка

Сразу после открытия факта, что муковисцидоз вызван мутациями в гене CFTR, у исследователей возникло желание синтезировать вещества, которые могли бы хоть отчасти скомпенсировать эффект данных мутаций. Довольно быстро стало понятно, что эти вещества будут грубо делиться по своей функции на два типа — корректоры, которые будут повышать количество дефектного белка (например, с мутацией F508del) на поверхности клетки, и потенциаторы, которые будут усиливать активность белка, уже находящегося на поверхности. Наиболее простой мишенью при этом выглядят мутации класса III: при них белок правильно свернут, находится на мембране, но преимущественно в закрытом состоянии. Поэтому с 2000-х годов начали поиск таких соединений, которые бы повышали вероятность его пребывания в открытом состоянии [22].

Первые несколько классов соединений были либо недостаточно активны, либо малоселективны (то есть связывались и с другими белками), либо обладали неподходящими фармакологическими свойствами (плохая растворимость, стабильность, проникновение в ткани). Наконец в 2009 году, после многочисленных раундов поиска оптимальной структуры, была опубликована структура вещества VX-770 (рис. 5), позже получившего название ивакафтор (торговое наименование — «Калидеко», Kalydeco) [23]. Расскажем немного подробнее обо всём пути разработки этого соединения.

Рисунок 5. Химическая структура ивакафтора («Калидеко», VX-770) (а) и генистеина (б)

История разработки началась в 2000 году. В ту пору компания Aurora Biosciences, которая занималась разработкой систем скрининга для Большой фармы, решила инициировать свою собственную разработку и получила грант от Фонда муковисцидоза (Cystic Fibrosis Foundation). В 2001 году Aurora была куплена компанией Vertex Pharmaceuticals, и та продолжила исследования.

Для начала потребовалось создать систему скрининга, которая бы подходила для отбора веществ, активных в отношении мутантов CFTR. Для первичного отбора использовали клеточную культуру мышиных фибробластов, синтезирующих мутантный CFTR-F508del. Для определения влияния исследуемой молекулы на хлорный канал ее добавляли к клеточной культуре, затем добавляли флуоресцентный маркер, чувствительный к изменениям мембранного потенциала из-за потока ионов хлора и «включали» CFTR, добавляя форсколин, активирующий канал.

Так было протестировано 228 000 соединений [24], многие из которых отдаленно напоминали генистеин — известный потенциатор CFTR, который, однако, не подходит для лекарственного применения из-за низкой активности и быстрой деградации в организме.

Путь «Калидеко»

Для дальнейшего тестирования брали те соединения, которые были на 65% сильнее генистеина. Так было отобрано 1535 молекул, из которых 278 подтвердили свою активность в повторном тесте. Из них было откинуто еще 145 соединений по причине наличия примесей и потенциальных сложностей синтеза. Оставшиеся 133 молекулы подвергли дополнительному отбору на других клеточных линиях и культурах эпителиальных клеток, в том числе синтезирующих мутант CFTR-G551D. Для лучшего соединения (оно называется «лид» — от англ. lead) был синтезирован ряд аналогов и подвергнут тестированию на способность потенцировать ряд мутантов CFTR, а также на селективность и благоприятные фармакокинетические свойства у животных.

В итоге в 2005 году был синтезирован и отобран VX-770 — он оказался в 2000 раз мощнее генистеина и показал самый долгий период полувыведения у крыс среди всех аналогов (9,5 ч.). Дальнейшее изучение VX-770 показало, что он не связывается с основными цитохромами P450 , не проявляет активности в отношении 160 важных рецепторов, в том числе нервной системы, не ингибирует сердечный калиевый канал hERG. Все это косвенно свидетельствует о приемлемой безопасности лекарственного кандидата, по крайней мере, на данной стадии.

Затем VX-770 тщательно изучали in vitro (на изолированных клетках) и in vivo (на животных) [22]. Определили фармакокинетические параметры молекулы у мышей, крыс, собак и обезьян, показали пероральную биодоступность у крыс и собак на уровне 40–50% (то есть что почти половина проглоченного препарата попадает в кровь).

Исследования эффективности на животных моделях для ивакафтора не проводили, хотя, как правило, это необходимо для получения разрешения на клинические исследования. Но в данном случае подходящей модели не было, потому что ивакафтор не связывается с мышиным CFTR, а трансгенных мышей с человеческим белком не было на момент выхода препарата в клинические исследования.

Разработка препарата шла невероятно быстро: уже в 2008 году были опубликованы первые клинические данные для ивакафтора, а к моменту регистрации в 2012 году были доступны данные трех клинических исследований. На 2018 год в пяти двойных слепых клинических исследованиях [25], [26] уже приняли участие 342 пациента. Основным показателем, который изучается у больных муковисцидозом, является FEV1 — объем форсированного выдоха (forced expiratory volume) за одну секунду. Причем измеряется не абсолютный объем, а процент от нормы для данного пола, возраста, расы и роста. Другие важные показатели — безопасность препарата, частота легочных обострений (выражается в необходимости приема антибиотиков и госпитализации) и качество жизни (определяется по анкете, которую заполняет пациент).

Клинический случай

Вот как выглядит эффект ивакафтора у отдельного пациента: у мужчины 33 лет с муковисцидозом оказался генотип F508del/G551D. FEV1 за последние годы упал с 85% до 67% от нормального. Пациенту приходилось принимать 2–3 курса антибиотиков в год, он страдал поджелудочной недостаточностью, похудением, регулярными запорами и прогрессирующим поражением суставов. Через несколько дней после начала приема ивакафтора начали улучшаться все симптомы, мокроты стало меньше, и она стала лучше отходить. Через месяц функция легких улучшилась на 15% [27].

Рисунок 6. Ожидаемая продолжительность жизни без муковисцидоза, с муковисцидозом при применении ивакафтора и с муковисцидозом без ивакафтора

Ивакафтор у детей и взрослых с мутацией G551D через 24 недели приема по сравнению с плацебо улучшал FEV1 на 5–10% и снижал риск обострений на 55%. У взрослых (но не у детей) он также повышал качество жизни по сравнению с плацебо. Воздействие препарата на ионный канал подтверждалось снижением концентрации хлорида в потовой жидкости [27], [28]. Затем ивакафтор показал эффективность и при наличии других мутаций класса III [11]. Немаловажно, что препарат оказался очень безопасным — частота побочных эффектов не превосходила плацебо. К сожалению, в России он так до сих пор и не зарегистрирован.

Хотя пока недостаточно данных для того, чтобы говорить о снижении смертности от муковисцидоза под воздействием ивакафтора, но проведенное моделирование показывает, что его влияние на FEV1 способно вылиться в увеличение продолжительности жизни в среднем на 15 лет (рис. 6), а также снизить потребность в трансплантации легких [29].

Такая эффективность дала основание компании Vertex установить на свой препарат очень высокую цену: годовой курс стоит в США $310 000. Недавние исследования, проведенные в США и Великобритании, показали, что такая цена неоправданно высока [30], [31].

Механизм действия «Калидеко»: пока гипотеза!

Точный молекулярный механизм действия ивакафтора пока так и не установлен. Только в 2018 году получили данные [32], говорящие о том, что он связывается с трансмембранным доменом CFTR и каким-то образом стабилизирует открытое состояние (рис. 7).

Рисунок 7. Предполагаемый механизм действия ивакафтора (VX-770). Ивакафтор (желтый) связывается с белком CFTR и стабилизирует его в открытом состоянии, позволяя ионам хлора выходить наружу.

Несмотря на то, что ивакафтор оказался настоящим прорывом в терапии муковисцидоза, его недостаток в том, что он помогает всего 4–5% больных — у пациентов с гомозиготной мутацией F508del он оказался неэффективен [34]. Такой факт мог бы показаться странным, если учесть, что ивакафтор был отобран по активности на клетках с CFTR-F508del. Однако не нужно забывать: эти клетки предварительно выдерживались при комнатной температуре, что помогает правильно свернуться даже мутантному белку, поэтому на их поверхности было достаточно CFTR-F508del.

Комбинации

Понятно, что для охвата большинства пациентов надо создавать молекулы, эффективные у пациентов с мутацией F508del (напомним, они называются корректорами). Компания Vertex взялась за разработку таких препаратов одновременно с потенциаторами. После скрининга 164 000 молекул и нескольких раундов оптимизации было синтезировано вещество VX-809, которое в клеточных тестах в семь раз улучшало созревание CFTR-F508del и в пять — его способность переносить ионы хлора [35]. Позже оно получило название люмакафтор (lumacaftor).

Люмакафтор пробовали применять в режиме монотерапии (без сочетания с другими препаратами), но он оказался малоэффективен. Поэтому Vertex провела клинические исследования комбинации люмакафтор/ивакафтор, которая получила название «Оркамби» (Orkambi), и зарегистрировала ее в 2015 году.

Оказалось, что добавление люмакафтора к ивакафтору несколько улучшало течение болезни у пациентов с гомозиготной мутацией F508del, хотя эффект был не таким сильным, как в случае применения ивакафтора у пациентов с CFTR-G551D. FEV1 улучшался примерно на 5% по сравнению с плацебо, примерно в полтора раза снижалось количество обострений, улучшалось качество жизни [31]. Комбинация оказалась не столь безопасной, как ивакафтор в одиночку: небольшая часть пациентов прекратила прием препарата из-за удушья. Тем не менее эта комбинация позволила охватить около 45% пациентов с муковисцидозом.

Однако параллельно обнаружили, что у пациентов с мутацией F508del ивакафтор вообще несколько снижает эффективность корректоров [36], и, следовательно, требуются новые препараты и комбинации, чтобы повысить эффективность терапии и охватить тех пациентов, кому не подходят существующие лекарства. Кроме того, оказалось, что люмакафтор активирует цитохром CYP3A — белок печени, который отвечает за метаболизм ивакафтора, что снижает эффективность последнего [37].

Компания Vertex не собирается останавливаться: в 2018 году она вывела на рынок новую комбинацию — тезакафтор + ивакафтор («Симдеко», Symdeco). Тезакафтор тоже был обнаружен в ходе высокопроизводительного скрининга 150 000 соединений в 2005 году [38]. В сочетании с ивакафтором на клетках эпителия бронхов, взятых у пациентов с гомозиготной мутацией CFTR-F508del, он продемонстрировал повышение транспорта хлорида до 15,7% от нормального. Также было показано, что комбинация увеличивает частоту биения ресничек эпителия [39].

В клинических исследованиях Symdeco оказался более эффективным, чем один ивакафтор, а главное — комбинация оказалась совсем безопасной: в группе препарата наблюдалось даже меньше нежелательных явлений, чем в плацебо-группе [31].

По структуре тезакафтор похож на люмакафтор, и в обоих случаях точно не известно, где именно они связываются с CFTR и каков механизм компенсации мутации F508del. Бесценные данные по трехмерной структуре CFTR были получены относительно молодым методом криоэлектронной микроскопии, за который в 2017 году присудили Нобелевскую премию по химии [40].

Механизмы связывания лекарств

Расчеты методом молекулярного докинга позволили предположить, что обе молекулы связываются вблизи С-конца первого трансмембранного домена, как раз в том месте, где он контактирует с доменом NBD1 (рис. 8). В непосредственной близости от сайта связывания находятся остатки F508 и некоторые другие, мутации которых отвечают за неправильное сворачивание CFTR (то есть мутации класса II). Исследователи даже делают предположение, каким образом те или иные части молекул-корректоров компенсируют соответствующие мутации [3]. В дальнейшем такие трехмерные данные, вероятно, позволят разрабатывать новые лекарства от муковисцидоза с улучшенными характеристиками.

Рисунок 8. Трехмерная модель связывания корректоров CFTR в предположительном сайте связывания. а — Зеленым цветом обозначен люмакафтор, сиреневым — тезакафтор. б — Взаимодействие остатка F508 с α-спиралью ICL4 домена NBD1. Находящиеся рядом остатки R1070 и V510 в случае замены их на более объемные могут скомпенсировать дефект сворачивания белка, но не исправляют дефект функции.

Три зарегистрированных препарата компании Vertex охватывают потребности примерно 60–70% пациентов и уже продаются больше, чем на $2 млрд (данные 2017 года). Однако и это еще не все — с помощью препаратов следующих поколений Vertex намеревается охватить более 90% пациентов. В том же 2017 году компания потратила на исследования $1,32 млрд.

Перспективы

Vertex ведет исследования новых, тройных комбинаций, где к комплексу тезакафтора и ивакафтора будет добавляться еще один корректор — VX-659, или VX-445, или VX-152. Эти три молекулы были идентифицированы в ходе скрининга в присутствии тезакафтора. На клетках комбинация каждого из этих веществ увеличивала поток ионов хлора до 68–75% от нормы [42].

Результаты исследования фазы 3 для первой такой комбинации станут известны в конце 2018 года, для второй — в середине 2019. В фазе 2 увеличение FEV1 по сравнению с плацебо для тройной комбинации тезакафтор + ивакафтор + VX-659 составило 13%, что свидетельствует о довольно высокой эффективности комбинации [41].

На более ранней стадии есть у Vertex и совсем новые разработки — в фазе 2 исследуется комбинация потенциатора, корректора и ингибитора ENaC. Разработчики надеются, что, снижая отток ионов натрия с поверхности эпителиальных клеток внутрь, они добьются еще лучшего восстановления слизистого слоя.

Еще одна интересная разработка — дейтерированный ивакафтор, то есть такой, у которого некоторые атомы водорода заменены на более тяжелый изотоп дейтерий (рис. 9). Это не влияет на активность ивакафтора по отношению к CFTR, но делает его более устойчивым к превращениям в организме. В итоге его период полувыведения примерно в полтора раза длиннее, чем у ивакафтора, что позволяет дозировать его один раз в день вместо двух. Сейчас для дейтерированного ивакафтора идут исследования фазы 2 [43].

Рисунок 9. Дейтерирование молекулы увеличивает размер атома водорода и меняет характер ее взаимодействия с некоторыми веществами

На совсем ранней стадии у Vertex есть и генная терапия, использующая систему CRISPR-Cas9 [45], и мРНК, компенсирующая дефекты CFTR. Однако множество провалов в этой области пока не дают основания утверждать, что именно эти подходы сработают.

Заключение

К сожалению, пока в России не зарегистрировано ни одно из новых средств, описанных в данной статье, но, надеемся, ситуация в ближайшие годы изменится.

На примере муковисцидоза интересно проследить взаимовлияние между разными уровнями организации материи: изменение всего нескольких атомов в молекуле белка CFTR отражается на работе клетки, затем ткани, органа и всего организма. А последствием этого является организация социальных структур из сотен людей, которые предпринимают усилия для компенсации дефекта на уровне молекул.

Вылечить муковисцидоз пока невозможно — для этого требуются более совершенные средства генной терапии, чем у нас есть сейчас. Но описанные в этой статье препараты позволяют значительно улучшить жизнь большинства больных. Главная задача — разработка таких средств, которые бы помогали всем пациентам независимо от мутаций CFTR.

1. CFTR structure and regulation. CFTR.info;
2. Кистозный фиброз (муковисцидоз): микробиологическая диагностика хронической респираторной инфекции. (2018). Минздрав РФ;
3. Steven V. Molinski, Vijay M. Shahani, Adithya S. Subramanian, Stephen S. MacKinnon, Geoffrey Woollard, et. al.. (2018). Comprehensive mapping of cystic fibrosis mutations to CFTR protein identifies mutation clusters and molecular docking predicts corrector binding site. Proteins. 86, 833-843;
4. David C. Gadsby, Paola Vergani, László Csanády. (2006). The ABC protein turned chloride channel whose failure causes cystic fibrosis. Nature. 440, 477-483;
5. Bradley S Quon, Steven M Rowe. (2016). New and emerging targeted therapies for cystic fibrosis. BMJ. i859;
6. Mark T. Clunes, Richard C. Boucher. (2007). Cystic fibrosis: the mechanisms of pathogenesis of an inherited lung disorder. Drug Discovery Today: Disease Mechanisms. 4, 63-72;
7. H. Matsui, M. W. Verghese, M. Kesimer, U. E. Schwab, S. H. Randell, et. al.. (2005). Reduced Three-Dimensional Motility in Dehydrated Airway Mucus Prevents Neutrophil Capture and Killing Bacteria on Airway Epithelial Surfaces. The Journal of Immunology. 175, 1090-1099;
8. Richard C. Boucher. (2007). Cystic fibrosis: a disease of vulnerability to airway surface dehydration. Trends in Molecular Medicine. 13, 231-240;
9. Драг-дизайн: как в современном мире создаются новые лекарства;
10. Виртуальные тропы реальных лекарств;
11. Isabelle Fajac, Claire E. Wainwright. (2017). New treatments targeting the basic defects in cystic fibrosis. La Presse Médicale. 46, e165-e175;
12. Michael J. Welsh, Alan E. Smith. (1993). Molecular mechanisms of CFTR chloride channel dysfunction in cystic fibrosis. Cell. 73, 1251-1254;
13. Luigi Maiuri, Valeria Raia, Guido Kroemer. (2017). Strategies for the etiological therapy of cystic fibrosis. Cell Death Differ. 24, 1825-1844;
14. Nadia Ameen, Mark Silvis, Neil A. Bradbury. (2007). Endocytic trafficking of CFTR in health and disease. Journal of Cystic Fibrosis. 6, 1-14;
15. Xin Meng, Jack Clews, Vasileios Kargas, Xiaomeng Wang, Robert C. Ford. (2017). The cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (CFTR) and its stability. Cell. Mol. Life Sci.. 74, 23-38;
16. Xin Meng, Jack Clews, Eleanor R. Martin, Anca D. Ciuta, Robert C. Ford. (2018). The structural basis of cystic fibrosis. Biochm. Soc. Trans.. 46, 1093-1098;
17. Tzyh-Chang Hwang, Jiunn-Tyng Yeh, Jingyao Zhang, Ying-Chun Yu, Han-I Yeh, Samantha Destefano. (2018). Structural mechanisms of CFTR function and dysfunction. J. Gen. Physiol.. jgp.201711946;
18. Diane E. Grove, Meredith F.N. Rosser, Richard L. Watkins, Douglas M. Cyr. (2011). Analysis of CFTR Folding and Degradation in Transiently Transfected Cells. Methods in Molecular Biology. 219-232;
19. Xin Meng, Jack Clews, Eleanor R. Martin, Anca D. Ciuta, Robert C. Ford. (2018). The structural basis of cystic fibrosis. Biochm. Soc. Trans.. 46, 1093-1098;
20. GWAS и психогенетика: консорциумы в поисках ассоциаций;
21. Sang Hyun Lim, Elizabeth-Ann Legere, Jamie Snider, Igor Stagljar. (2018). Recent Progress in CFTR Interactome Mapping and Its Importance for Cystic Fibrosis. Front. Pharmacol.. 8;
22. Sabine Hadida, Fredrick Van Goor, Jinglan Zhou, Vijayalaksmi Arumugam, Jason McCartney, et. al.. (2014). Discovery of N-(2,4-Di-tert-butyl-5-hydroxyphenyl)-4-oxo-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide (VX-770, Ivacaftor), a Potent and Orally Bioavailable CFTR Potentiator. J. Med. Chem.. 57, 9776-9795;
23. F. Van Goor, S. Hadida, P. D. J. Grootenhuis, B. Burton, D. Cao, et. al.. (2009). Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. Proceedings of the National Academy of Sciences. 106, 18825-18830;
24. Fredrick Van Goor, Kimberly S. Straley, Dong Cao, Jesús González, Sabine Hadida, et. al.. (2006). Rescue of ΔF508-CFTR trafficking and gating in human cystic fibrosis airway primary cultures by small molecules. American Journal of Physiology-Lung Cellular and Molecular Physiology. 290, L1117-L1130;
25. С миру по нитке: как соединились компоненты клинического исследования;
26. Путь к тысячам аптек начинается с одной молекулы;
27. Peter J Barry, Anna L Donaldson, Andrew M Jones. (2018). Ivacaftor for cystic fibrosis. BMJ. k1783;
28. Sanjay Patel, Ian P Sinha, Kerry Dwan, Carlos Echevarria, Michael Schechter, Kevin W Southern. (2015). Potentiators (specific therapies for class III and IV mutations) for cystic fibrosis. Cochrane Database of Systematic Reviews;
29. Piyameth Dilokthornsakul, Ryan N. Hansen, Jonathan D. Campbell. (2016). Forecasting US ivacaftor outcomes and cost in cystic fibrosis patients with the G551D mutation. Eur Respir J. 47, 1697-1705;
30. Penny Whiting, Maiwenn Al, Laura Burgers, Marie Westwood, Steve Ryder, et. al.. (2014). Ivacaftor for the treatment of patients with cystic fibrosis and the G551D mutation: a systematic review and cost-effectiveness analysis. Health Technology Assessment. 18;
31. Modulator treatments for cystic fibrosis: effectiveness and value. (2018). ICER;
32. Laura J. Byrnes, Yingrong Xu, Xiayang Qiu, Justin D. Hall, Graham M. West. (2018). Sites associated with Kalydeco binding on human Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator revealed by Hydrogen/Deuterium Exchange. Sci Rep. 8;
33. J. P. Clancy. (2014). CFTR Potentiators: Not an Open and Shut Case. Science Translational Medicine. 6, 246fs27-246fs27;
34. Patrick A. Flume, Theodore G. Liou, Drucy S. Borowitz, Haihong Li, Karl Yen, et. al.. (2012). Ivacaftor in Subjects With Cystic Fibrosis Who Are Homozygous for the F508del-CFTR Mutation. Chest. 142, 718-724;
35. F. Van Goor, S. Hadida, P. D. J. Grootenhuis, B. Burton, J. H. Stack, et. al.. (2011). Correction of the F508del-CFTR protein processing defect in vitro by the investigational drug VX-809. Proceedings of the National Academy of Sciences. 108, 18843-18848;
36. D. M. Cholon, N. L. Quinney, M. L. Fulcher, C. R. Esther, J. Das, et. al.. (2014). Potentiator ivacaftor abrogates pharmacological correction of  F508 CFTR in cystic fibrosis. Science Translational Medicine. 6, 246ra96-246ra96;
37. Susanna A. McColley. (2016). A safety evaluation of ivacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Opinion on Drug Safety. 1-7;
38. N. Pedemonte. (2005). Small-molecule correctors of defective  F508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening. Journal of Clinical Investigation. 115, 2564-2571;
39. Marc A. Sala, Manu Jain. (2018). Tezacaftor for the treatment of cystic fibrosis. Expert Review of Respiratory Medicine. 12, 725-732;
40. Крупные подробности микроскопического мира: Нобелевская премия по химии 2017;
41. Marjolein Mijnders, Bertrand Kleizen, Ineke Braakman. (2017). Correcting CFTR folding defects by small-molecule correctors to cure cystic fibrosis. Current Opinion in Pharmacology. 34, 83-90;
42. . (2016). Poster Session Abstracts. Pediatr Pulmonol.. 51, S194-S485;
43. Scott L. Harbeson, Adam J. Morgan, Julie F. Liu, Ara M. Aslanian, Sophia Nguyen, et. al.. (2017). Altering Metabolic Profiles of Drugs by Precision Deuteration 2: Discovery of a Deuterated Analog of Ivacaftor with Differentiated Pharmacokinetics for Clinical Development. J Pharmacol Exp Ther. 362, 359-367;
44. Стрельцова Ю. (2017). Vertex обзавелась улучшенным «Калидеко» против муковисцидоза. «Мосмедпрепараты».

Бронхоэктазы, не обусловленные муковисцидозом: эпидемиология, диагностика и лечение. Клиническая фармакология и терапия

Бронхоэктазы встречаются у детей и взрослых, характеризуются стойким расширением бронхов, проявляются рецидивирующими бронхо-легочными инфекциями и могут привести к развитию дыхательной недостаточности и легочного сердца [1-3]. Бронхоэктазы традиционно подразделяют на локальные, в основе которых, как правило, лежит обструкция долевого или сегментарного бронха, и диффузные [3]. Судить об истинной распространенности бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, в популяции сложно. В США она варьировалась от 4,2 на 100 000 населения в возрасте 18-34 года до 271,8 на 100 000 населения в возрасте ≥75 лет, а расчетное число пациентов с бронхоэктазами составило более 110 000 человек [4,5]. Однако популяционные данные о заболеваемости бронхоэктазами могут быть заниженными. Например, с помощью компьютерной томографии высокого разрешения (КТВР) бронхоэктазы выявляли у 15-30% больных, наблюдавшихся с диагнозом хронического бронхита или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) [5,6]. Благодаря применению антибиотиков прогноз у пациентов с бронхоэктазами улучшился [7], тем не менее, это заболевание по-прежнему ассоциируется со значительным ухудшением качества жизни и снижением ее ожидаемой продолжительности, особенно при колонизации дыхательных путей Pseudomonas aeruginosa.

Причины бронхоэктазов

Важную роль в развитии бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, как у детей, так и взрослых играют пневмонии и другие инфекции нижних отделов дыхательных путей (до 30-40% пациентов), в том числе туберкулез. В связи с этим необходимо обращать внимание на связь симптомов со стороны дыхательных путей с перенесенной бронхолегочной инфекцией, хотя следует учитывать, что хронические симптомы могут появиться не сразу (иногда спустя годы после пневмонии) [8]. У детей и в меньшей степени у взрослых важное значение имеют первичные и вторичные нарушения иммунной функции, ассоциирующиеся с пониженной выработкой антител, такие как вариабельный иммунодефицит, Х-связанная агаммаглобулинемия и дефицит IgA [1]. Предполагать иммунодефицит следует у пациентов с тяжелыми, персистирующими или рецидивирующими инфекциями, особенно имеющими различную локализацию или вызванными оппортунистическими патогенами. Своевременная диагностика дефицита антител имеет важное значение, так как заместительная терапия иммуноглобулином может привести к значительному улучшению функции легких [9].

Другие этиологические факторы бронхоэктазов встречаются значительно реже, хотя их идентификация может оказать существенное влияние на тактику ведения пациентов [1]. К редким причинам бронхоэктазов относят врожденные пороки дыхательных путей, такие как синдром Вильямса-Кемпбелла, трахеобронхомегалия, синдром Марфана и др., и врожденные нарушения цилиарной функции, которые следует исключать у всех пациентов с бронхоэктазами, в том числе взрослых. У детей причиной обструкции дыхательных путей, вызывающей формирование бронхоэктазов, нередко служит аспирация инородных тел [10], которая иногда наблюдается и у взрослых, например, при травме, неврологических заболеваниях, потере сознания, стоматологических вмешательствах [11]. Возможной причиной бронхоэктазов считают аспирацию желудочного содержимого [12].

Центральные бронхоэктазы – это характерный признак аллергического бронхолегочного аспергиллеза, который проявляется также бронхиальной астмой, эозинофилией (в том числе гиперэозинофилией) и повышением уровня общего IgE и IgE- и IgG-опосредованного ответа на Aspergillus fumigatus. С помощью КТВР бронхоэктазы могут быть выявлены и у пациентов с бронхиальной астмой, особенно при наличии необратимой обструкции дыхательных путей и тяжелом течении заболевания [13]. Соответственно, бронхиальную астму можно считать причиной бронхоэктазов, если отсутствуют другие этиологические факторы [1]. В некоторых исследованиях бронхоэктазы выявляли у значительной части пациентов, наблюдавшихся с диагнозом ХОБЛ [5,6,14], тем не менее, этиологическая роль этого заболевания в развитии бронхоэктазов нуждается в подтверждении [1].

Бронхоэктазы встречаются также при системных аутоиммунных заболеваниях [15]. Например, по данным КТВР частота бронхоэктазов достигала 4-8% у пациентов с ревматоидным артритом [16,17]. Она была еще выше при наличии клинических симптомов со стороны дыхательных путей [18,19]. Известна также ассоциация бронхоэктазов с язвенным колитом [20]. У значительной части больных (до 30-40%) причина бронхоэктазов остается неизвестной.

По данным систематизированного обзора 12 исследований, установить причину бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, удалось у 63% из 989 детей [21]. Основными этиологическими факторами были инфекции (17%), первичный иммунодефицит (16%), аспирация инородного тела (10%), цилиарная дискинезия (9%), врожденные аномалии бронхов (3%) и вторичный иммунодефицит (3%). В то же время у 277 взрослых пациентов, обследованных в Греции, самыми частыми причинами бронхоэктазов были инфекции (25,2%) и туберкулез (22,3%) [22]. У трети больных этиология бронхоэктазов не была установлена. По данным S. Lonni и соавт., проанализировавших в целом 1258 взрослых пациентов, включенных в европейские когорты, бронхоэктазы чаще всего ассоциировались с инфекциями (20%), ХОБЛ (15%), заболеваниями соединительной ткани (10%), иммунодефицитом (5,8%) и бронхиальной астмой (6%) [23].

Клиническая картина

Основным симптомом бронхоэктазов является хронический продуктивный кашель, который развивается более чем у 90% пациентов и может сопровождаться кровохарканьем и редко легочным кровотечением. Мокрота часто имеет гнойный характер и выделяется в большом количестве (до 300-500 мл). При аускультации могут определяться персистирующие влажные хрипы в легких. У большинства пациентов с длительно сохраняющимися бронхоэктазами отмечается одышка. Прогрессирующее ухудшение состояния больных может быть связано с инфекционными обострениями, характеризующимися нарастанием имеющихся симптомов (например, объема мокроты, одышки, кашля, недомогания/слабости, появлением гнойной мокроты) или появлением новых симптомов (лихорадки, плеврита, кровохарканья).

Рис. 1. КТВР: утолщение стенки и дилатация бронхов преимущественно в нижних долях легких По мнению экспертов Британского торакального общества [1], у взрослых бронхоэктазы следует исключать в следующих случаях:

• Персистирующий продуктивный кашель, особенно при наличии любого из следующих факторов: появление кашля в молодом возрасте, сохранение симптомов в течение многих лет, отсутствие курения, ежедневное выделение большого количества гнойной мокроты, кровохарканье, колонизация мокроты Pseudomonas aeruginosa.
• Необъяснимые кровохарканье или непродуктивный кашель.

У пациентов с предполагаемым диагнозом ХОБЛ заподозрить наличие бронхоэктазов, в том числе как причины симптомов, позволяют замедленное купирование инфекций нижних дыхательных путей, частые обострения и отсутствие курения в анамнезе.

У детей предполагать бронхоэктазы необходимо в следующих случаях:

• Хронический продуктивный кашель, особенно сохраняющийся после респираторных вирусных инфекций или сочетающийся с обнаружением бактерий при посеве мокроты.
• Бронхиальная астма, не отвечающая на лечение.
• Наличие в мокроте Staphylococcus aureus, Haemophilus influenzae, Pseudomonas aeruginosa, нетуберкулезных микобактерий или Burkholderia cepacia в сочетании с хроническими симптомами со стороны дыхательных путей.
• Тяжелая пневмония, особенно при неполном разрешении клинических симптомов или рентгенологических изменений. • Коклюшеподобное заболевание, сохраняющееся более 6 мес.
• Повторные пневмонии.
• Локальная хроническая обструкция дыхательных путей.
• Необъяснимое кровохарканье.
• Симптомы со стороны дыхательных путей в сочетании с любыми клиническими признаками муковисцидоза, иммунодефицита или первичного нарушения цилиарной функции.

Диагноз

Стандартная рентгенография органов грудной клетки недостаточно информативна в ранней диагностике бронхоэктазов, поэтому отсутствие изменений на рентгенограммах не исключает этот диагноз. Более надежным методом диагностики считают КТВР (рис. 2). К характерным признакам бронхоэктазов, которые могут быть выявлены с помощью этого метода, относят дилатацию бронха, диаметр просвета которого превышает таковой прилегающей легочной артерии. Типично также отсутствие постепенного сужения бронха в дистальном направлении, благодаря чему он приобретает цилиндрическую форму. Утолщение стенки бронха – это частый, но не постоянный признак бронхоэктазов, интерпретировать который бывает сложно [24], так как небольшое утолщение стенки может наблюдаться у здоровых людей, пациентов с бронхиальной астмой, курильщиков [25]. В качестве критерия патологического утолщения стенки бронха предложено считать уменьшение его внутреннего диаметра <80% от наружного диаметра [26], однако этот критерий неиформативен при наличии выраженной дилатации бронха. Результаты КТВР позволяют заподозрить некоторые причины бронхоэктазов, например, для аллергического бронхолегочного аспергиллеза характерно наличие центральных бронхоэктазов в верхних долях легких. Тем не менее, КТВР чаще всего не дает возможность дифференцировать идиопатические бронхоэктазы и бронхоэктазы известной этиологии.

Рис. 2. Рекомендации для длительного антибактериального лечения бронхоэктазов [43]

Благодаря широкому применению КТВР бронхоскопия сегодня не играет особой роли в диагностике бронхоэктазов. У детей этот метод может быть использован для выявления и удаления из бронхов инородных тел, а у взрослых – для идентификации микробных патогенов в нижних дыхательных путях, например, при отрицательных результатах повторного посева мокроты и недостаточной эффективности антибиотикотерапии. Результаты цитологического исследования бронхиальных секретов, полученных с помощью бронхоскопии, могут указывать на аспирацию желудочного содержимого (наличие макрофагов, содержащих включения жира) [27].

У всех пациентов с бронхоэктазами следует проводить посев мокроты с целью определения возможных патогенов и их чувствительности к антибиотикам. Как у детей, так и взрослых в мокроте чаще всего выявляют Haemophilus influenzae, реже – другие возбудители, такие как S. pneumoniae, S. aureus и M. catarrhalis [1]. Частота выделения P. aeruginosa у взрослых выше, чем у детей, и достигает 5-31%. Персистирование S. aureus в мокроте (и/или P. aeruginosa у детей) характерно для аллергического бронхолегочного аспергиллеза или муковисцидоза [1]. X. Miao и соавт. провели систематизированный обзор исследований, в которых изучалась частота выделениях различных патогенов из мокроты и бронхоальвеолярной лаважной жидкости (БАЛЖ) у пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом [28]. В целом результаты посева мокроты были положительными в 74% случаев, БАЛЖ – в 48%. Как в мокроте, так и БАЛЖ чаще всего обнаружили H. influenzae (29% и 37%, соответственно). P. aeruginosa (28% и 8%), S. pneumoniae (11% и 14%), S. aureus (12% и 5%), M. catarrhails (8% и 10%).

У всех пациентов с бронхоэктазами следует регулярно (по крайней мере ежегодно) определять показатели функции легких, в том числе объем форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1), форсированную жизненную емкость легких (ФЖЕЛ) и пиковую объемную скорость выдоха, а также оценивать обратимость бронхиальной обструкции, особенно в более молодом возрасте. Улучшение показателей функции легких может быть объективным критерием эффективности антибиотикотерапии.

В 2014 году европейские эксперты предложили индекс тяжести бронхоэктазов (Bronchiectasis Severity Index – BSI), который позволяет выделить больных с наиболее высоким риском осложнений на основании возраста пациента, показателей вентиляционной способности легких, количества обострений, колонизации P. aeruginosa и др. [29].

Лечение

Цели лечения пациентов с бронхоэктазами включают в себя следующие [1]:

• идентификация и воздействие на причину с целью профилактики прогрессирования бронхоэктазов;
• улучшение или сохранение функции легких; • снижение частоты обострений;
• улучшение качества жизни путем уменьшения постоянных симптомов и профилактики обострений.

Ключевую роль в лечении больных с бронхоэктазами играет улучшение эвакуации мокроты с помощью физических методов (мануальные техники, постуральный дренаж и др.) и медикаментозных средств, в частности 7% гипертонического раствора (ГР) натрия хлорида, который вызывает улучшение реологических свойств и эвакуации бронхиального секрета за счет нескольких механизмов, в том числе регидратации слизи вследствие усиления осмоса воды под действием ионов, содержащихся в растворе [30]. Кроме того, ГР ослабляет связи между отрицательно заряженными гликозаминогликанами и ингибирует ENaC- [31]. Эти эффекты также способствуют снижению вязкости бронхиального секрета. Эффективность ГР установлена в нескольких плацебо-контролируемых исследованиях у больных муковисцидозом, у которых ингаляции препарата вызывали улучшение качества жизни и снижение частоты обострений [32]. Ингаляции ГР могут вызывать кашель и бронхообструкцию, для профилактики которой рекомендуют применять ингаляционный бронходилататор. Для улучшения переносимости ГР предложено использовать гиалуроновую кислоту, которая усиливает гидратирующий эффект препарата, предупреждает бронхоконстрикцию, стимулирует движения ресничек и уменьшает неприятный вкус раствора ГР (комбинированный препарат зарегистрирован в Российской Федерации под торговым названием Гианеб®) [33].

В рандомизированном клиническом исследовании у 24 пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом, была сопоставлена эффективность однократного постурального дренажа, который проводили отдельно (1) или в сочетании с введением (2) тербуталина, (3) тербуталина и физиологического раствора (0,9%) или (4) тербуталина и ГР (7%) c помощью небулайзера [34]. Применение ГР в дополнение к физиотерапии по сравнению с физиологическим раствором привело к достоверному увеличению массы отделяемой мокроты, уменьшению ее вязкости и облегчало отделение мокроты (оценивали по визуальной аналоговой шкале) (табл. 1). Эти благоприятные изменения ассоциировались с более выраженным увеличением ОФВ1 у пациентов, получавших ГР. Те же авторы опубликовали результаты длительного рандомизированного, перекрестного ис сле дования в котором сравнивали эффективность введения изотонического физиологического раствора и ГР с помощью небулайзера у 32 больных в возрасте в среднем 56,6 лет (16 мужчин) с бронхоэктазами [35]. Длительность ежедневного применения каждого препарата (по 4 мл в день) составляла 3 мес, а длительность отмывочной фазы – 4 недели. Применение ГР по сравнению с изотоническим физиологическим раствором привело к значительному увеличению ОФВ1 (на 15,1 и 1,8% по сравнению с исходным; p<0,01) и ФЖЕЛ (на 11,2 и 0,7% по сравнению с исходной; p<0,01), качества жизни, которое оценивали с помощью специального вопросника (St George’s Respiratory Quality of Life Questionnaire) (на 6,0 и 1,2 балла, соответственно; p<0,05), а также к снижению частоты применения антибиотиков (2,4 и 5,4 курса на пациента в год; p<0,05) и обращений за неотложной помощью (2,1 и 4,9 на пациента в год; p<0,05). Кроме того, при применении ГР было отмечено уменьшение вязкости мокроты и улучшение ее отделения (по визуальной аналоговой шкале). Сходные результаты были получены в двойном слепом, рандомизированном, перекрестном исследовании, в котором у 28 больных в возрасте в среднем 64 лет с бронхоэктазами сравнивали эффективность 7% ГР, 7% ГР + гиалуроновой кислоты (Гианеб®) и 0,9% раствора натрия хлорида [36]. В этом исследовании 7% ГР увеличивал массу отделяемой мокроты по сравнению с физиологическим раствором. Включение гиалуроновой кислоты в состав препарата привело к улушению его переносимости. Большинство пациентов предпочли 7% ГР в сочетании с гиалуроновой кислотой другим ингаляционным препаратам. Эффективность ингаляций 7% ГР и гиалуроновой кислоты была показана также в неконтролируемом исследовании у 14 больных с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом [37].

ТАБЛИЦА 1. ффективность небулизированного гипертонического раствора (7%) натрия хлорида у больных с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом

	Масса мокроты, г	Легкость отделения мокроты, ВАШ (0-10)	ОФВ1 (л)
Постуральный дренаж	1,40 (0,88-3,30)	8,00 (6,18-9,40)	1,70 (1,21-2,19)
Постуральный дренаж + тербуталин	2,75 (1,35-4,58)	7,70 (4,43-8,98)	1,80 (1,20-2,35)
Постуральный дренаж + тербуталин + 0,9% раствор NaCl	3,17 (1,45-6,25)	5,20 (2,75-8,38)	1,85 (1,36-2,20)
Постуральный дренаж + тербуталин + 7% раствор NaCl	5,30 (2,97-9,33)	2,40 (1,43-5,40)	2,00 (1,25-2,40)
Разница между группами (тест Фридмана)	p<0,0001	p<0,0001	p=0,043

По мнению экспертов Британского торакального общества [1], применение небулизированного ГР целесообразно для увеличения количества отделяемой мокроты, облегчения ее отделения и уменьшения вязкости. До и через 5 минут после первой ингаляции ГР рекомендуется измерить ОФВ1 и пиковую объемную скорость выдоха, чтобы исключить возможную бронхоконстрикцию. Пациентам с гиперреактивностью бронхов перед введением ГР следует произвести ингаляцию бронходилататора.

Для разжижения мокроты у пациентов с бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом, могут быть также использованы муколитики, такие как бромгексин в высоких дозах, хотя их польза остается спорной [38]. Человеческая рекомбинантная дезоксирибонуклеаза у пациентов с бронхоэктазами, не обусловленными муковисцидозом, оказалась неэффективной [39].

У пациентов с бронхоэктазами и обратимой или частично обратимой бронхиальной обструкцией возможно применение длительно действующих агонистов b2-адренорецепторов или антихолинергических средств [1]. Обсуждается также эффективность ингаляционных глюкокортикостероидов. В небольшом плацебо-контролируемом исследовании у 86 взрослых пациентов применение флутиказона в течение 12 мес не влияло на частоту обострений или функцию легких, но сопровождалось увеличением объема отделяемой мокроты [40]. В другом исследовании применение ингаляционных глюкокортикостероидов вызывало улучшение качества жизни пациентов с бронхоэктазами [41]. Однако в целом убедительных данных в пользу применения ингаляционных глюкокортикостероидов для лечения больных с бронхоэктазами, не страдающих бронхиальной астмой, нет [42].

Пациентам с инфекционными обострениями показано лечение антибиотиками. Следует учитывать, что наличие слизисто-гнойной или гнойной мокроты или выделение патогена при посеве мокроты сами по себе не являются основанием для назначения антибактеральной терапии. Перед началом лечения целесообразно провести посев мокроты. При выборе антибиотика для эмпирической антибактериальной терапии следует учитывать результаты предыдущих микробиологических исследований. Если они отсутствуют, то могут быть использованы амоксициллин/клавулановая кислота или кларитромицин (при наличии аллергии на пенициллин) в течение 14 дней [1]. Пациентам с тяжелыми бронхоэктазами и колонизацией бронхов H. influenzae амоксициллин вводят в высоких дозах (по 1 г три раза в день или 3 г два раза в день). При инфекции, вызванной P. aeruginosa, показано введение фторхинолонов (ципрофлоксацина, левофлоксацина) или других антисинегнойных антибиотиков, в том числе в виде комбинированной терапии.

Если в течение года отмечается ≥3 обострений, требующих антибиотикотерапии, следует обсудить целесообразность длительной терапии антибиотиками, в том числе небулизированными (рис. 2) [43]. В случае хронической колонизации P. aeruginosa проводится эрадикационная терапия (рис. 3) [43]. В трех рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях длительное лечение макролидами (азитромицином или эритромицином) в течение 6-12 мес привело к снижению частоты обострений и замедлению ухудшения функции легких у больных бронхоэктазами, не связанными с муковисцидозом [44].

Рис. 3. Варианты эрадикации P. аeruginosa у пациентов с бронхоэктазами [43]

J. Yang и соавт. провели мета-анализ 8 рандомизированных контролируемых исследований, в которых изучались эффективность и безопасность длительной терапии ингаляционными антибиотиками (тобрамицином, колистином и др.) у 539 больных с бронхоэктазами [42]. Ингаляционная антибактериальная терапия привела к значительному снижению числа бактерий в мокроте и частоты обострений и увеличению частоты эрадикации P. aeruginosa, однако ассоциировалась с увеличением риска развития бронхоспазма. Сходные результаты были получены другими авторами [45].

В международных рекомендациях по ведению больных с бронхоэктазами мало внимания уделено такому методу, как фибробронхоскопия с санационной целью. Вероятно, с учетом российской практики у большей части больных с обострением бронхоэктазов, требующих наблюдения в стационарных условиях, данный метод может быть востребован [46].

У пациентов с локальными бронхоэктазами, которые не поддаются медикаментозной терапии, возможно оперативное лечение (резекция легких) [47].

Заключение

С помощью КТВР бронхоэктазы относительно нередко выявляют у детей и взрослых с хроническими симптомами со стороны дыхательных путей, прежде всего продуктивным кашлем, сопровождающимся отделением гнойной мокроты и кровохарканьем. Ведущую роль в этиологии бронхоэктазов, не связанных с муковисцидозом, играют инфекции нижних дыхательных путей, в том числе туберкулез, однако всем больным следует проводить тщательное обследование для исключения более редких причин бронхоэктазов. По крайней мере у трети больных установить этиологию не удается (идиопатические бронхоэктазы). Бронхоэктазы часто считают следствием ХОБЛ, хотя по мнению зарубежных экспертов, в частности Британского торакального общества, связь между этими состояниями не установлена, а бронхоэктазы могут быть причиной симптомов у части больных с диагнозом ХОБЛ, особенно некурящих.

Лечение бронхоэктазов в значительной степени остается эмпирическим, так как эффективность многих лекарственных средств, например, ингаляционных глюкокортикостероидов или муколитиков, в рандомизированных контролируемых исследованиях убедительно не доказана. Важное значение имеет применение физических методов лечения, позволяющих улучшить отхождение мокроты. С этой же целью может быть использован 7% гипертонический раствор хлорида натрия в сочетании с гиалуроновой кислотой (Гианеб® по одному флакону 5 мл два раза в день). Для лечения инфекционных обострений необходимо применять антибиотики, которые при частых рецидивирующих бронхолегочных инфекциях нередко назначают на длительный срок, в том числе ингаляционно.

Неонатальный скрининг | ДГП 91

Неонатальный скрининг

 

Сразу после рождения у ребенка могут отсутствовать клинические симптомы генетического заболевания. Однако с возрастом клинические симптомы могут нарастать, привести к критической ситуации, тяжелому заболеванию и даже смерти.

Для раннего выявления, своевременного лечения, профилактики инвалидности и развития тяжелых клинических последствий, а также снижения детской летальности от наследственных заболеваний проводится неонатальный скрининг.

Неонатальный скрининг – это проведение массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания (адреногенитальный синдром, галактоземию, врожденный гипотиреоз, муковисцидоз, фенилкетонурию).

 

Когда проводят скрининг новорожденных?
Неонатальный скрининг проводят на:
— 4 день жизни у доношенного ребенка;
— 7 день жизни у недоношенного ребенка.

 

Где проводят скрининг новорожденных?
Забор крови проводится в роддоме. При этом в выписке, врач неонатолог ставит отметку «Неонатальный скрининг взят».
Если по каким – либо причинам скрининг не проводился, то его проводят в поликлинике по месту жительства.

 

Как проводят скрининг новорожденных?
Образец крови берут из пятки новорожденного ребенка через 3 часа после кормления.
Забор образцов крови осуществляется на специальные фильтровальные бумажные тест-бланки из пятки новорожденного.
Перед забором образца крови пятку новорожденного ребенка необходимо вымыть, протереть стерильной салфеткой, смоченной 70-градусным спиртом, затем смокнуть сухой стерильной салфеткой. Прокол пятки новорожденного ребенка осуществляется одноразовым скарификатором, первая капля крови снимается стерильным сухим тампоном.
Для накопления второй капли крови, осуществляют мягкое надавливание на пятку новорожденного ребенка. Тест-бланк прикладывается перпендикулярно и пропитывается кровью полностью и насквозь в соответствии с указанными на тест-бланке размерами круга. Вид пятен крови должен быть одинаковым с обеих сторон тест-бланка.
Исследование образцов крови проводится в Медико-генетическом отделении (Московский центр неонатального скрининга).

 

С 2006 года в России по приказу Минздравсоцразвития России от 22.03.2006 № 185 «О массовом обследовании новорожденных детей на наследственные заболевания» проводят неонатальный скрининг на пять наследственных заболеваний:
Врожденный гипотиреоз.
1. Фенилкетонурия.
2. Муковисцидоз.
3. Галактоземия.
4. Андреногенитальный синдром.
5. Врожденный гипотиреоз.

 

Врожденный гипотиреоз – болезнь, при которой проявляется недостаточность щитовидной железы, поэтому физическое и психическое состояние ребенка не развивается. Своевременное гормональное лечение предотвратит болезнь и приведет к полному развитию и восстановлению малыша. Доза гормона подбирается индивидуально.

 

Фенилкетонури́я — редкое наследственное заболевание группы ферментопатий, связанное с нарушением метаболизма аминокислот, главным образом фенилаланина. Заболевание связано с серьезными умственными и неврологическими нарушениями. При обнаружении заболевания, врач назначает длительную диету для восстановления и нормального развития молодого организма. Диета подбирается индивидуально.

 

Муковисцидоз (другое название – кистозный фиброз) – это распространенное генетическое заболевание, которое передается только по наследству. Его специфической особенностью является образование вязкой слизи во всем организме, в результате чего в первую очередь нарушается функционирование органов, покрытых слизистой оболочкой: пищеварительной системы, легких и других жизненно важных органов. Чаще всего заболевание проявляется в младенчестве и требует слаженного взаимодействия семьи и врачей специалистов для того, чтобы обеспечить ребенку своевременное, а значит, результативное лечение.

 

Галактоземия – причина, которая возникает при вскармливании молоком или молочными продуктами, при этом поражаются внутренние органы (нервная система, печень). Соблюдая указания врача, лечение и безмолочная диета помогут избежать последствий.

 

Адреногенитальный синдром – повышенная выработка гормонов андрогенов надпочечниками. Если не лечить, то у детей быстро развивается половая система, а общий рост останавливается, в будущем – человек бесплоден. Применение необходимых гормональных препаратов восстанавливает развитие и снимает признаки проявления болезни.

 

В 2015 году приказом Департамента здравоохранения города Москвы от 12.03.2015 № 183 «О совершенствовании деятельности медицинских организаций государственной системы здравоохранения города Москвы по проведению массового обследования новорожденных детей на наследственные заболевания (неонатального скрининга)» создано Медико-генетическое отделение (Московский центр неонатального скрининга).

Медико-генетическое отделение (Московский центр неонатального скрининга) находится на базе ГБУЗ «Морозовская ДГКБ ДЗМ».

 

В отделении осуществляется:
— проведение исследование образцов крови;
— повторный забор крови для проведения подтверждающей диагностики;
— госпитализация новорожденных детей с подозрением на адреногенитальный синдром, галактоземию, врожденный гипотиреоз, фенилкетонурию, муковисцидоз (до или после получения результатов скрининга) в профильное отделение;
— динамическое (диспансерное наблюдение) в амбулаторных условиях;
— проведение консультаций врачами специалистами;
— выписка лекарственных препаратов и специализированных продуктов лечебного питания. 

Низкая кишечная непроходимость | Морозовская ДГКБ ДЗМ

Под низкой кишечной непроходимостью подразумевают все виды непроходимости тонкой и толстой кишки, за исключением дуоденальной непроходимости. Причинами кишечной непроходимости могут быть атрезия кишки, мембрана, кистозное удвоение кишки, лимфангиома брыжейки тонкой кишки, мекониевый илеус, болезнь Гиршпрунга.

Диагноз кишечной непроходимости можно заподозрить при антенатальном обследовании. При УЗИ плода обнаруживаются расширенные петли кишечника. При антенатальной диагностике кишечной непроходимости следует исключить муковисцидоз. С этой целью производят исследование крови как будущих родителей, так и плода на наличие гена муковисцидоза. Если оба родителя гетерозиготны по гену муковисцидоза, то весьма вероятно рождение больного ребенка, и в этом случае целесообразно рекомендовать прерывание беременности. При отсутствии данных за муковисцидоз у плода с признаками кишечной непроходимости и заинтересованности родителей в рождении ребенка, беременность может и должна быть сохранена.

Если кишечная непроходимость была диагностирована антенатальной, сразу после рождения ребенка необходимо установить желудочный зонд и опорожнить желудок, и перевести новорожденного в специализированный стационар.

У ребенка с низкой кишечной непроходимостью с первых суток жизни появляется яркая клиника. Отмечается вздутие живота, отсутствует отхождение мекония, а вместо него из прямой кишки отходит светлая слизь, у ребенка отмечается рвота с примесью желчи, а затем застойным содержимым. При появлении данных симптомов необходимо незамедлительно исключить энтеральное кормление, установить желудочный зонд и опорожнить желудок, и перевести новорожденного в специализированный стационар.

Основным методом диагностики низкой кишечной непроходимости является рентгенологическое исследование, которое начинают с обзорных рентгенограмм в вертикальном положении. При низкой кишечной непроходимости на обзорных рентгенограммах можно выявить повышенное газонаполнение петель кишечника, дилятированные петли, иногда наличие уровней.

Для уточнения диагноза всем детям в первые часы необходимо производить ирригографию с водорастворимым контрастом. Ирригограмма при низкой кишечной непроходимости позволяет провести дифференциальную диагностику между атрезией тонкой кишки, мекониевым илеусом и болезнью Гиршпрунга.

При болезни Гиршпрунга на первом этапе возможно проведение консервативного лечения. При выявлении мекониевого илеуса проводятся высокие гипертонические клизмы с водорастворимым контрастом, что позволяет у большинства детей разрешить кишечную непроходимость.

Предоперационная подготовка при низкой кишечной непроходимость краткая, не более 3 часов. Определяются группа крови и резус фактор, биохимические показатели крови, кислотно-щелочное состояние, общий анализ крови, проводится инфузионная и антибактериальная терапия.

Объем оперативного пособия зависит от вида патологии и имеющихся осложнений. По возможности формируется первичный косой кишечный анастомоз по типу «конец в конец». Если из-за большой разницы в диаметре приводящего и отводящего отделов кишки сформировать первичный анастомоз не представляется возможным, то создается Т-образный разгрузочный анастомоз, или выводится энтеростома.

В послеоперационном периоде по мере восстановления пассажа по кишечнику начинается энтеральное кормление с постепенным увеличением объема. Выписка пациента из стационара возможна тогда, когда ребенок усваивает физиологический объем питания, и отмечается стойкая прибавка веса. Отдаленные результаты лечения удовлетворительные.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА ПРИЧИН ХРОНИЧЕСКОГО КАШЛЯ У ДЕТЕЙ | Игнатьева

The British thoracic society’s cough guide. Recommendations for evaluating and treating cough in children. – URL: https://www.lvrach.ru/2036/partners/15437069/ (accessed: 17.02.20)

Samsygina GA. Chronic cough in childhood. Pediatrics. 2015; 4: 163-170. Russian (Самсыгина Г.А. Хронический кашель в детском возрасте //Педиатрия. 2015. № 4. С. 163-170)

Akinyemi JO, Morakinyo OM. Household environment and symptoms of childhood acute respiratory tract infections in Nigeria, 2003-2013: a decade of progress and stagnation. BMC Infect Dis. 2018; 18(1): 296

Orimadegun, Myer L. Sex-specific prevalence and trends in acute respiratory infection episodes among children less than 5 years in Nigeria. Niger J Clin Pract. 2019; 22(11): 1590-1599

Chang AB, Oppenheimer JJ, Rubin BK, Weinberger M, Irwin RS. Chronic Cough Related to Acute Viral Bronchiolitis in Children: CHEST Expert Panel Report. Chest. 2018; 154(2): 378-382

Sharavii AO, Smirnova SV. Mycoplasma and chlamydia as etiological factors of bronchial asthma from the standpoint of ethnogenesis. Bulletin of the Russian Academy of medical Sciences. 2013; 7: 57-60. Russian (Шаравии А.О., Смирнова С.В. Микоплазмы и хламидии как этиологические факторы бронхиальной астмы с позиций этногенеза //Вестник Российской Академии медицинских наук. 2013. № 7. С. 57-60)

Gil-Prieto R, Walter S, San-Román-Montero J, Marín-García P, González-Escalada A, Gil-de-Miguel A. Pediatric hospitalizations due to whooping cough in Spain (1997-2017). Vaccine. 2019; 37(43): 6342-6347

Chang AB, Marchant JM. Protracted bacterial bronchitis is a precursor for bronchiectasis in children: myth or maxim? Breathe (Sheff). 2019; 15(3): 167-170

Yu Y, Wen S, Wang S, Shi C, Ding H, Qiu Z et al. Reflux characteristics in patients with gastroesophageal reflux-related chronic cough complicated by laryngopharyngeal reflux. Ann Transl. Med. 2019; 7(20): 529

Morjaria JB, Rigby AS, Morice AH. Symptoms and exacerbations in asthma: an apparent paradox? Ther Adv Chronic Dis. 2019; 10: 2040622319884387. doi: 10.1177/2040622319884387

Mezentseva OYu. Long cough in preschoolers. Regional Bulletin. 2019; 15(30): 6-7. Russian (Мезенцева О.Ю. Длительный кашель у дошкольников //Региональный вестник. 2019. № 15(30). С. 6-7)

Pan G, Zhang S, Feng Y, Takahashi K, Kagawa J, Yu L et al. Air pollution and childrens respiratory symptoms in six cities of Northern China. Respir. Med. 2010; 104(12): 1903-1911

Galassi C, Forastiere F, Biggeri A, Gabellini C, De Sario M, Ciccone G et al. [SIDRIA second phase: objectives, study design and methods]. Epidemiol. Prev. 2005; 29(2): 9-13

Samsygina GA. Cough in children: a clinical guide. M.: GEOTAR-Media, 2017. 176 p. Russian (Самсыгина Г.А. Кашель у детей: клиническое руководство. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2017. 176 с.)

Melnikova IM, Udaltsova EV, Mizernitsky YuL. Algorithms for differential diagnosis of diseases accompanied by prolonged chronic cough. Pediatrics. 2018; 2: 8-18. Russian (Мельникова И.М., Удальцова Е.В., Мизерницкий Ю.Л. Алгоритмы дифференциальной диагностики заболеваний, сопровождающихся затяжным хроническим кашлем //Педиатрия. 2018. № 2. С.8-18)

Kondakova YuА, Voronkova AYu, Zyryanov SK, Bondareva IB. Pharmacokinetics of antimicrobial drugs in cystic fibrosis in children. Siberian Medical Review. 2019; 2: 5-13. Russian (Кондакова Ю.А., Воронкова А.Ю., Зырянов С.К., Бондарева И.Б. Фармакокинетика антибактериальных препаратов при муковисцидозе в детском возрасте //Сибирское медицинское обозрение. 2019. № 2. С. 5-13)

Bogorad AE, Dyakova SE, Mizernitsky YL. Primary ciliary dyskinesia: modern approaches to diagnosis and therapy. Russian Journal of Perinatology and Pediatrics. 2019; 5: 123-133. Russian (Богорад А.Е., Дьякова С.Э., Мизерницкий Ю.Л. Первичная цилиарная дискинезия: современные подходы к диагностике и терапии //Российский вестник перинатологии и педиатрии. 2019. № 5. С. 123-133)

Melekhina EV, Chugunova OL, Gorelov AV, Usenko DV, Music AD. The role of pneumocystic infection in the development of prolonged cough syndrome in HIV-negative children. Infectious diseases. 2015; 1: 88-96. Russian (Мелехина Е.В., Чугунова О.Л., Горелов А.В., Усенко Д.В., Музыка А.Д. Роль пневмоцистной инфекции в развитии затяжного кашлевого синдрома у ВИЧ-негативных детей //Инфекционные болезни. 2015. № 1. С. 88-96)

Kantar A, Seminara M. Why chronic cough in children is different. Pulm Pharmacol. Ther. 2019; 56: 51-55

Sato R, Handa T, Matsumoto H, Kubo T, Hirai T. Clinical significance of selfreported cough intensity and frequency in patients with interstitial lung disease: a cross-sectional study. BMC Pulm Med. 2019; 19(1): 247

Chang AB, Oppenheimer JJ, Weinberger M, Grant CC, Rubin BK, Irwin RS. Chest. Expert Cough Panel. Etiologies of Chronic Cough in Pediatric Cohorts: Chest. Guideline and Expert Panel Report. Chest. 2017; 152(3): 607-617

Lee S, Lau L, Lim K, Ferma J, Dodd W, Cole D. The Presence of Cough and Tuberculosis: Active Case Finding Outcomes in the Philippines. Tuberc. Res. Treat. 2019; 2019: 4578329

Cheng KJ, Zhou ML, Liu YC, Zhou SH. Allergic fungal rhinosinusitis accompanied by allergic bronchopulmonary aspergillosis: A case report and literature review. World J Clin Cases. 2019; 7(22): 3821-3831

Муковисцидоз: MedlinePlus Genetics

Муковисцидоз — это наследственное заболевание, характеризующееся накоплением густой липкой слизи, которая может повредить многие органы тела. Наиболее распространенные признаки и симптомы заболевания включают прогрессирующее поражение дыхательной системы и хронические проблемы с пищеварительной системой. Особенности заболевания и их тяжесть варьируются у разных людей.

Слизь — скользкое вещество, которое смазывает и защищает слизистую оболочку дыхательных путей, пищеварительной системы, репродуктивной системы и других органов и тканей.У людей с муковисцидозом в организме выделяется необычно густая и липкая слизь. Эта ненормальная слизь может закупоривать дыхательные пути, что приводит к серьезным проблемам с дыханием и бактериальным инфекциям в легких. Эти инфекции вызывают хронический кашель, хрипы и воспаления. Со временем накопление слизи и инфекции приводят к необратимому повреждению легких, включая образование рубцовой ткани (фиброз) и кист в легких.

У большинства людей с муковисцидозом также есть проблемы с пищеварением.У некоторых пораженных детей бывает кишечная непроходимость мекония, закупорка кишечника, которая возникает вскоре после рождения. Другие проблемы с пищеварением возникают в результате скопления густой липкой слизи в поджелудочной железе. Поджелудочная железа — это орган, вырабатывающий инсулин (гормон, который помогает контролировать уровень сахара в крови). Он также производит ферменты, которые помогают переваривать пищу. У людей с муковисцидозом слизь часто повреждает поджелудочную железу, нарушая ее способность вырабатывать инсулин и пищеварительные ферменты. Проблемы с пищеварением могут привести к диарее, недоеданию, плохому росту и потере веса.В подростковом или взрослом возрасте нехватка инсулина может вызвать форму диабета, известную как сахарный диабет, связанный с муковисцидозом (CFRDM).

Муковисцидоз считался смертельным заболеванием в детстве. Благодаря улучшенным методам лечения и лучшим способам борьбы с заболеванием многие люди с муковисцидозом теперь доживают до зрелого возраста. Взрослые с муковисцидозом испытывают проблемы со здоровьем, влияющие на дыхательную, пищеварительную и репродуктивную системы. Большинство мужчин с муковисцидозом имеют врожденное двустороннее отсутствие семявыносящего протока (CBAVD), состояние, при котором трубки, по которым проходит сперма (семявыносящий проток), заблокированы слизью и не развиваются должным образом.Мужчины с CBAVD не могут иметь детей (бесплодие), если они не проходят лечение бесплодия. У женщин с муковисцидозом могут возникнуть осложнения во время беременности.

Генетика муковисцидоза — что вызывает МВ?

Наряду с исследованиями лекарств, которые работают для людей с определенными генотипами МВ, в настоящее время ведутся исследования так называемых методов лечения, не зависящих от генотипа, которые будут работать для всех, страдающих МВ.

Типы мутаций

Гены инструктируют организм о том, как производить белки и куда их направить в клетках, чтобы они работали.Мутации при муковисцидозе влияют на способность организма вырабатывать или направлять белок CFTR, который помогает соли и воде перемещаться в клетки и выходить из них. Мутации можно разделить на разные категории в зависимости от того, как они влияют на белок CFTR.

Первые три класса обычно приводят к полной потере функции CFTR и более тяжелой форме заболевания. Последние два класса вызывают более мягкое снижение функции. Однако у каждого человека с муковисцидозом будут две дефектные копии гена CFTR, и хотя обе они могут иметь один и тот же дефект (или мутацию), они часто представляют собой комбинацию разных мутаций.Точная комбинация мутаций (ваш генотип) и других факторов будет определять, насколько серьезным будет ваше состояние и какие органы в организме будут затронуты сильнее всего.

Класс I — укороченный белок

Около 7% людей с муковисцидозом в Европе имеют этот тип мутации, что приводит к укороченному белку CFTR.

Класс II — белок не достигает мембраны

Около 85% людей с муковисцидозом в Европе имеют этот тип мутации, в результате чего белок CFTR не переносится на поверхность клеток, где он необходим.Самая распространенная мутация этого типа — F508del.

Класс III — белок не регулируется

Менее 3% людей с муковисцидозом в Европе имеют этот тип мутации. Белок CFTR образует канал на поверхности клетки — у людей с этой мутацией ворота на конце канала не открываются и не закрываются в нужное время.

Класс IV — пониженная проводимость хлоридов

Менее 3% людей с муковисцидозом в Европе имеют этот тип мутации, который изменяет форму белкового канала, так что хлорид не может легко входить и выходить из клеток.

Класс V — пониженный уровень протеина

Менее 3% людей с муковисцидозом в Европе имеют этот тип мутации, который приводит к снижению количества белка CFTR, продуцируемого клетками.

Узнайте больше о своем генотипе

CFTR2 — это веб-сайт, на котором представлена ​​информация о конкретных вариантах гена CF. Если вы хотите использовать веб-сайт, вам необходимо прочитать и принять соглашения об использовании сайта в нижней части домашней страницы. На следующей странице (страница приветствия) вы можете ввести свои генетические варианты в панели поиска вверху страницы.Если вы застряли, внизу страницы приветствия есть несколько видеоуроков, которые помогут вам разобраться в соглашениях об использовании сайта и о том, как использовать поиск.

После того, как вы ввели свои генетические варианты в строку поиска, вы сможете просмотреть информацию о среднем:

• хлорид пота у людей с вашим генотипом
• Функция легких у людей с вашим генотипом
• Панкреатическая недостаточность у людей с вашим генотипом
• Уровень инфицирования Pseudomonas среди людей с вашим генотипом

Пожалуйста, помните, что эта информация не заменяет информацию, полученную от вашей бригады МВ, и является лишь представлением средних показателей здоровья людей с вашим генотипом и не может учитывать индивидуальный опыт.

Помимо поиска информации о своем генотипе, в разделе «Ресурсы» на веб-сайте CFTR2 вы можете ознакомиться с информацией о вариантах и ​​генотипах CF, а также просмотреть глоссарий, раздел часто задаваемых вопросов и дополнительные ресурсы на веб-сайте CFTR2.

Посетите CFTR2

Что такое муковисцидоз?

Как диагностируется муковисцидоз?

Муковисцидоз можно диагностировать во время скрининга новорожденных, который проводится как часть теста на пятку, который проходят все дети в Великобритании, а положительные результаты проверяются с помощью теста на пот.Если у кого-то есть история CF в их семье, у партнера с CF или у ребенка с этим заболеванием, они могут решить пройти тестирование на носительство, чтобы узнать, несут ли они дефектный ген, который может его вызвать, что требует только простого полоскания рта или анализ крови.

Существуют также способы проверки на МВ во время беременности, которые сопряжены с определенным риском и обычно проводятся только при беременностях с высокой вероятностью муковисцидоза. Узнайте больше о том, как диагностируется муковисцидоз с помощью скрининга новорожденных, тестирования на носительство и антенатального тестирования, и как диагностируется это заболевание у взрослых.

Как лечится муковисцидоз?

Жизненно важно, чтобы люди с МВ получали соответствующее лечение, чтобы они могли прожить более долгую и здоровую жизнь. Это лечение может принимать разные формы! Узнайте, какую роль играют лекарства, физиотерапия, питание и упражнения. У нас также есть информация о трансплантации и специализированной помощи. Получите самую последнюю информацию о четырех доступных в настоящее время точных лекарствах, которые устраняют первопричину CF: Kaftrio, Symkevi, Orkambi и Kalydeco.

Как муковисцидоз влияет на организм

Муковисцидоз вызывает образование густой слизи в организме, которая может иметь широкий спектр эффектов. У всех пациентов с МВ будут несколько разное разнообразие и тяжесть симптомов. Взгляните на наше интерактивное тело, чтобы узнать больше и изучить, как CF влияет на легкие и пищеварительную систему, а также о других осложнениях, которые он может вызвать.

Каковы причины муковисцидоза?

Люди болеют МВ, потому что они унаследовали дефектный ген от обоих родителей.Узнайте больше о гене CF, генотипах и различных мутациях, которые есть у людей с CF.

Муковисцидоз — NORD (Национальная организация по редким заболеваниям)

УЧЕБНИКИ
Kasper, DL, Fauci AS, Longo DL, et al. Ред. Принципы внутренней медицины Харрисона, 16-е изд. Компании McGraw-Hill. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк; 2005: 419-420.

Behrman RE, Клигман RM, Дженсон HB. Ред. Учебник педиатрии Нельсона. 17-е изд. Elsevier Saunders. Филадельфия, Пенсильвания; 2005: 1437-1449.

Ямада Т., Альперс Д.Х., Капловиц Н., Лайне Л. и др. Ред. Учебник по гастроэнтерологии. 4-е изд. Липпинкотт Уильямс и Уилкинс. Филадельфия, Пенсильвания; 2003: 2153-2159, 2636-2637.

Валлийский MJ, Ramsey BW, Accurso F, Cutting GR. Муковисцидоз. В: Scriver CR, Beaudet AL, Sly WS, Valle D, eds. Метаболические и молекулярные основы наследственного заболевания. 8-е изд. Vol. 3. Нью-Йорк: Макгроу-Хилл, 2001: 5121-5188.

СТАТЬИ В ЖУРНАЛЕ
Ong T, Ramsey BW. Модифицирующая болезнь при муковисцидозе: текущие и будущие методы лечения на горизонте.Curr Opin Pulm Med. 2013; 19: 645-651.

Констан MW, Wagener JS, Pasta DJ, et al. Клиническое использование дорназы альфа связано с более медленным снижением ОФВ1 при муковисцидозе. Педиатр Пульмонол 2011; 46: 545–553.

Флюм PA, Могайзел П.Дж. младший, Робинсон К.А., Розенблатт Р.Л., Квиттелл Л., Маршалл Британская Колумбия; Комитет по клинической практике для легочной терапии; Комитет по легочной терапии Фонда кистозного фиброза. Муковисцидоз легких: легочные осложнения: кровохарканье и пневмоторакс.Am J Respir Crit Care Med. 2010; 182: 298-306.

Моран А., Брунзель К., Коэн Р.К., Кац М., Маршалл Б.К., Онади Г., Робинсон К.А., Сабадоса К.А., Стеценко А., Словис Б. Комитет по руководствам CFRD. Руководство по клинической помощи при диабете, связанном с муковисцидозом: заявление о позиции Американской диабетической ассоциации и руководство по клинической практике Фонда кистозного фиброза, одобренное Детским эндокринным обществом. Уход за диабетом. 2010; 33: 2697-2708.

Боровиц Д., Робинсон К.А., Розенфельд М., Дэвис С.Д., Сабадоса К.А., Копье С.Л., Мишель С.Х., Парад РБ, Уайт ТБ, Фаррелл П.М., Маршалл BC, Аккурсо Ф.Дж.Основанные на доказательствах рекомендации Фонда кистозного фиброза по ведению младенцев с муковисцидозом. J Pediatr. 2009 декабрь; 155 (6 доп.): S73-93.

Флюм PA, Робинсон К.А., О’Салливан Б.П., Finder JD, Vender RL, Willey-Courand DB, White TB, Marshall BC; Комитет по клинической практике для легочной терапии. Муковисцидоз легких: методы лечения очищения дыхательных путей. Respir Care. 2009; 54: 522-537.

Фаррелл П.М., Розенштейн Б.Дж., Уайт Т.Б. и др. Рекомендации по диагностике муковисцидоза у новорожденных и пожилых людей: консенсусный отчет Фонда кистозного фиброза.Журнал Педиатр 2008; 153: S4-S14.

Flume PA, O’Sullivan BP, Robinson KA, Goss CH, Mogayzel Jr PJ, Willey-Courand DB, Bujan J, Finder J, Lester M, Quittell L, Rosenblatt R, Vender RL, Hazle L, Sabadosa K, Marshall B; Фонд кистозного фиброза, Комитет по легочной терапии. Рекомендации по лечению кистозного фиброза легких: хронические препараты для поддержания здоровья легких. Am J Respir Crit Care Med 2007; 176: 957-69.

Робертсон МБ, Чхве К.А., Джозеф П.М. Обзор абдоминальных проявлений муковисцидоза у взрослого пациента.Рентгенография. 2006; 26: 679-690.

Бригман С., Феранчак А. Поражение печени при муковисцидозе. Варианты лечения Curr Gastroenterol. 2006; 9: 484-496.

Ник Дж. А. и Родман Д. М.. Проявления муковисцидоза диагностируются в зрелом возрасте. Curr Opin Pulm Med. 2005; 11: 513-518.

Московиц С.М., Гибсон Р.Л., Эффманн Э.Л. Муковисцидоз легких: генетические влияния, микробные взаимодействия и радиологическая оценка. Pediatr Radiol. 2005; 35: 739-757.

Кон Дж. А., Митчелл Р. М., Джоуэлл П. С..Роль мутаций гена муковисцидоза в определении предрасположенности к хроническому панкреатиту. Гастроэнтерол Clin North Am. 2004; 33: 817-837.

ИНТЕРНЕТ
Sharma GD. Муковисцидоз. Medscape. Последнее обновление 8 июня 2016 г. Доступно по адресу: http://www.emedicine.com/PED/topic535.htm По состоянию на 13 декабря 2016 г.

Московиц С.М., Хмиэль Дж.Ф., Стернен Д.Л. и др. Заболевания, связанные с CFTR. 26 марта 2001 г. [Обновлено 19 февраля 2008 г.]. В: Pagon RA, Adam MP, Ardinger HH, et al., Редакторы.GeneReviews® [Интернет]. Сиэтл (Вашингтон): Вашингтонский университет, Сиэтл; 1993-2016 гг. Доступно по адресу: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1250/ По состоянию на 13 декабря 2016 г.

Клиника Мейо для медицинского образования и исследований. Муковисцидоз. Последнее обновление 13 октября 2016 г. Доступно по адресу: http://www.mayoclinic.org/diseases-conditions/cystic-fibrosis/home/ovc-20211890 Проверено 13 декабря 2016 г.

McKusick VA., Ed. Интернет-Менделирующее наследование в человеке (OMIM). Балтимор. MD: Университет Джона Хопкинса; Запись №: 219700; Последнее обновление: 06.07.2016.. Доступно по адресу: http://omim.org/entry/219700 По состоянию на 13 декабря 2016 г.

Причины, симптомы, тестирование и лечение

Муковисцидоз (МВ) — наследственное заболевание. Это не заразно («отлавливает»). CF влияет на пищеварительную систему и железы в легких, которые производят слизь ( Изображение 1 ). Это также влияет на железы, вырабатывающие пот и слюну.

Причины кистозного фиброза

Хромосомы (CROW-ma-somes) в нашем организме находятся в каждой из наших клеток.Они то, что отличает нас от всех остальных. Хромосомы несут гены, которые контролируют то, что мы унаследовали от нашей семьи. При муковисцидозе ребенок наследует ген, вызывающий МВ, от обоих родителей. В большинстве случаев родители не знают, что они несут этот ген, пока их ребенок не родится с МВ. Брошюры, объясняющие генетические причины МВ, доступны в Фонде кистозного фиброза. Консультант по генетике также может быть очень полезен семьям, в которых есть ребенок с муковисцидозом.

Ранние признаки CF

• Соленый привкус на коже младенца, замеченный при поцелуе ребенка
• Неспособность расти или набирать вес (неспособность к росту) или потеря веса
• Кашель, который не проходит или часто возвращается
• Свистящее дыхание
• Обильный, частый жидкий стул, жирный КМ или пенистый и дурно пахнущий КМ
• Хронические инфекции носовых пазух
• Врач должен осмотреть ребенка, у которого есть любой из этих симптомов.Могут быть проведены тесты, чтобы выяснить, является ли причиной CF.

Испытания для CF

• Один из тестов на CF называется тестом на хлорид пота. Собирается небольшой образец пота и измеряется количество соли в нем. Сбор пробы занимает около 1 часа. Тест безболезненный. См. «Руку помощи : тест хлорида пота», HH-III-62 .
• Также можно провести тесты, чтобы проверить, нормально ли переваривается пища в тонком кишечнике. Могут быть назначены специальные тесты BM, чтобы узнать, есть ли проблемы с пищеварением.
• Рентген грудной клетки, функциональные тесты легких и респираторные культуры — это другие тесты, которые могут быть выполнены.
• Специфический анализ ДНК на МВ также проводится путем анализа образца крови.

Уход за легкими

Одна из самых важных вещей, которые вы можете сделать для ухода за своим ребенком, — это очистить дыхательные пути его легких от густой слизи. Если слизь скапливается в легких, в ней могут расти микробы и вызывать легочные инфекции.

• Вашему ребенку могут потребоваться процедуры для дыхания с помощью аэрозоля, чтобы дыхательные пути оставались влажными, а слизь разжижалась.
• Медсестра проинструктирует вас и вашего ребенка по лечению аэрозолями.
• Антибиотики часто назначают даже при легких «простудных» симптомах.
• Никто не должен курить рядом с вашим ребенком.
• Иногда вашему ребенку может потребоваться госпитализация и внутривенная (в / в) терапия антибиотиками, чтобы его легкие оставались чистыми.
• Физиотерапия грудной клетки (CPT), также называемая постуральным дренажом, — это процедура, используемая для удаления слизи из дыхательных путей.Медсестра научит вас, как проводить это лечение.
• Используются другие методы подачи CPT. Медсестра, врач или респираторный терапевт вашего ребенка помогут решить, какое лечение будет наиболее полезным для вашего ребенка.
• Это очень важно, , чтобы пройти все процедуры, которые врач предписывает вам делать каждый день!

Питание

Лечащий врач и диетолог вашего ребенка помогут вам спланировать его потребности в питании. Ниже приведены общие рекомендации для детей с МВ:

.

• Диета с высоким содержанием калорий, белков, витаминов и минералов необходима для адекватного роста и развития.Питание особенно важно для поддержания иммунной системы в борьбе с инфекциями. Для получения энергии требуется больше калорий, потому что легким труднее дышать. Дополнительные белки, витамины и минералы необходимы, потому что они часто теряются в BM.
• Мы хотим, чтобы ваш ребенок ел много калорий каждый день. Обязательно поговорите с диетологом о том, как помочь ему получить достаточно калорий ( Изображение 2 ).
• Ферменты (EN-zimes) содержатся в пищеварительных соках.Эти вещества помогают организму перерабатывать пищу. Когда у ребенка муковисцидоз, ферменты, вырабатываемые поджелудочной железой, иногда блокируются и не могут достичь тонкой кишки. Если это произойдет, врач вашего ребенка пропишет вам ферменты, которые нужно принимать во время еды, чтобы помочь расщеплению и перевариванию пищи. Когда в рацион добавляются ферменты, они помогают поддерживать хорошее питание и рост. Ферменты также помогают ребенку иметь нормальный BM.
• Вашему ребенку потребуется добавление соли в рацион, чтобы заменить соль, теряющуюся при его поту.Младенцам можно добавлять соль прямо в бутылочку, а детям старшего возраста — прямо в пищу. Диетолог или медсестра обсудят с вами необходимое количество соли и научат вас, как добавлять ее в рацион вашего ребенка.
• Вашему ребенку могут потребоваться витаминные добавки. Врач вашего ребенка назначит диетические ферменты и витамины, если они потребуются вашему ребенку.
• Диетолог из бригады пульмонологов обсудит с вами, какие продукты лучше всего подойдут для вашего ребенка.
• Вы можете получить рецепты на веб-сайте муковисцидоза (Книга рецептов муковисцидоза) для высококалорийных продуктов с высоким содержанием жира.

Профилактика инфекций

• По возможности, ваш ребенок не должен находиться в тесном контакте с людьми, болеющими простудой или другими инфекциями, особенно в младенчестве.
• Записывайте все прививки и убедитесь, что вашему ребенку сделаны все ревакцинации.
• Вашему ребенку следует делать прививку от гриппа каждый год. Два часто требуются в первый год, чтобы гарантировать иммунитет.

Действия

• Нормальная игра необходима для развития вашего ребенка.
• Родители не должны чрезмерно опекать.

Школа

• Дети школьного возраста должны как можно больше посещать школу. Учителю следует сообщить, что у вашего ребенка CF (попросите медсестру предоставить еще один экземпляр этого документа Helping Hand). Учителю вашего ребенка и другим ученикам следует сказать, что МВ не заразно. Если вашему ребенку необходимо принимать лекарства в школьные часы, школьной медсестре и учителю следует сообщить, как их давать.
• Школьные медсестры и учителя могут обсудить потребности вашего ребенка с медсестрами из бригады легочного лечения по телефону (614) 722-4766. Важно поддерживать связь со школой вашего ребенка.

Назначения

• Важно соблюдать все записи. Если по какой-либо причине вы не можете записаться на прием, позвоните в Центр муковисцидоза по телефону (614) 722-4766 и перенесите прием.
• Ваш ребенок будет посещать клинику CF примерно каждые 4–8 недель и по мере необходимости.
• В перерывах между приемами врачи и медсестры из бригады пульмонологии доступны 24 часа в сутки по телефону (614) 722-4766, чтобы ответить на вопросы о здоровье вашего ребенка.

Если у вас есть вопросы, обязательно спросите своего врача или медсестру.

Муковисцидоз (PDF)

HH-I-20 7/83, редакция 6/11 Copyright 1983-2011, Национальная детская больница

Симптомы и лечение кистозного фиброза

Что такое муковисцидоз?

Муковисцидоз (МВ) — это наследственное (генетическое) заболевание, обнаруживаемое у детей, которое влияет на то, как соль и вода проникают в клетки и выходят из них.Это, в свою очередь, влияет на железы, вырабатывающие слизь, слезы, пот, слюну и пищеварительные соки. Обычно секреты, производимые этими железами, тонкие и скользкие и помогают защитить ткани организма. У людей с муковисцидозом выделения необычно густые и липкие, поэтому они не так легко перемещаются. Вместо того, чтобы действовать как смазка, эти более густые выделения могут забивать трубки, протоки и проходы по всему телу. Муковисцидоз также вызывает повышенное содержание соли в поте на коже.

Кто подвержен риску муковисцидоза?

Муковисцидоз поражает как мужчин, так и женщин; приблизительно 30 000 человек в Соединенных Штатах были диагностированы с этим заболеванием.Наибольший фактор риска муковисцидоза — это семейный анамнез заболевания, особенно если один из родителей является известным носителем. Ген, вызывающий муковисцидоз, рецессивен. Это означает, что для того, чтобы иметь муковисцидоз, дети должны унаследовать две копии гена, по одной от каждого родителя. Если ребенок унаследует только одну копию, у него не разовьется муковисцидоз. Однако этот ребенок по-прежнему будет носителем и может передать ген своим детям.

Родители, являющиеся носителями гена муковисцидоза, часто здоровы и не имеют симптомов заболевания, но все же могут передать его своим детям.Фактически, по оценкам, до 10 миллионов человек могут быть носителями гена кистозного фиброза и не знать об этом. Если оба родителя несут дефектный ген муковисцидоза, каждая беременность имеет 25-процентную вероятность рождения ребенка с муковисцидозом.

Ген муковисцидоза чаще всего встречается у кавказцев североевропейского происхождения. Заболевание чаще всего встречается у этих людей, но может возникнуть у любой этнической группы.

Родители могут пройти обследование, чтобы узнать, являются ли они носителями; однако невозможно идентифицировать каждого человека, у которого есть ген муковисцидоза.Поскольку существуют сотни конкретных мутаций гена муковисцидоза (не все из которых известны), генетическое тестирование на муковисцидоз не является 100-процентным. Врачи также могут провести тесты во время беременности, чтобы родители могли выяснить, есть ли у их ребенка муковисцидоз. Однако и эти тесты не обладают 100-процентной чувствительностью. Исследователи продолжают работать над разработкой теста для всех носителей.

Хотя родители часто винят себя в том, что ребенок рождается с муковисцидозом, важно помнить, что никакие действия родителей не вызывают это заболевание.

Влияние муковисцидоза на организм

Муковисцидоз чаще всего поражается легкими и поджелудочной железой, что может привести к проблемам с дыханием и пищеварением. У человека с муковисцидозом слизь все еще может задерживать бактерии, но у нее возникают проблемы с выходом из легких. В результате бактерии остаются в легких и могут вызывать серьезные инфекции.

Поджелудочная железа — это орган, вырабатывающий белки, называемые ферментами, которые помогают процессу пищеварения.У человека с муковисцидозом густая липкая слизь блокирует протоки (или пути) между поджелудочной железой и кишечником. Он предотвращает попадание ферментов, переваривающих жиры и белки, в кишечник. В результате у людей с муковисцидозом возникают проблемы с перевариванием пищи и получением из нее необходимых витаминов и питательных веществ. Поскольку поджелудочная железа контролирует уровень сахара в крови, у небольшого процента людей с муковисцидозом также может развиться диабет первого типа (ранее называвшийся ювенильным или инсулинозависимым диабетом).

У некоторых людей с муковисцидозом также поражаются кишечник, печень, потовые железы и репродуктивные органы.

Трубка, соединяющая яички и предстательную железу, может быть заблокирована, в результате чего многие мужчины с муковисцидозом остаются бесплодными. Тем не менее, некоторые методы лечения бесплодия и хирургические процедуры иногда позволяют этим мужчинам стать отцами. Хотя женщины с муковисцидозом могут быть менее фертильными, чем другие женщины, многие из них способны зачать ребенка и иметь успешную беременность.

Желчные протоки, по которым желчь от печени и желчного пузыря попадает в тонкий кишечник, также могут блокироваться и воспаляться. Это может вызвать проблемы с печенью, такие как цирроз и портальная гипертензия. Однако только у небольшого процента людей с муковисцидозом возникают проблемы такого типа.

Симптомы муковисцидоза у детей

Симптомы муковисцидоза могут варьироваться от человека к человеку в зависимости от тяжести заболевания. Например, у одного ребенка с муковисцидозом могут быть проблемы с дыханием, но не проблемы с пищеварением, а у другого ребенка могут быть и те и другие.Кроме того, признаки и симптомы муковисцидоза могут изменяться с возрастом.

У некоторых новорожденных первым признаком муковисцидоза может быть затрудненное опорожнение кишечника (меконий). Это происходит, когда меконий становится настолько густым, что не может перемещаться по кишечнику, что иногда вызывает закупорку. Позже родители могут заметить, что их ребенок не набирает вес и не растет нормально. Стул ребенка может быть особенно объемным, иметь неприятный запах и жирный из-за плохого усвоения жиров.

Другие признаки у новорожденных могут включать:

• Частые легочные (респираторные) инфекции
• Кашель и хрипы
• Пот с соленым привкусом

У людей с муковисцидозом, как правило, в поте содержится в два-пять раз больше соли (хлорида натрия). Родители иногда первыми замечают этот симптом муковисцидоза, потому что они ощущают вкус соли, целуя своего ребенка.

Детский муковисцидоз также может иметь многие из этих симптомов.Задержка роста часто продолжается, и дети с муковисцидозом, как правило, значительно меньше своих сверстников. Они могут испытывать одышку и испытывать трудности с упражнениями. Постоянный кашель или хрипы — еще один возможный симптом, особенно когда они сопровождаются частыми инфекциями грудной клетки и носовых пазух с рецидивирующей пневмонией или бронхитом. У ребенка может быть очень густая мокрота (мокрота). Однако младенцы и маленькие дети часто глотают то, что они кашляют, поэтому родители могут не знать об этом.

У некоторых людей с муковисцидозом в носовых ходах появляются разрастания (полипы). У них может быть тяжелый или хронический синусит, то есть воспаление носовых пазух. Их поджелудочная железа тоже может воспалиться; это состояние известно как панкреатит. У большинства людей с муковисцидозом в конечном итоге также возникает клубнирование (увеличение или округление) кончиков пальцев рук и ног. Тем не менее, клуб также встречается у некоторых людей, рожденных с сердечными заболеваниями и другими типами проблем с легкими.

У детей (обычно старше четырех лет) иногда бывает инвагинация.Когда это происходит, одна часть кишечника перемещается в другую часть кишечника. Кишечник выдвигается внутрь себя, как телевизионная антенна, которую толкают вниз.

Частый кашель или затрудненный стул могут иногда вызывать выпадение прямой кишки. Это означает, что часть прямой кишки выступает или выступает через задний проход. Это испытывают около 20% детей с муковисцидозом. В некоторых случаях выпадение прямой кишки является первым заметным признаком муковисцидоза. Это не очень часто встречается у детей без муковисцидоза, но все же возникает.

Диагностика кистозного фиброза

Когда симптомы начинают проявляться, муковисцидоз может быть не первым диагнозом врача. Как вы видели, существует множество симптомов муковисцидоза, и не у каждого человека с муковисцидозом проявляются все они. Другой фактор заключается в том, что у разных людей болезнь может варьироваться от легкой до тяжелой. Возраст, в котором впервые появляются симптомы, также варьируется. Некоторым людям диагноз муковисцидоза был поставлен в младенчестве, тогда как другим не ставят диагноз, пока они не станут старше.Если вначале болезнь протекает в легкой форме, человек с муковисцидозом может не испытывать проблем до достижения подросткового возраста — или даже взрослого возраста.

Младенцев обычно проверяют на муковисцидоз, если они рождаются с упомянутой ранее кишечной непроходимостью, называемой мекониевой непроходимостью. В некоторых штатах США врачи могут проверять всех новорожденных на муковисцидоз с помощью анализа крови. Однако анализ крови не такой чувствительный, как анализ пота.

Этот тест, также называемый «тестом на содержание хлоридов в поте», анализирует пот человека на предмет содержания в нем соли.Чтобы выполнить тест, врач или технический специалист стимулирует потоотделение на теле человека — обычно в небольшой области предплечья. Врач или техник делает это, нанося на эту область химическое вещество без запаха, выделяющее пот, а затем пропускает очень слабый электрический ток через прикрепленный к нему электрод. Слабый ток стимулирует потоотделение и вызывает ощущение теплого покалывания, но совершенно не причиняет боли. По прошествии нескольких минут из стимулированной области собирается пот и отправляется в лабораторию для анализа.

Потовая проба проводится дважды; стабильно высокий уровень соли указывает на муковисцидоз. Однако этот тест не показывает, есть ли у кого-то легкий или тяжелый случай заболевания, и не может предсказать, насколько хорошо себя чувствует человек с муковисцидозом. Потовый тест является стандартным диагностическим тестом при муковисцидозе, но он не всегда может быть полезен для новорожденных. Это потому, что младенцы могут не выделять достаточно пота для надежного диагноза в первый месяц жизни. По этой причине врачи обычно не проводят анализ пота до тех пор, пока младенцу не исполнится несколько месяцев.

В некоторых случаях врач может выполнить генетический анализ образца крови, чтобы подтвердить диагноз муковисцидоза. Около 90 процентов людей с муковисцидозом можно обнаружить с помощью генетического анализа или тестирования ДНК.

Один тест, который особенно полезен, когда потовый тест и / или генетические тесты не дают результатов, называется измерением назальной разности потенциалов. Этот тест фокусируется на движении соли. Соль также называют «хлоридом натрия», потому что она состоит из двух элементов: натрия и хлора.Когда крошечные группы этих атомов перемещаются через мембраны клеток, выстилающих дыхательные пути человека, они генерируют так называемую разность электрических потенциалов (количество энергии, необходимое для перемещения электрического заряда из одной точки в другую). В носовых проходах эта разность электрических потенциалов известна как назальная разность потенциалов (NPD), и ее можно легко измерить с помощью поверхностного электрода. Поскольку транспорт Na + и Cl- ненормален у пациентов с муковисцидозом, измерения NPD у пациентов с муковисцидозом сильно отличаются от показателей у людей, не страдающих муковисцидозом.

Другие тесты измеряют, насколько хорошо работают легкие, поджелудочная железа и печень, чтобы помочь определить степень и тяжесть муковисцидоза после его диагностики. Эти тесты включают:

• Рентген грудной клетки
• Функциональные пробы легких (легких)
• Тесты функции поджелудочной железы

Поскольку муковисцидоз является наследственным заболеванием, врач может предложить обследовать братьев и сестер человека с муковисцидозом, даже если они не проявляют никаких симптомов.Другие члены семьи, особенно двоюродные братья и сестры, также могут захотеть пройти тестирование. В большинстве случаев члены семьи могут пройти обследование с помощью теста на пот, хотя в некоторых случаях может потребоваться генетическое тестирование.

Лечение кистозного фиброза

В настоящее время не существует лечения муковисцидоза. Однако существует множество методов лечения симптомов и осложнений этого заболевания. Основными целями лечения муковисцидоза являются профилактика и лечение инфекций, обеспечение максимальной чистоты дыхательных путей и легких, а также поддержание необходимого количества калорий и питания.

Для достижения этих целей лечение муковисцидоза у детей может включать:

• Детские прививки. Муковисцидоз не влияет на саму иммунную систему, но у детей с муковисцидозом более вероятно развитие осложнений при заболевании. Врачи особенно заботятся о том, чтобы дети от муковисцидоза получали пневмококковую вакцину и вакцину от гриппа.
• Антибиотики. Новые антибиотики могут более эффективно бороться с бактериями, вызывающими инфекции легких у людей с муковисцидозом.Пероральные и внутривенные антибиотики сделали антибиотикотерапию доступной в амбулаторных условиях. Антибиотики в аэрозольной форме, которые можно вдыхать, например тобрамицин (Tobi), позволяют лекарствам попадать непосредственно в дыхательные пути человека. К недостаткам длительной антибиотикотерапии можно отнести развитие бактерий, устойчивых к антибиотикам.
• Прочие лекарства. Основная их цель — очистить дыхательные пути. Некоторые лекарства, которые могут быть назначены, включают:
  • Теофиллин
  • Ингаляторы стероидные
  • Нестероидные противовоспалительные средства
  • Разжижающие слизь препараты, облегчающие отхаркивание слизи
  • Бронходилататоры, такие как альбутерол (Провентил, Вентолин)
• Дренаж дыхательных путей бронхов.Другие способы разжижения слизи включают регулярные упражнения и питье большого количества жидкости. Физиотерапия грудной клетки также является важной частью процедуры лечения. Людям с муковисцидозом необходим способ физического удаления густой слизи из легких. Лежа в положении, которое помогает слить слизь из легких, человек может попросить помощника, например, родителя или опекуна, осторожно хлопнуть или хлопнуть его по груди или спине, чтобы разжижить слизь. Другие люди используют электрическую хлопушку, также известную как механический перкуссор.Некоторые люди могут использовать надувной жилет с прикрепленным к нему устройством, которое вибрирует с высокой частотой, чтобы помочь отхаркивать выделения. И взрослым, и детям с муковисцидозом необходимо дренировать дыхательные пути бронхов не реже двух раз в день в течение 20–30 минут. Дети старшего возраста и взрослые могут научиться этому самостоятельно, особенно если они используют вспомогательные механические средства, такие как жилетки и ударные инструменты.
• Ферменты. При проблемах с пищеварением люди с муковисцидозом могут принимать ферменты внутрь во время еды, чтобы помочь переваривать пищу и получать необходимые питательные вещества.Также врач может назначить витаминные добавки и калорийную диету.
• Инсулиновые уколы. Они необходимы только в том случае, если поджелудочная железа перестает вырабатывать собственный инсулин.
• Кислородная терапия. Это лечение может потребоваться по мере прогрессирования заболевания.
• Пересадка легких и / или печени. В некоторых случаях трансплантация легких продлила жизнь людям с муковисцидозом. Хотя людям с муковисцидозом требуется пересадка печени, процедура также может быть полезной.

Хотя от муковисцидоза нет лекарства, надежда есть. За последние пару десятилетий лечение прошло удивительно долгий путь. Один из крупнейших прорывов в исследованиях кистозного фиброза произошел в 1989 году, когда исследователи определили ген, дефектный и вызывающий заболевание. В настоящее время исследователи изучают генную терапию, чтобы замедлить прогрессирование муковисцидоза или даже вылечить его.

Пятнадцать лет назад большинство детей с муковисцидозом умирали, не дожив до подросткового возраста.Теперь, когда доступны новые методы лечения, более половины из них доживают до 30 лет и живут более полной и комфортной жизнью.

Сегодня большинство детей с муковисцидозом ходят в школу, занимаются спортом и ведут активную социальную жизнь. Со временем они могут закончить колледж и начать карьеру, многие женятся и создают собственные семьи.

Узнайте о других заболеваниях печени.

Муковисцидоз | CDC

Муковисцидоз (МВ) — это генетическое заболевание, вызывающее проблемы с дыханием и пищеварением.CF поражает около 35 000 человек в Соединенных Штатах. У людей с МВ слизь слишком густая и липкая, что

• блокирует дыхательные пути и приводит к повреждению легких;
• улавливает микробы и повышает вероятность заражения; и
• предотвращает попадание белков, необходимых для пищеварения, в кишечник, что снижает способность организма усваивать питательные вещества из пищи.

CF поражает множество различных органов в организме, повышая вероятность развития у людей с этим заболеванием других заболеваний, включая диабет, внешний вид цирроза (заболевание печени), артрит, рефлюкс, внешний вид, гиперспленизм (гиперактивность селезенки) и остеопороз.

CF является результатом мутаций (изменений) во внешнем значке гена регулятора трансмембранной проводимости при муковисцидозе (CFTR), который содержит инструкции по созданию белка CFTR. У каждого есть две копии гена CFTR , одна копия унаследована от матери, а другая — от отца. У человека должны быть мутации в обеих копиях гена CFTR , чтобы иметь CF. Это означает, что родители, каждый из которых имеет мутацию только в одной копии гена CFTR и, следовательно, сами не страдают этим заболеванием, могут вместе иметь ребенка с МВ.Текущие рекомендации: значок на внешней стороне указывает, что всем беременным или планирующим беременность женщинам следует предложить обследование на носительство, чтобы выяснить, могут ли они иметь ребенка с МВ. Однако скрининг на носительство, предлагаемый всем женщинам, не включает все возможные мутации МВ. Поскольку CF иногда передается по наследству, если у вас есть семейный анамнез CF и вы решили пройти обследование, поговорите со своим врачом, чтобы убедиться, что вы прошли тестирование на правильную мутацию. Ваш врач может направить вас на генетическое консультирование и тестирование.

Всех младенцев, рожденных в Соединенных Штатах, проверяют на МВ вскоре после рождения в рамках скрининга новорожденных. Раннее обнаружение детей с МВ очень важно, чтобы они могли сразу начать лечение, что может помочь отсрочить или предотвратить осложнения заболевания. У некоторых людей с МВ признаки заболевания появляются вскоре после рождения, хотя в более легких случаях признаки могут не проявляться до взрослого возраста.

Признаки CF включают

Поговорите со своим врачом, если у вас или вашего ребенка появляются признаки CF.Может потребоваться внешний значок пота или генетическое тестирование. Если вам или вашему ребенку был поставлен диагноз CF, вы можете найти центр обслуживания CF рядом с внешним значком.

Лечебный значок для наружного применения при МВ, направленный на улучшение дыхания и пищеварения, профилактику и лечение инфекций, а также разжижение слизи. Лечение включает в себя лекарства, терапию для удаления слизи из легких и, в некоторых случаях, трансплантацию легких. Фармакогеномные подходы привели к разработке лекарств, направленных на первопричину заболевания.