Разное

Ингаляции для носа небулайзером: Особенности ингаляций при кашле, насморке и профилактике простуды.

Содержание

Ингалятор PARI SINUS — видео

Что такое ингалятор Pari sinus

Ингалятор Pari sinus — это ингаляционная система с особой конструкцией, для проведения назальных ингаляций. Лекарственное вещество в небулайзерной системе преобразовывается в аэрозольную форму и в пульсирующем режиме доставляется в околоносовые пазухи. Осаждается лекарственное вещество на слизистой околоносовых пазухах, как в гайморовых, так и в лобных, в основных пазухах, в клетках решетчатого лабиринта, воздействуя максимально на область поражения.

Перед проведением ингаляции с помощью Pari sinus ингалятора необходимо провести санацию полости носа, очищение полости носа от содержимого, гнойного или слизисто-гнойного. После чего проводится сама ингаляция.

Ингалятор Pari sinus обладает рядом достоинств. Это специальная конструкция камеры небулайзера. Пульсирующая подача лечебного аэрозоля ингалятора обеспечивает максимально быструю доставку лекарства в придаточные пазухи носа. Кроме того, пульсирующая подача способствует увлажнению слизистой носа. Два компрессора, благодаря данной конструктивной особенности, прибор может подавать в двух режимах. Это пульсирующий режим и постоянный.

Ингалятор Pari sinus может использовать следующие растворы:

  • гипертонические
  • физиологисчекие
  • антибиотики
  • секретолитики
  • муколитики
  • глюкокастикогастероиды

Прибор расходует медикаменты максимально экономично, благодаря клапанной системы камеры небулайзера. В отличии лечения с применением оральных препаратов, например, в виде таблеток эффективно увлажняет слизистую оболочку дыхательных путей.

Ингаляционная терапия с Pari sinus-ом позволяет достичь быстрого и эффективного лечения при острых и обострение хронических гаймороэтмоидитов, фронтитов и сфеноидитов. Также ингалятор Pari sinus применяется при сочетановых заболеваниях. Таких как обострение хронического аденоидита у детей. Также при заболеваниях нижних дыхательных путей, хронической обструктивной болезни легких, бронхитах и при бронхиальной астме.

Своевременное обращение к врачу поможет сохранить Ваше здоровье.
Не откладывайте лечение, звоните прямо сейчас. Мы работаем круглосуточно.

Мифы и правда об ингаляциях при лечении насморка // Смотрим

Какие ингаляции во время простуды эффективны, а какие, наоборот, вредны? Свою экспертную оценку о методах лечения насморка и заложенности носа дали эксперты программы «О самом главном» на канале «Россия 1».

Какие ингаляции во время простуды эффективны, а какие, наоборот, вредны? Свою экспертную оценку о методах лечения насморка и заложенности носа дали эксперты программы «О самом главном» на канале «Россия 1».

Ингаляции картофельным паром. Врач-оториноларинголог Владимир Зайцев, прежде всего, развенчал миф об их пользе. Старый дедовский способ подышать над горячей картошкой не только бесполезен, но даже вреден, потому что провоцирует отек слизистой. А это плохо, ведь врачи специально при борьбе насморком назначают пациентам противоотечные препараты.

Карандаши для ингаляций. Да, их содержимое пропитано эфирными маслами, но когда нос заложен, эффекта от такого карандаша никакого будет. Его можно использовать, но только в начале заболевания или в конце. Но опять же с осторожностью, потому что не исключены аллергические реакции на содержимое таких карандашей.

Солевые ингаляторы. Этот метод лечения насморка врач назвал неоднозначным. Соль как природный абсорбент высушивает слизистую. И состояние человека с хроническими заболеваниями от соли может ухудшиться.

Ингаляции небулайзером. Это, по мнению Владимира Зайцева, один из немногих способов, который действительно помогает во время заложенности носа. Однако важно при использовании аппарата выбрать правильный раствор.

В качестве основы для ингаляции небулайзером врач рекомендовал физиологический раствор, дистиллированную или кипяченую воду с добавлением антисептика на водной основе или нескольких капель эфирного масла. Но только не спиртовые растворы.

«Ультразвук и спирт – две взаимоисключающие вещи. Вместо пользы, вы получите ожог слизистой», – предупредил эксперт.

Делать ингаляции небулайзером необходимо в самом начале заболевания или в конце. В разгар симптоматики процедуры не помогут.

Какие еще средства эффективны для лечения и профилактики насморка, смотрите в новом выпуске передачи «О самом главном» на канале «Россия 1».

Подписывайтесь на наши страницы в соцсетях. «Смотрим» – Telegram и Яндекс.Дзен, Вести.Ru – Одноклассники, ВКонтакте, Яндекс.Дзен и Telegram.

Назальный спрей Bouchara Recordati Полидекса — «Можно ли с ним делать ингаляции небулайзером? Мое мнение»

Познакомилась с ним, как ни странно, как со средством от… аллергии!

Минимальное кол-во дексаметазона в составе (гормоны — стероиды) только в са-амом начале помогало при минимальном проявлении аллергического ринита. Со временем поняла, что все-таки он «красавчик» при выполнении своей основной задачи — избавлении от затяжного насморка.

Как я им пользуюсь: при минимальных проявлениях соплей в носу/заложенности (не по причине аллергии) (и при наличии уже болезненного общего состояния организма), прыскаю им в каждую ноздрю по 1 разу при необходимости (но не более 2-х раз в день). Если за день не проходит, тогда капаю в нос обычным пенициллином на протяжении 3 дней максимум (обычно, этого бывает достаточно).

Но из-за сквозняков/холодильников в супермаркетах/резкой перемены погоды и не до конца окрепшего организма болезнь несколько раз возвращалась снова — тогда только Полидэкса выручала. Если я нахожусь в офисе, то промываю нос физраствором в пшикалке из-под Аква Мариса. Если я дома — то делаю обыкновенные ингаляции с физраствором с помощью небулайзера. Затем все, что должно выйти, выходит само. И на очищенную полость носа по 2 пшика в каждую ноздрю 3 раза в день — первый день. День второй — по состоянию. Стараюсь 2 раза в день. И дальше как по результатам. Когда насморк затягивается — все может происходить как угодно. Не спрогнозируешь.

Стоит отметить, что в интернете пишут, что с ним можно сделать ингаляции — 1 его капля на 2 мл физраствора. Решилась на такую процедуру, ибо нос после рабочего дня не дышал вообще, и отек не спадал ни в какую. Но я развела еще меньшую дозу — 1 капля на 4 мл. Продышала таковым «составом» около 5 минут. Выключила. (Остаток вылила в раковину.) НОС СТАЛ ДЫШАТЬ! На 4 часа я стала (ну, почти) человеком. Вечером уже дышала просто с физраствором, и на ночь Полидэксу «поставила» в нос — по 2 пшика. Утром было значительно легче, но лечение продолжала. Через 3 дня примерно все прошло окончательно.

Что хочу отметить — вообще, нежелательно, чтобы Полидэкса попадала в пищевод — именно поэтому она прыскается в нос в столь малых дозах. Побочка на час была от ингаляции с ней — хотелось кашлять, причем как-будто что-то в груди мешает — как при бронхите. Потом прошло.

Да, каюсь, но надо было попробовать — нос надо было привести в порядок в самое ближайшее время, а отдельно закапаться Ксиленом и потом пшикнуть Полидексой — мне показалось мало. Хотелось, чтоб именно в самую глубь пазух она попала и начала действовать. По-моему, вполне оправдано.

Конечно, после раздражения пенициллином и полидэксой слизистой носа, она начала сохнуть и зудеть (и полидекса здесь уже симптомы не уберет, ибо на улице пруд-пруди всякого рода цветений). Поэтому антигистамин в любом случае нужен какой-то под рукой, потому что подобная симптоматика может возникнуть у каждого человека. У меня на такой случай есть спрей для носа Кромогексал.

 

Однозначно Полидексу рекомендую. Организмы разные, но у моего знакомого она помогла вылечить гайморит. Если бы не такое чудесное выздоровление на моих глазах — не решилась бы на покупку данного лекарства. А теперь и не жалею. Даже если побочка и есть — с ней можно справится позже, когда основная задача — как можно скорее ВЫЛЕЧИТЬ насморк (но не за 2 дня, разумеется) во избежание осложнений.

Назальный небулайзер | Решения Rx Аптека

Система NasoNeb®

Система распыления тумана NasoNeb® Nebulizer представляет собой быстрое и удобное решение для полного покрытия доставки лекарств в полость носа и придаточных пазух носа.

Назальный небулайзер NasoNeb® — единственная доступная система доставки с малым объемом и высокой концентрацией, подтвержденная рецензируемыми научными данными.

В отличие от предыдущих устройств доставки, адаптированных из легочных небулайзеров, которые генерируют мелкие частицы, нацеленные на легкие, система NasoNeb® доставляет крупные частицы, которые легко фильтруются носом, чтобы обеспечить доставку большого процента лекарства в орган-мишень и отсутствие доставки лекарства. к легким.Эти частицы доставляются потоком воздуха с положительным давлением, который покрывает всю синусо-назальную полость лекарством.

Примеры классов препаратов, доступных для использования в устройстве NasoNeb® отдельно или в комбинации:

  • Антибиотики
  • Противогрибковые препараты
  • Антивирусный
  • Стероиды
  • Противовоспалительное средство
  • Антигистаминный
  • Муколитик
  • Противоотечное средство

 

Люди, которым может быть полезна местная фармацевтическая терапия с помощью назального небулайзера NasoNeb®, включают, помимо прочего, следующих лиц:

  • Пациенты после операции на околоносовых пазухах с рецидивирующими полипами носа
  • Пациенты после операций на пазухах носа с хроническими корками в носу и инфекцией
  • Пациенты с аносмией и другими ринологическими состояниями
  • Пациенты, страдающие упорным аллергическим ринитом

Назальный небулайзер NasoNeb® является единственной системой, подкрепленной рецензируемой статьей, демонстрирующей повышенное отложение высококонцентрированного вещества в полости носа и придаточных пазухах носа.Эффективная доставка лекарства во все полости пазух может быть достигнута за 2 минуты или меньше.

У вас есть выбор систем доставки лекарств; выберите единственную систему, которая поддерживается рецензируемой наукой.

 

[Эффективность и безопасность короткого курса ингаляционной суспензии будесонида посредством трансназального распыления при хроническом риносинусите с назальными полипами]

Цель: Оценить эффективность и безопасность короткого курса небулайзерного введения будесонида трансназально при хроническом риносинусите с назальными полипами.

Метод: Тридцать пациентов с тяжелыми эозинофильными полипами носа были рандомизированы в экспериментальную группу (n=15) и контрольную группу (n=15). Экспериментальная группа получала распыленную суспензию будесонида (1 мг два раза в день) посредством трансназальной ингаляции в течение одной недели, а контрольная группа получала назальный спрей будесонида (256 мкг два раза в день). Визуальные аналоговые шкалы (ВАШ) назальных симптомов (включая заложенность носа, выделения из носа, потерю обоняния и головную/лицевую боль) и эндоскопические оценки полипов (шкала Кеннеди) и утренняя концентрация кортизола в сыворотке были проведены в обеих группах до и после лечения. .

Результат: Ингаляция будесонида через распылитель вызывала значительное улучшение всех назальных симптомов, особенно заложенности носа (исходный уровень: 8,4 ± 0,7; после лечения: 4,0 ± 0,8, р<0,01) и уменьшение размера полипов по сравнению с состоянием до лечения. Кроме того, у пациентов, получавших ингаляционный будесонид, наблюдалось более заметное улучшение назальных симптомов и уменьшение размера полипов, чем в контрольной группе.Утренняя концентрация кортизола в сыворотке слегка снизилась после недельного лечения в группе распыляемых стероидов [исходный уровень: (17,6 ± 2,4) мкг/дл, после лечения: (14,8 ± 2,6) мкг/дл, P<0,01], но все значения по-прежнему находились в пределах нормы (нормальный диапазон: 5-25 мкг/дл).

Заключение: Короткий курс трансназальной ингаляции будесонида через небулайзер может быстро улучшить назальные симптомы, уменьшить размер полипов и не вызывает явного подавления оси HPA.На основании этого рекомендуется проводить трансназальные ингаляции распыленной суспензии будесонида в качестве предоперационной процедуры у пациентов с назальными полипами.

Небулайзерная аэрозольная доставка лекарств через назальную канюлю с высоким потоком у взрослых пациентов

Резюме

Введение: Доставка лекарств путем ингаляции используется для лечения обструктивных заболеваний легких, особенно во время обострений, в сочетании с кортикостероидами и антибиотиками.

Цели и задачи: Цель нашего исследования — понять влияние этого метода введения на популяцию ХОБЛ и сравнить два метода введения ингаляционных препаратов (классические устройства для введения аэрозолей или введение аэрозольных препаратов через HFNC)

Методы: Мы обследовали 60 пациентов с обострениями ХОБЛ с аналогичными характеристиками заболевания и разделили на три группы: 20 пациентов, получавших классическое аэрозольное введение, 20 пациентов, получавших аэрозольное введение при HFNC, 20 пациентов, получавших классическое аэрозольное введение, которое также ХФНК.Всем больным проводилась спирометрия на сутки глобально, затем терапия проводилась повторной плетизмографией через 24 ч, 72 ч и 5 сут. Он оценивал качество жизни в конце с помощью SGRQ-I в конце сравнения лечения с ранее проведенным.

Результаты: У пациентов, которые выполняли классическую аэрозольтерапию и классическую аэрозольтерапию, но также выполняли ВФНЦ, мы заметили определенную стабильность статического и динамического объемов и незначительные различия. Вместо этого у пациентов, которые переносили аэрозоли через HFNC, мы зафиксировали значительное снижение TLC и VR, а также улучшение качества жизни, оцениваемое с помощью респираторного опросника Святого Георгия, прежде всего для уменьшения одышки.

Заключение: Использование HFNC вместе с небулайзерами в качестве потенциальной терапии в аэрозольной медицине является новым и инновационным подходом к доставке аэрозольных препаратов пациентам с легочными заболеваниями.

Сноски

Цитируйте эту статью как: European Respiratory Journal 2020; 56: Доп. 64, 641.

Этот реферат был представлен на Международном конгрессе ERS 2020 на сессии «Респираторные вирусы в эпоху «до COVID-19».

Это реферат Международного конгресса ERS.Полнотекстовой версии нет. Дополнительные материалы, сопровождающие этот реферат, могут быть доступны на сайте www.ers-education.org (доступ только для членов ERS).

  • Copyright © the authors 2020

Эффект трансназального распыления будесонида у пациентов с эозинофильным хроническим риносинуситом с носовыми полипами Существует мало доказательств эффективности трансназальной небулайзерной терапии глюкокортикоидами у пациентов с эозинофильным хроническим риносинуситом с назальными полипами (ХРСННП).

Цель

Мы стремились оценить иммунологические и ремоделирующие эффекты трансназального распыления будесонида у пациентов с эозинофильным CRSwNP.

Методы

Шестьдесят пациентов с эозинофильным CRSwNP были рандомизированы для получения лечения будесонидом или плацебо в течение 14 дней посредством трансназального распыления двойным слепым методом. Показатели эндоскопического размера полипов (максимум = 6 баллов, показатель Кеннеди) и показатели визуальной аналоговой шкалы для назальных симптомов оценивались до и после лечения.Точно так же образцы полипов оценивали на воспалительные цитокины, матриксные металлопротеиназы (ММР) и тканевые ингибиторы металлопротеиназ (ТИМП) с помощью иммуноанализа; коллаген с использованием гистохимии; эозинофилы при окрашивании гематоксилином и эозином; и субпопуляции Т-клеток с помощью проточной цитометрии.

Результаты

Трансназальное распыление будесонида значительно уменьшало размер полипов по сравнению с плацебо (средняя разница между группами, -0,73 единицы; 95% ДИ, от -1,15 до -0,32 единицы; P  = .002) и улучшение симптомов. Экспрессия полипа IL-5 и эотаксина значительно снизилась, тогда как экспрессия TGF-β и IL-10 увеличилась. Экспрессия IFN-γ и IL-17 не изменилась. Трансназальное распыление будесонида последовательно снижало инфильтрацию эозинофилов и частоту клеток T H 2 и увеличивало частоту естественных регуляторных Т-клеток и регуляторных Т-клеток типа 1. Показатели ремоделирования, включая альбумин, ММП-2, ММП-7, ММП-8 и ММП-9, были значительно снижены, тогда как отложение коллагена и уровни ТИМП-1, ТИМП-2 и ТИМП-4 значительно увеличились.Трансназальное распыление будесонида не подавляло гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую ось и не вызывало каких-либо серьезных побочных эффектов.

Заключение

Кратковременное трансназальное распыление будесонида является эффективным и безопасным вариантом лечения у пациентов с эозинофильным CRSwNP, достигающим клинического улучшения за счет регуляции ремоделирования, экспрессии цитокинов и распределения субпопуляции Т-клеток.

Ключевые слова

Эозинофильная хроническим риносинуситом

носовые полипы

ткани ремоделирования

воспалительных цитокинов

Т-клеточных подмножеств

будесонида

трансназальной ингаляторы

Сокращения, используемые

СВК

хроническим риносинуситом

CRSwNP

хроническим риносинуситом с назальной polyps

Foxp3

Коробчатый белок Forkhead 3

MMP

Матриксная металлопротеиназа

nTreg

Натуральный регулятор T

TIMP

Тканевой ингибитор металлопротеиназы

TNSS

Суммарный балл назального симптома

Рекомендуемые статьи

Опубликовано Mosby, Inc.

Аэрозольная терапия во время неинвазивной вентиляции или высокопоточной назальной канюли

Аэрозольная терапия во время неинвазивной вентиляции легких

Доказательства для неинвазивной вентиляции легких

Еще 25 лет назад было бы немыслимо применять вентиляцию с положительным давлением по лицевой маске. Однако сегодня использование НИВЛ считается стандартом лечения некоторых форм острой дыхательной недостаточности, таких как обострение ХОБЛ и острый кардиогенный отек легких. 1 Недавний метаанализ выявил 78 рандомизированных контролируемых исследований, в которых оценивалось влияние НИВЛ на смертность. 2 При обострениях ХОБЛ НИВЛ почти вдвое снижает смертность по сравнению со стандартным лечением (относительный риск 0,56, 95% ДИ 0,42–0,74). Что касается темы данной статьи, пациенты с обострениями ХОБЛ также получают пользу от терапии ингаляционными бронхолитиками. Доказательства менее зрелые для использования НИВЛ при острой астме. 3 Несмотря на скудость данных, доля госпитализаций, связанных с НИВЛ, увеличилась более чем на 400% в общенациональной стационарной выборке проекта «Затраты на здравоохранение и использование»: с 0.35% всех случаев острой астмы в 2000 г. до 1,9% в 2008 г., т.е. годовой прирост составляет 49%. 4 Пациентам с острой астмой помогает терапия ингаляционными бронхолитиками. Таким образом, представляется разумным сочетать аэрозольную терапию с НИВЛ у пациентов с обструктивным заболеванием легких, когда оба эти метода лечения клинически показаны.

Оборудование для НИВЛ

Интерфейс отличает НИВЛ от инвазивной механической вентиляции. Доступные интерфейсы включают назальную маску, носовые подушки, ороназальную маску, гибридные устройства (комбинация подушек и ротового уплотнения), загубник, полнолицевую маску и шлем.Интерфейс, выбранный для конкретного пациента, обычно основывается на удобстве и риске повреждения кожи лица. Устройства с полной маской и шлемом подвергают глаза пациента воздействию потока от аппарата ИВЛ. Таким образом, представляется разумным использовать эти устройства для доставки аэрозоля во время НИВЛ, хотя этот вопрос не изучался.

Двухуровневые вентиляторы обычно используются для неинвазивной вентиляции легких. Вентилятор создает давление вдоха и выдоха. В этих устройствах используется однолинейный контур с портом утечки, который служит для пациента пассивным портом выдоха.Порт утечки встроен в контур рядом с пациентом или в интерфейсе. Положение отверстия утечки важно для доставки аэрозоля во время неинвазивной вентиляции, и оно потенциально может быть источником утечки аэрозоля в окружающую среду. Промежуточные вентиляторы обычно используются для транспортировки пациентов или вентиляции на дому. Эти аппараты ИВЛ могут иметь однолинейный контур с активным клапаном выдоха рядом с пациентом, хотя некоторые из них имеют пассивный порт утечки, аналогичный двухуровневым устройствам. Аппараты ИВЛ нового поколения для интенсивной терапии имеют режимы для неинвазивной вентиляции, и некоторые из них хорошо компенсируют утечки. 5 В аппаратах ИВЛ для интенсивной терапии используются контуры с двумя патрубками, которые имеют клапаны вдоха и выдоха и отдельные шланги для газов вдоха и выдоха. Когда для неинвазивной вентиляции используются вентиляторы интенсивной терапии, доставка аэрозоля по контуру такая же, как и при инвазивной вентиляции.

Систематический обзор

Я провел систематический обзор литературы, касающейся доставки аэрозоля во время НИВЛ (таблица 1). В результате было получено 136 потенциальных бумаг. Из них 125 статей были отброшены как не относящиеся к теме.Я добавил 10 дополнительных документов из обзора списков литературы и моих предварительных знаний по этому вопросу. В результате в этот обзор была включена 21 статья (рис. 1). Из них 7 были лабораторными исследованиями, а 11 — исследованиями на людях. В дополнение к этим оригинальным исследованиям по этому вопросу было написано 3 описательных обзора. 6–8

Таблица 1.

Стратегия поиска в PubMed, проведенная 16 мая 2014 г.

Рис. 1.

Блок-схема, показывающая результаты стратегии поиска, связанной с аэрозольной терапией при неинвазивной вентиляции.

Лабораторные исследования

Лабораторные исследования полезны для выяснения технических аспектов доставки аэрозоля во время НИВЛ. Затем эти данные можно использовать для информирования исследований на людях или для изучения механизмов, объясняющих результаты предыдущих исследований на людях.

Chatmongkolchart et al 9 провели in vitro оценку доставки аэрозольных бронходилататоров во время НИВЛ, чтобы оценить влияние настроек вентилятора и положения небулайзера. К модели легкого, имитирующей спонтанное дыхание, присоединяли двухуровневый аппарат ИВЛ со стандартным контуром (отверстие утечки в контуре рядом с соединением с маской).Давление вдоха и выдоха 10/5, 15/5, 20/5, 15/10, 20/10 и 25/10 см H 2 O измеряли при частоте 10 и 20 вдохов/мин. Струйный небулайзер заполняли 5 мг альбутерола в 4 мл раствора, снабжали кислородом (8 л/мин) и помещали либо в проксимальное положение (выходное отверстие вентилятора), либо в дистальное положение (между портом утечки и соединением модели легкого). . Доставку аэрозоля оценивали путем измерения количества альбутерола, собранного на фильтре, помещенном на вход модели легкого.Дозировка альбутерола варьировала от 5,2 ± 0,4% до 24,5 ± 1,3% от номинальной дозы и зависела от положения небулайзера, частоты дыхания и настроек вентилятора. Наибольшая доставка альбутерола наблюдалась при работе небулайзера в дистальном положении и частоте 20 вдохов/мин. При этой частоте и размещении небулайзера доставка альбутерола увеличивалась с увеличением давления вдоха и уменьшалась с увеличением давления выдоха (рис. 2). Поток небулайзера не влиял на функцию вентилятора.Авторы пришли к выводу, что при оптимальном положении небулайзера между портом утечки и соединением с пациентом и при настройках аппарата ИВЛ с высоким давлением вдоха и низким давлением выдоха пациенту во время НИВЛ может быть доступно до 25% номинальной дозы альбутерола. Эти результаты объясняются положением небулайзера относительно порта утечки, с более низкими потерями аэрозоля, когда небулайзер помещается между портом утечки и интерфейсом пациента (рис. 3).

Рис. 2.

Влияние настроек вентилятора и положения небулайзера в модели доставки аэрозоля in vitro при неинвазивной вентиляции.EPAP = положительное давление на выдохе в дыхательных путях; PS = поддержка давлением. Данные из ссылки 9.

Рис. 3.

Схема, показывающая влияние порта утечки на доставку аэрозоля распылителем. В A небулайзер помещается между портом утечки и лицевой маской. Вверху: во время вдоха аэрозоль направляется к пациенту инспираторным потоком. Посередине: во время раннего выдоха аэрозоль, генерируемый небулайзером, вытекает из порта утечки с некоторым ретроградным потоком аэрозоля в контур.Внизу: во время позднего выдоха, когда скорость выдоха снижается, некоторое количество аэрозоля удаляется из контура. В B небулайзер расположен ближе к вентилятору. Вверху: во время вдоха аэрозоль доставляется пациенту инспираторным потоком, но часть его выходит из контура через порт утечки. Посередине: во время раннего выдоха выдох пациента разбавляет аэрозоль в контуре и направляет аэрозоль из контура в аппарат ИВЛ. Внизу: во время позднего выдоха, когда скорость выдоха снижается, образовавшийся аэрозоль снова направляется к пациенту потоком небулайзера.BiPAP = двухуровневое положительное давление в дыхательных путях. Из ссылки 7, с разрешения.

Branconnier and Hess 10 оценили доставку альбутерола во время неинвазивной вентиляции легких, чтобы определить влияние струйного небулайзера или дозированного ингалятора под давлением (pMDI), когда порт утечки находился в контуре или в маске. Модель легкого, имитирующая спонтанное дыхание со скоростью 20 вдохов/мин, использовалась с двухуровневым вентилятором, настроенным на давление вдоха 15 см H 2 O и положительное давление выдоха 5 см H 2 O.Доставляемый дыхательный объем (V T ) составлял 0,4 л. Были изучены два типа масок: одна, в которой отверстие для утечки было встроено в контур, и другая, в которой отверстие для утечки было встроено в маску. Струйный небулайзер заполняли 4 мл раствора, содержащего 5 мг альбутерола, соединяли тройником непосредственно с маской и работали со скоростью 8 л/мин в течение 15 мин. Для исследований pMDI между маской и контуром помещали прокладку, и pMDI приводили в действие в прокладке, синхронизируя либо с началом вдоха, либо во время фазы выдоха (4 срабатывания, разделенные > 15 с в каждом случае).С помощью распылителя большее количество альбутерола доставлялось к фильтру, когда порт утечки находился в контуре (рис. 4А). С помощью распылителя было доставлено больше альбутерола, чем с помощью pMDI. Эффективность доставки альбутерола (процент доставки) была одинаковой для небулайзера и pMDI с портом для утечки в контуре, но была лучше для pMDI с портом для утечки в маске (рис. 4B). Доставка альбутерола была значительно меньше, когда MDI приводился в действие во время выдоха.

Рис. 4.

Маска Spectrum включает порт утечки в контур, тогда как маска Mirage включает порт утечки в маску.A: Абсолютное количество альбутерола, доставляемое с помощью небулайзера и дозированного ингалятора с масками Spectrum и Mirage. B: Процент от номинальной дозы альбутерола, доставляемой с помощью небулайзера и дозированного ингалятора с масками Spectrum и Mirage. Из ссылки 10.

В исследовании, проведенном Calvert et al, 11 , двухуровневый вентилятор был прикреплен к модели легких, имитирующей дыхание взрослого человека. На аппарате ИВЛ устанавливали давление вдоха 20 см H 2 O и давление выдоха 5 см H 2 O.Доставку лекарств сравнивали, когда альбутерол (5 мг) распыляли в различных точках контура. Оптимальная доставка альбутерола происходила через порт утечки между лицевой маской и струйным небулайзером. Самая низкая подача наблюдалась, когда небулайзер помещался на выходе из аппарата ИВЛ.

Abdelrahim et al. 12 оценили доставку аэрозоля с использованием симулятора дыхания и двухуровневого аппарата ИВЛ с давлением вдоха и выдоха 20 и 5 см H 2 O, соотношение вдоха и выдоха 1:3, частота 15 вдохов/мин и V T 500 мл.Раствор тербуталина (5 мг в 2 мл) распыляли с помощью распылителя с вибрирующей сеткой (Aeroneb Pro) и струйного распылителя (Sidestream). Распылитель помещали либо между портом утечки и симулятором, либо между портом утечки и вентилятором. Больше тербуталина откладывалось на фильтре, когда небулайзер помещали между симулятором дыхания и портом утечки. Количество доставленного лекарства было больше для меш-небулайзера, чем для струйного ингалятора, из-за меньшего мертвого объема в меш-устройстве.

Исследование in vitro было проведено White et al. 13 для оценки оптимального положения сетчатого небулайзера во время неинвазивной вентиляции у детей. Модель верхних дыхательных путей была присоединена к модели легких, которая имитировала спонтанное дыхание. К модели легкого через педиатрическую ороназальную маску присоединяли двухуровневый аппарат ИВЛ с нагревательным контуром и увлажнителем. Альбутерол (5 мг в 3,5 мл раствора) вводили с помощью распылителя с вибрирующей сеткой в ​​3 положения контура: перед увлажнителем и клапаном утечки, между увлажнителем и клапаном утечки, а также в маске и после порта утечки.На фильтр с интегрированным в маску распылителем было доставлено больше альбутерола по сравнению с другими условиями тестирования. При расположении небулайзера проксимально к маске наблюдалась более высокая доставка лекарственного средства, чем при размещении перед увлажнителем.

Michotte et al 14 использовали взрослую модель легкого НИВЛ с двухуровневым вентилятором для сравнения вдыхаемых и потерянных доз 5 небулайзеров и влияния положения небулайзера. Модель легких была настроена на генерацию частоты 15 вдохов/мин.Двухуровневый вентилятор был настроен на давление вдоха 20 см H 2 O и давление выдоха 5 см H 2 O. Три меш-небулайзера (Aeroneb Pro, Aeroneb Solo и NIVO), один струйный небулайзер ( Sidestream) и один ультразвуковой распылитель (Servo Ultra). Небулайзеры загружали амикацином (500 мг в 4 мл) и включали либо до, либо после порта выдоха. При расположении между моделью легкого и портом утечки сетчатый небулайзер доставлял самую высокую дозу при вдыхании, струйный небулайзер имел самую высокую потерянную дозу на выдохе, а ультразвуковой небулайзер имел самую высокую общую потерянную дозу.При расположении между аппаратом ИВЛ и портом утечки сетчатые небулайзеры доставляли самые высокие вдыхаемые и выдыхаемые бесполезные дозы. Наиболее эффективными оказались небулайзеры NIVO и Aeroneb Solo, когда их помещали между портом выдоха и моделью легкого.

Dai et al. 15 использовали модель легкого для исследования влияния отверстия утечки и положения небулайзера на доставку аэрозоля во время НИВЛ. Они сравнили 3 порта утечки: порт выдоха с одной дугой, клапан выдоха плато и шепотный вертлюг.Струйный небулайзер заполняли альбутеролом (5 мг в 3 мл), снабжали кислородом со скоростью 8 л/мин и помещали либо в положение в контуре вентилятора рядом с выходным отверстием вентилятора, либо между портом утечки и моделью легкого. Использовали давление вдоха и выдоха 15/5, 15/10, 25/5 и 25/10 см H 2 O. Когда небулайзер был помещен между портом утечки и моделью легкого, порт с одной аркой имел самую высокую подачу аэрозоля, а шептальный вертлюг — самую низкую подачу аэрозоля.При размещении небулайзера рядом с выходным отверстием вентилятора эффективность доставки аэрозоля через однодуговой порт была ниже по сравнению с шепотным поворотным клапаном и плато-выдоховым клапаном. Более высокое давление вдоха было связано с увеличением доставки аэрозоля. Авторы пришли к выводу, что тип порта утечки и положение небулайзера в контуре вентилятора оказывают существенное влияние на эффективность доставки аэрозоля во время НИВЛ.

Краткий обзор лабораторных исследований

  • Струйный небулайзер, pMDI и сетчатый небулайзер могут доставлять в маску дозу, которая может быть терапевтической.

  • Лучшее место для генератора аэрозоля — между портом утечки и маской.

  • ДАИ может быть более эффективным, чем небулайзер, если порт утечки находится в маске.

  • При использовании небулайзера доставляется больше аэрозоля при более высоком уровне поддержки давлением и меньше аэрозоля при более высоком уровне экспираторного давления.

  • В отличие от инвазивной вентиляции размещение небулайзера рядом с аппаратом ИВЛ снижает поступление аэрозоля во время НИВЛ.

  • Влияние увлажнения на поступление аэрозоля во время НИВЛ не изучалось, поэтому неизвестно, уменьшается ли поступление аэрозоля при увлажнении газа.

  • Доставка аэрозоля из небулайзера только при вдохе во время неинвазивной вентиляции не изучалась, поскольку для использования во время неинвазивной вентиляции не существует коммерчески доступной системы запуска распылителя.

Эта информация обобщена на Рис. 5.

Рис. 5.

Факторы, которые, как было установлено, влияют на доставку аэрозоля во время неинвазивной вентиляции (НИВ) и области, требующие дальнейшего изучения.

Healthy Volunteers

Reychler et al. 16 сравнили отложение амикацина в легкие, доставляемое с помощью струйного небулайзера (Sidestream), используемого отдельно или в сочетании с устройством CPAP (Boussignac). Амикацин распыляли с помощью обоих устройств у 6 здоровых добровольцев в течение 5 мин. Между каждым сеансом распыления был 1-недельный период вымывания. Мониторинг концентрации амикацина в моче косвенно оценивал отложение в легких. Количество амикацина, экскретируемого с мочой, было значительно ниже при CPAP, чем при использовании только небулайзера.Остаточное количество амикацина в небулайзере было выше при CPAP, чем при использовании только небулайзера. Авторы пришли к выводу, что количество амикацина, доставленного в здоровые легкие, в 2,5 раза ниже при CPAP, чем при использовании только небулайзера за то же время распыления. Однако существует потенциальный эффект, отличный от CPAP, который мог бы исказить результаты, то есть размещение устройства Boussignac могло повлиять на работу небулайзера с усиленным дыханием, что не учитывалось авторами.

França et al 17 сравнили отложения радиоаэрозоля в легких во время струйного распыления с неинвазивной вентиляцией легких по сравнению со спонтанным дыханием, чтобы измерить отложения в легких с помощью сцинтиграфии и оценить корреляцию между отложениями в легких, инспираторным потоком и V T . Они зарегистрировали 13 субъектов с нормальной спирометрией. Использовался двухуровневый аппарат ИВЛ с давлением вдоха 12 см H 2 O и давлением выдоха 5 см H 2 O. Использовалась ороназальная маска, но место размещения небулайзера в контуре NIV непонятно.В небулайзер помещали радиоаэрозоль (технеций). Отложение аэрозоля в легких при распылении и НИВЛ было меньше, чем при спонтанном дыхании (среднее значение 200 510 ± 11 012 при спонтанном дыхании против 106 093 ± 2 811 при НИВЛ). При спонтанном дыхании наблюдалась значительная корреляция между V T и отложением аэрозолей в легких, а также между инспираторным потоком и отложением аэрозолей в легких. Однако не было выявлено корреляции между V T и легочными отложениями во время НИВЛ.Авторы пришли к выводу, что, хотя имело место увеличение V T , связанное с более высоким инспираторным потоком во время NIV, это не приводило к увеличению отложений в легких.

Целью исследования, проведенного Maccari 18 et al., было определение влияния спонтанного дыхания и неинвазивной вентиляции легких на отложение технеция-99m в легких у субъектов с нормальными легкими. В исследование включено 13 добровольцев для распыления радиоаэрозоля технеция при спонтанном дыхании, CPAP при 10 см H 2 O и двухуровневой вентиляции с давлением вдоха и выдоха 15 и 5 см H 2 O.Распылитель помещали между маской и портом утечки. Осаждение аэрозоля оценивали сцинтиграфией через 10 мин ингаляции. 3 методики показали сопоставимое отложение в легких. Не было никакой разницы между осаждением аэрозоля в правом легком, левом легком или трахее. Эти данные свидетельствуют о том, что у людей с нормальными легкими поступление аэрозоля не снижается во время СРАР или НИВЛ.

Астма

Parkes and Bersten 19 оценивали кинетику аэрозоля и эффективность бронхолитиков во время CPAP, проводимого через лицевую маску.Влияние CPAP при 10 см H 2 O при потоке 50 л/мин на доставку меченого технецием аэрозоля, генерируемого струйным распылителем, измеряли с помощью стендовой модели спонтанного дыхания. В последующем клиническом исследовании бронхорасширяющие реакции на возрастающие дозы вдыхаемого альбутерола измерялись у 9 стабильных пациентов с астмой в случайной последовательности струйного небулайзера (контроль) или струйного небулайзера при получении CPAP с плотно прилегающей лицевой маской. CPAP значительно снизил общую подачу аэрозоля к лицевой маске с 6.от 85% до 1,3% заряда небулайзера. В клиническом исследовании значительный бронхорасширяющий ответ на альбутерол наблюдался как при использовании только струйного небулайзера, так и при CPAP. Форма кривых доза-реакция и величина увеличения ОФВ 1 были идентичны для CPAP и контрольных условий. Авторы пришли к выводу, что, несмотря на уменьшение количества аэрозоля, подаваемого на маску, бронхорасширяющий ответ на вдыхание альбутерола у стабильных субъектов с астмой не влиял, когда СРАР применялся через лицевую маску.

Первое исследование по изучению применения НИВЛ у пациентов с острой астмой было опубликовано Pollack et al. 20 Это проспективное рандомизированное исследование было проведено в отделении неотложной помощи городской клинической больницы третичного уровня. Исследуемая популяция состояла из субъектов в возрасте от 18 до 40 лет с острой астмой. Субъекты были случайным образом распределены для получения 2 доз альбутерола в виде аэрозоля (2,5 мг в 3 мл физиологического раствора) с интервалом в 20 минут либо с помощью небулайзера ( n = 40), либо во время неинвазивной вентиляции легких ( n = 60).Использовали двухуровневый вентилятор (давление вдоха 10 см H 2 O, давление выдоха 5 см H 2 O) и назальную маску. Положение небулайзера в контуре не сообщается. У субъектов, получавших альбутерол во время НИВЛ, наблюдалось значительно большее увеличение пиковой скорости выдоха (с 211 ± 89 до 357 ± 108 л/мин для НИВЛ против 183 ± 60 до 280 ± 87 л/мин для одного небулайзера). Изменения насыщения кислородом, частоты пульса и частоты дыхания были одинаковыми для 2 групп. Результаты этого исследования впервые показали, что введение альбутерола во время НИВЛ не только осуществимо, но и может принести некоторую пользу в условиях острой астмы.

Brandão et al 21 провели рандомизированное контролируемое исследование с участием пациентов с острой астмой для оценки эффекта струйного небулайзера отдельно или с НИВЛ при 2 уровнях экспираторного давления. Субъекты ( N = 36) поступили в отделение неотложной помощи с ОФВ 1 < 60% от ожидаемого. Неинвазивная вентиляция легких проводилась с двухуровневым вентилятором и давлением на вдохе и выдохе 15 и 5 см H 2 O или 15 и 10 см H 2 O. Авторы не указали положение небулайзера в контуре или использовалась назальная или ороназальная маска.Аэрозольные бронходилататоры представляли собой 2,5 мг фенотерола и 0,25 мг ипратропия в 4 мл физиологического раствора. Более выраженное улучшение спирометрических показателей наблюдалось через 30 мин после введения бронхолитиков при использовании НИВЛ (рис. 6). По-видимому, имел место дозозависимый ответ с наибольшим увеличением в группе, получавшей инспираторное и экспираторное давление 15 и 10 см вод. легкие.

Рис. 6.

ОФВ 1 и ФЖЕЛ для контрольной группы (без неинвазивной вентиляции [NIV]), NIV с давлением вдоха (IPAP) 15 см H 2 O и давлением выдоха (EPAP) 5 см H 2 O и NIV с IPAP 15 см H 2 O и EPAP 10 см H 2 O. Данные из ссылки 21.

Galindo-Filho et al 22 провели исследование оценить эффекты сочетанного распыления β-агонистов и НИВЛ во время обострений астмы.В частности, они оценили отложение радиоаэрозоля в легких с помощью сцинтиграфии и сердечно-легочных параметров, чтобы соотнести легочную функцию с индексом отложения радиоаэрозоля, индексом проникновения радиоаэрозоля и легочным клиренсом. Авторы рандомизировали взрослых с острой астмой средней и тяжелой степени в контрольную группу (только небулайзер, n = 11) или экспериментальную группу (группа НИВ + небулайзер, n = 10). Все испытуемые вдыхали бронходилататоры в течение 9 мин, после чего оценивали отложение и легочный клиренс через 0, 15, 30, 45 и 60 мин.Использовалась ороназальная маска, а настройки НИВ были следующими: давление вдоха 12 см вод. ст. 2 O и давление выдоха 4 см вод. , ФЖЕЛ, пиковая скорость выдоха и объем вдоха по сравнению с контрольной группой (таблица 2). Интересно, что не наблюдалось различий между группами в отношении индекса осаждения радиоаэрозоля или легочного клиренса.

Таблица 2.

Изменения параметров функции легких у субъектов, получавших ингаляционные бронходилататоры без и с НИВЛ

Наблюдение Galindo-Filho et al. быть бронхолитическим эффектом НИВЛ, не связанным с доставкой аэрозольных бронхолитиков.Это подтверждается улучшением спирометрии, показанным Brandão et al. 21 с более высоким уровнем экспираторного давления. Soroksky et al 23 сообщили о более быстром улучшении ОФВ 1 во время НИВЛ. В этом исследовании аэрозольные бронходилататоры вводили во время прерывания НИВЛ (т. е. не в соответствии с НИВЛ). Soma et al. 24 рандомизировали субъектов с давлением на вдохе и выдохе 6 и 4 см H 2 O или 8 и 6 см H 2 O или в контрольную группу (без NIV).Ингаляционные бронходилататоры не применялись ни в одной из групп. Наблюдалось улучшение зависимости ОФВ 1 от дозы, с наибольшим улучшением в группе, которая получала самые высокие давления во время НИВЛ. Gupta et al. 25 сообщили, что у пациентов с тяжелой острой астмой добавление НИВЛ к стандартной медикаментозной терапии ускоряло улучшение функции легких, снижало потребность в ингаляционных бронхолитиках и сокращало пребывание в отделении интенсивной терапии и пребывание в больнице. Эти данные свидетельствуют о том, что НИВЛ может оказывать бронхорасширяющее действие независимо от доставки ингаляционных бронхолитиков.Необходимы дальнейшие исследования для определения относительных эффектов давления в дыхательных путях и доставки ингаляционных бронходилататоров, а также потенциальных аддитивных эффектов.

ХОБЛ

Одним из вариантов введения ингаляционных препаратов пациентам, получающим НИВЛ, является снятие маски и проведение аэрозольной терапии обычным способом. Беспокойство вызывает то, что у пациентов может наступить декомпенсация при прекращении НИВЛ. Mukhopadhyay et al. 26 изучали эффекты отмены НИВЛ во время обострения ХОБЛ для введения ингаляционных препаратов.Они измеряли использование вспомогательных мышц, одышку, частоту сердечных сокращений, частоту дыхания, артериальное давление и газы артериальной крови во время НИВЛ, через 10 минут после прекращения НИВЛ, после лечения альбутеролом (5 мг) и ипратропием (500 мкг) и снова после восстановления. НИВ. В исследовании приняли участие 19 субъектов. Значимых изменений физиологических параметров и оксигенации между периодами НИВЛ и аэрозольной терапии не наблюдалось. Авторы пришли к выводу, что кратковременное прекращение НИВЛ для лечения с помощью небулайзера не приводило к дистрессу, дискомфорту или физиологической нестабильности.При ближайшем рассмотрении видно, что испытуемые получали НИВЛ всего за 10 минут до того, как маска была снята для НИВЛ. Возможно, этого времени было недостаточно, чтобы привыкнуть к воздействию НИВЛ. Кроме того, показатели одышки были низкими, поэтому неясно, показана ли НИВЛ. Также не было изменений в P aCO 2 , когда НИВЛ была прекращена, что позволяет предположить, что испытуемые могли не получить пользы от НИВЛ.

Nava et al. 27 исследовали клинический ответ на эквивалентные дозы альбутерола, вводимые с помощью pMDI во время NIV, во время спонтанного дыхания с использованием спейсера и во время прерывистого дыхания с положительным давлением.Это было проспективное рандомизированное плацебо-контролируемое исследование 18 стабильных пациентов с ХОБЛ. НИВЛ вводили с помощью аппарата искусственной вентиляции легких с поддержкой давлением с гарантированным объемом сухим газом и ороназальной маской. Ингаляции альбутерола приводили к значительному улучшению ОФВ 1 по сравнению с плацебо при каждом способе введения. ФЖЕЛ значительно увеличивалась по сравнению с плацебо только при введении pMDI во время NIV. Во второй серии экспериментов с участием 8 субъектов, чтобы установить возможное влияние НИВЛ на тесты функции легких, ФЖЕЛ значительно улучшилась по сравнению с исходными значениями после введения плацебо или альбутерола с помощью pMDI во время НИВЛ, но ОФВ 1 значительно увеличилось только после доставка альбутерола.Авторы пришли к выводу, что введение бронходилататоров с помощью pMDI во время НИВ возможно и вызывает значительный бронхорасширяющий эффект по сравнению с плацебо.

Муковисцидоз

Аэрозоли обычно используются для доставки лекарств в легкие пациентов с муковисцидозом. Цель исследования, проведенного Fauroux et al. 28 , состояла в том, чтобы оценить эффективность НИВЛ в увеличении осаждения аэрозолей в легких у детей с муковисцидозом. Исследование in vitro показало, что соединение небулайзера с дыхательным аппаратом с вентилятором не нарушало работу ни одного из устройств.Система состояла из вентилятора, способного поддерживать давление, мундштука и небулайзера, активируемого дыханием, помещенного между контуром и мундштуком. В исследовании in vivo приняли участие 18 детей с клинически стабильным муковисцидозом, каждый из которых прошел как стандартную небулайзерную терапию, так и сеанс поддержки давлением. В небулайзер помещали 4 мл раствора технеция. Субъекты вдыхали аэрозоль через мундштук, сидя и с зажимом для носа. Отложение аэрозоля в легких оценивали в задней проекции в течение 10 мин, пока испытуемые вдыхали аэрозоль.Кривая время-активность распыления была линейной у всех испытуемых, с более высоким наклоном во время поддержки давлением, чем во время контрольного сеанса. Эффективность осаждения (в процентах от производительности небулайзера) была значительно лучше во время сеанса поддержки давлением, чем во время контрольного сеанса. Никаких различий в характере регионального отложения или однородности поглощения не наблюдалось. Авторы пришли к выводу, что использование НИВЛ с поддержкой давлением увеличивает общее отложение аэрозоля в легких без увеличения попадания частиц в проксимальные дыхательные пути.

Pneumonia

Iosson 29 сообщили о случае 42-летней наркоманки, которая получала НИВЛ в рамках лечения грибковой пневмонии и септицемии. НИВЛ вводили двухуровневым аппаратом ИВЛ. Она получала альбутерол и ипратропий через небулайзер через неинвазивную инъекцию с ороназальной маской. Во время лечения ингаляционным аэрозолем ее правый зрачок стал фиксированным и расширенным. При исследовании черепных нервов других отклонений не выявлено. Компьютерная томография ее головы, выполненная для поиска внутричерепной причины частичного паралича правого третьего черепного нерва, была нормальной.Было обнаружено, что маска для неинвазивной вентиляции плохо подходит и допускает утечку в правый глаз. Анизокория разрешилась в течение 24 часов после отмены ипратропия. Хотя показания к НИВЛ и вдыханию аэрозоля в этом случае неясны, важно соблюдать осторожность, чтобы не допустить попадания аэрозоля в глаза при введении во время НИВЛ.

Резюме исследований на людях

  • Имеющиеся данные подтверждают, что аэрозоли могут быть эффективно доставлены во время НИВЛ, поэтому нет необходимости прекращать НИВЛ для введения аэрозолей.

  • При острой астме может наблюдаться аддитивный эффект механических бронхолитических свойств НИВЛ и эффектов ингаляционных бронходилататоров.

  • При острой астме, по-видимому, существует дозовая зависимость между давлением, прикладываемым во время НИВЛ, и реакцией ингаляционного бронходилататора.

  • При введении аэрозолей во время НИВЛ следует соблюдать осторожность, чтобы избежать попадания аэрозоля в глаза пациента.

  • Доказательств недостаточно, чтобы рекомендовать рутинное использование НИВЛ для доставки аэрозоля.

Доставка аэрозоля во время HFNC

Интерес к использованию HFNC резко возрос. Только по респираторной терапии с 2004 по 2014 год было опубликовано 20 статей. Учитывая интерес к HFNC, неудивительно, что может возникнуть интерес к сочетанию этой терапии с доставкой аэрозоля. Мне удалось найти 3 стендовых исследования, в которых оценивалась доставка аэрозоля через назальную канюлю. Мне не удалось выявить какие-либо исследования на людях.

Цель исследования Bhashyam et al 30 состояла в том, чтобы оценить возможность доставки аэрозолей с помощью назальной канюли путем изучения выхода аэрозоля и размера частиц in vitro.Они оценили сетчатый небулайзер, расположенный после системы увлажнения с подогревом, и назальную канюлю. Взрослые, педиатрические и младенческие канюли были протестированы с дыхательным симулятором и без него. Канюли приводили в действие потоком кислорода 3 л/мин. Количественную оценку дозы проводили с использованием радиоизотопных методов. Измерения размера аэрозольных частиц проводились из небулайзера, нагревательной трубки и штырей канюль для взрослых и детей с использованием методов лазерной дифракции. Общий выход канюли колебался от 8.4 до 25,1% и от 18,6 до 26,9% номинальной дозы, введенной в небулайзер как с имитацией дыхания, так и без нее соответственно. Объемный медианный диаметр составлял 2,2 ± 0,2 мкм для канюли для взрослых и 1,9 ± 0,3 мкм для канюли для детей. Девяносто процентов объема аэрозоля были меньше 4,2 ± 0,4 мкм (взрослые) и 3,8 ± 0,5 мкм (дети). Системные потери были самыми высокими в соединениях распылитель-увлажнитель, трубке с подогревом и увлажнителе. Потери в небулайзере были очень низкими (2,2–3,5%).Авторы пришли к выводу, что аэрозоли могут быть эффективно доставлены через систему HFNC. Тем не менее, важно отметить, что потоки, обычно используемые для HFNC у взрослых, составляют 30–50 л/мин, что намного больше, чем 3 л/мин, используемые в этом исследовании.

Ari et al. 31 провели in vitro сравнение гелий-кислородной смеси (heliox) и кислорода при доставке аэрозоля с использованием педиатрического HFNC. Сетчатый небулайзер помещали на инспираторный вход нагретого увлажнителя, а к педиатрической назальной канюле прикрепляли контур с нагреваемой проволокой.Параметры дыхания: V T 100 мл, частота 20 вдохов/мин и время вдоха 1 с. Альбутерол (2,5 мг в 3 мл) вводили педиатрическим HFNC с кислородом или гелиоксом (80:20 гелиокс). Использовались потоки 3 и 6 л/мин. Препарат собирали на фильтре. Ингаляционная доза была аналогичной для гелиокса и кислорода при 3 л/мин (11,41 ± 1,54% и 10,65 ± 0,51% соответственно). Однако при потоке 6 л/мин осаждение лекарственного средства было более чем в 2 раза больше при использовании гелиокса (5,42 ± 0,54%), чем при использовании кислорода (1,42 ± 0,54%).95 ± 0,50%). Однако даже при использовании гелиокса наблюдалось значительное снижение доставляемой дозы при увеличении потока с 3 до 6 л/мин.

Perry et al. 32 исследовали дозу альбутерола при вдыхании in vitro и распределение частиц по размерам, доставляемое с помощью меш-распылителя с помощью HFNC. Альбутерол (2,5 мг в 3 мл) доставляли с помощью сетчатого небулайзера, соединенного между назальной канюлей и нагретым увлажнителем. Альбутерол собирали на фильтре, установленном на симуляторе дыхания, запрограммированном на соответствующие возрасту схемы дыхания: 50 мл, 30 вдохов/мин и соотношение вдох-выдох 1:2 для младенцев; 155 мл, 25 вдохов/мин и соотношение вдох-выдох 1:2 для педиатрических условий; и 500 мл, 15 вдохов/мин и соотношение вдох-выдох 1:1 для взрослых.Размер частиц определяли методом каскадного удара. Измерения проводились с использованием различных потоков 3, 5 и 8 л/мин для детской канюли; 3, 5, 10 и 20 л/мин для детской канюли; и 5, 10, 20 и 40 л/мин для канюли для взрослых. Вдыхаемые дозы (в процентах от номинальной дозы) для каждого размера канюли и потока составляли 2,5, 0,8, 0,4 и 0,2% для канюли для взрослых при 5, 10, 20 и 40 л/мин соответственно; 1,2, 0,6, 0,1 и 0% для детской канюли при 3, 5, 10 и 20 л/мин соответственно; и 0,6, 0.6, и 0,5% для детской канюли при 3, 5 и 8 л/мин соответственно. Большая часть (60–80%) дозы альбутерола накапливается в адаптере. Для каждого размера канюли наблюдалось значительное снижение вдыхаемой дозы с увеличением потока. Доза увеличивалась с увеличением размера канюли при потоках 5, 10 и 20 л/мин. Среднемассовый аэродинамический диаметр для всех испытаний был < 5 мкм. Авторы пришли к выводу, что количество альбутерола, доставляемого с помощью HFNC, было ниже, чем количество, ожидаемое для клинического ответа для большинства комбинаций потоков и размеров канюль.

Эти данные, особенно данные Perry et al., 32 , не поощряют использование доставки аэрозоля с помощью HFNC. Разумная оценка доставки аэрозоля через мундштук составляет 15% от номинальной дозы, или 0,375 мг от номинальной дозы 2,5 мг, что намного больше, чем сообщает Perry et al. 32 Однако польза доставки альбутерола с помощью HFNC может заключаться в непрерывном введении аэрозольных бронходилататоров при острой астме. Учтите, что HFNC используется с аэрозольным бронхолитиком непрерывного действия для доставки 15 мг альбутерола/ч для взрослого при HFNC, настроенном на 5 л/мин.Используя результаты Perry et al., 32 , это будет доставлять 0,375 мг лекарства в час, точно такое же количество, рассчитанное для однократного лечения через мундштук. Это может быть более приемлемым для пациента и более удобным для терапевта, чем ежечасное лечение мундштуком. Это создает гипотезу, и будущие клинические исследования должны быть сосредоточены на клиническом ответе на доставку аэрозоля с помощью HFNC, а также на удовлетворенности пациентов и врачей и стоимости терапии.

Подходы к улучшению подачи аэрозоля во время HFNC

При HFNC большая часть аэрозоля теряется из-за ударов в контуре и в окружающей среде из-за используемых высоких потоков.Лонгест и его коллеги 33–46 изучают подходы к созданию субмикронных частиц, которые с меньшей вероятностью попадают в контур, но растут в дыхательных путях настолько, что могут откладываться в легких. Эта работа является доклинической, но может принести пользу, если будет адаптирована для клинического использования.

В одном подходе используются отдельные потоки субмикронного аэрозоля и нагретого увлажненного воздуха в левую и правую ноздри соответственно (рис. 7). 45 Субмикронный аэрозоль образуется путем испарения выходного продукта генератора мелкодисперсных аэрозолей, который мало осаждается в устройстве доставки.Последующее увеличение размера частиц происходит при смешивании с нагретым увлажненным газом за пределами носа. Это совместное введение нагретого увлажненного газа, используемого с HFNC, вызывает усиленный конденсационный рост субмикронного аэрозоля до размера респираторного диапазона.

Рис. 7.

Назальная канюля усиленного конденсационного роста. Из ссылки 45.

Второй подход заключается в доставке вдыхаемого субмикронного аэрозоля в сочетании с гигроскопическим эксципиентом. 45 Субмикронный аэрозоль имеет минимальные потери при осаждении во внегрудных дыхательных путях.Однако в этом случае из-за использования комбинированного препарата и гигроскопичных частиц наполнителя, когда аэрозоль подвергается воздействию естественной влажности дыхательной системы, происходит усиленный наполнителем рост с образованием капель размера, подходящего для осаждения в легких.

Longest et al 43 использовали эксперименты in vitro и компьютерное гидродинамическое моделирование для оценки доставки фармацевтических аэрозолей с помощью назальной канюли и возможности усиленного роста конденсата с помощью назальной канюли.Они обнаружили, что субмикронные аэрозоли могут быть сформированы с помощью обычного сетчатого распылителя и доставлены через назальную канюлю с эффективностью доставки 80–90%. Оптимизация назальной канюли значительно повысила эффективность доставки как субмикронных, так и микронных аэрозолей, но использование субмикронных частиц с улучшенной доставкой за счет конденсационного роста привело к снижению общих потерь от осаждения. Golshahi et al. 45 оценили in vitro доставку аэрозольного препарата с помощью меш-распылителя с использованием методов конденсационного роста во время HFNC с реалистичными профилями дыхания и прерывистыми методами доставки аэрозоля.Они обнаружили, что прерывистая доставка аэрозоля с использованием реалистичных профилей дыхания субмикронных аэрозолей конденсационного роста была эффективной при доставке лекарств, вводимых через нос, в модели дыхательных путей in vitro. Эти подходы устанавливают потенциал доставки гораздо более высоких доз аэрозолей во время HFNC, если будет разработана клинически применимая система.

Краткое изложение доставки аэрозоля во время HFNC

  • Имеющиеся данные in vitro недостаточно надежны, чтобы рекомендовать или не рекомендовать доставку аэрозоля во время HFNC.

  • При высоких потоках количество доставляемого аэрозоля, вероятно, будет очень низким.

  • Усиленный конденсационный рост и рост, усиленный эксципиентами, могут улучшить возможность доставки аэрозоля во время HFNC.

  • Клинические исследования необходимы для информирования об использовании HFNC для доставки аэрозолей в рамках ухода за пациентами.

Назальные устройства доставки лекарств: характеристики и эффективность в клинической перспективе — обзор

Детали и принципы механики образования частиц для различных типов назальных аэрозолей подробно описаны Видгреном и Кубликом [3]. в их всестороннем обзоре от 1998 года и будет только кратко описан здесь, с акцентом вместо этого на технологических особенностях, непосредственно влияющих на осаждение частиц, а также на новых и появляющихся технологиях и устройствах.Жидкие составы в настоящее время полностью доминируют на рынке назальных препаратов, но препараты и устройства для назального порошка существуют, и еще больше находятся в разработке. В таблице 1 представлен обзор основных типов устройств для доставки жидкости и порошка, их основные характеристики и примеры некоторых ключевых продаваемых назальных продуктов, а также новых устройств и комбинированных препаратов и устройств, находящихся в клинической разработке (таблица 1).

Таблица 1. Обзор основных типов устройств для доставки жидкости и порошка, их основные характеристики и примеры некоторых основных продаваемых назальных продуктов, а также новых устройств и комбинированных препаратов, находящихся в клинической разработке

Устройства для жидких составов

Жидкие назальные составы в основном представляют собой водные растворы, но также могут доставляться суспензии и эмульсии.Жидкие составы считаются удобными, особенно для местных показаний, когда увлажнение противодействует сухости и образованию корок, часто сопровождающих хронические заболевания носа [3]. В традиционных системах распылительных насосов обычно требуются консерванты для поддержания микробиологической стабильности жидких составов. Исследования на тканевых культурах и животных показали, что консерванты, такие как, в частности, хлорид бензалкония, могут вызывать раздражение и уменьшать подвижность ресничек. Однако более поздние исследования на людях, основанные на длительном и обширном клиническом применении, пришли к выводу, что использование хлорида бензалкония безопасно и хорошо переносится при хроническом применении [45].Для некоторых жидких составов, в частности пептидов и белков, ограниченная стабильность растворенного лекарственного средства может представлять проблему [46].

Капли, доставляемые с помощью пипетки

Капли и пар, вероятно, являются самыми старыми формами назального введения. Капельное грудное молоко использовалось для лечения заложенности носа у младенцев, пары ментола или подобных веществ использовались для пробуждения людей, потерявших сознание, и капли и пары все еще существуют на рынке (например, www.vicks.com). Первоначально капли вводили путем всасывания жидкости в стеклянную пипетку, вставляя пипетку в ноздрю с вытянутой горловиной, а затем сжимая резиновую крышку, чтобы выпустить капли.Для многоцелевого использования капли в значительной степени были заменены дозирующими дозирующими распылителями, но недорогие однодозовые пипетки, изготовленные по технологии «выдувание-наполнение-запечатывание», по-прежнему распространены для безрецептурных препаратов, таких как противоотечные средства и физиологический раствор. Преимущество в том, что консерванты не требуются. Кроме того, из-за неадекватной клинической эффективности распыляющих насосов у пациентов с назальными полипами в ЕС для лечения назальных полипов была введена форма флутиказона в форме капель для носа в однодозовых пипетках.Обоснованием этой формы доставки является улучшение отложения лекарственного средства в средний носовой ход, где появляются полипы [47, 48]. Однако, несмотря на то, что капли хорошо работают для некоторых, их популярность ограничена необходимостью положения тела головой вниз и/или экстремального вытягивания шеи, необходимого для желаемого осаждения капель под действием силы тяжести [43, 49]. Комплаентность часто неудовлетворительна, так как пациенты с риносинуситом часто испытывают усиление головной боли и дискомфорт в положении головой вниз.

Введение жидкости с помощью ринилового катетера и шприцевой трубки

Врач или обученный ассистент может ввести лекарство в нос простым способом: ввести кончик тонкого катетера или микропипетки в нужную область под визуальным контролем и впрыснуть жидкость в нужное место.Это часто используется в исследованиях на животных, когда животные находятся под анестезией или седативными средствами, но также может быть сделано у людей даже без местных анестетиков, если принять меры для минимизации контакта с чувствительными слизистыми оболочками [50]. Однако этот метод не подходит для самостоятельного применения. Харрис и др. [51] описали вариант катетерной доставки, при котором 0,2 мл жидкого препарата десмопрессина заливается в тонкую пластиковую трубку с помощью капельницы. Один конец трубки помещают в ноздрю, и лекарство вводят в нос в виде капель или в виде «жидкой струи» путем вдувания через другой конец тонкой трубки ртом [51].Несмотря на довольно громоздкую процедуру со значительным риском вариабельности дозировки, десмопрессин по-прежнему продается в некоторых странах вместе с риниловым катетером, назальным спреем и таблетками для лечения первичного ночного энуреза, болезни фон Виллебранда и несахарного диабета.

Мягкие флаконы

Мягкие флаконы в основном используются для доставки некоторых безрецептурных (OTC) продуктов, таких как противоотечные средства для местного применения. При сдавливании частично наполненного воздухом пластикового флакона лекарство распыляется при подаче из струйного выхода.Доза и размер частиц варьируются в зависимости от приложенной силы, и когда давление ослабевает, выделения из носа и микроорганизмы могут всасываться во флакон. Бутылочки с отжимом не рекомендуются для детей [3].

Дозированные распылительные насосы

Дозированные распылительные насосы с тех пор, как они были представлены около четырех десятилетий назад, доминировали на рынке назального введения лекарств (таблица 1). Насосы обычно подают 100 мкл (25–200 мкл) на распыление и обеспечивают высокую воспроизводимость выбрасываемой дозы и геометрии шлейфа в тестах in vitro.Размер частиц и геометрия факела могут изменяться в определенных пределах и зависят от свойств насоса, рецептуры, проходного сечения исполнительного механизма и прикладываемого усилия [3]. Традиционные распылительные насосы заменяют выбрасываемую жидкость воздухом, поэтому для предотвращения загрязнения требуются консерванты. Однако, руководствуясь исследованиями, предполагающими возможное негативное воздействие консервантов, производители насосов разработали различные системы распыления, в которых консерванты не нужны. В этих системах используется складной мешок, подвижный поршень или сжатый газ для компенсации выбрасываемого объема жидкости [3] (www.aptar.com и www.rexam.com). Решения со складным мешком и подвижным поршнем, компенсирующим объем выбрасываемой жидкости, имеют дополнительное преимущество, состоящее в том, что их можно выбрасывать в перевернутом виде, без риска подсоса воздуха в погружную трубку и нарушения последующего распыления. Это может быть полезно для некоторых продуктов, когда пациенты прикованы к постели и где рекомендуется наносить голову вниз. Другой метод, используемый для предотвращения использования консервантов, заключается в том, что воздух, который заменяет выбрасываемую жидкость, фильтруется через асептический воздушный фильтр.Кроме того, некоторые системы имеют на наконечнике шаровой клапан для предотвращения загрязнения жидкости внутри наконечника аппликатора (www.aptar.com). Эти насосные системы без консервантов становятся более сложными и дорогими, а поскольку исследования на людях показывают, что консерванты безопасны и хорошо переносятся, потребность в системах без консервантов кажется меньше, чем предполагалось ранее [45]. Совсем недавно были разработаны помпы с боковым срабатыванием и внедрены для доставки флутиказона фуроата по показаниям сезонного и круглогодичного аллергического ринита [52].Насос был разработан с более коротким наконечником, чтобы избежать контакта с чувствительными поверхностями слизистой оболочки. Доступны новые конструкции для уменьшения потребности в заливке и повторной заливке, а также насосы, включающие функции точки давления для улучшения воспроизводимости дозы, а также счетчики дозы и механизмы блокировки для улучшенного контроля дозы и безопасности (www.rexam.com и www.aptar). .com). Важно отметить, что отложение in vivo и клиническая эффективность насосов дозированных спреев могут быть улучшены для некоторых применений путем адаптации насосов к новой технологии доставки «Bi-Directional™», работающей от дыхания, более подробно описанной ниже [13].

Однодозовые и двухдозовые распылители

Дозированные распылительные насосы требуют заливки и некоторой степени переполнения для поддержания соответствия дозы для указанного на этикетке количества доз. Они хорошо подходят для препаратов, которые нужно вводить ежедневно в течение длительного времени, но из-за процедуры подготовки и ограниченного контроля дозирования они менее подходят для препаратов с узким терапевтическим диапазоном. Для дорогих лекарств и вакцин, предназначенных для однократного или спорадического применения, и где особое значение имеет строгий контроль дозы и состава, предпочтительны однодозовые или двухдозовые распылители (www.aptar.com).

Простой вариант однодозового спрея (MAD) предлагает LMA (LMA, Солт-Лейк-Сити, Юта, США; www.lmana.com). На стандартный шприц надевается насадка с наконечником-распылителем. Жидкое лекарство, которое нужно доставить, сначала набирается в шприц, а затем на шприц надевается распылительный наконечник. Это устройство использовалось в академических исследованиях, например, для введения местного стероида пациентам с хроническим риносинуситом и в исследовании вакцины [53, 54]. Предварительно заполненное устройство, основанное на том же принципе для одной или двух доз (Accuspray™, Becton Dickinson Technologies, Research Triangle Park, NC, USA; www.bdpharma.com) используется для доставки вакцины против гриппа FluMist (www.flumist.com), одобренной как для взрослых, так и для детей на рынке США [55, 56]. Аналогичное устройство для двух доз было продано швейцарской компанией для доставки другой вакцины против гриппа десять лет назад. Эта вакцина была отозвана из-за возникновения нежелательных явлений (паралич Белла), потенциально связанных с используемым адъювантом холерного токсина [57]. Технология устройства в настоящее время принадлежит голландской компании по производству вакцин (Crucell N.V. Leiden, Нидерланды; www.crucell.com), но, насколько нам известно, в настоящее время не используется ни в каких продаваемых продуктах.

Упомянутые выше однодозовые и двухдозовые устройства состоят из флакона, поршня и вихревой камеры. Брызги образуются, когда жидкость вытесняется через вихревую камеру. Эти устройства удерживаются между вторым и третьим пальцами с большим пальцем на приводе. Точечный механизм, встроенный в некоторые устройства, обеспечивает воспроизводимость силы срабатывания и характеристик испускаемого шлейфа [58].В настоящее время продаются препараты от назальной мигрени, такие как Imitrex (www.gsk.com) и Zomig (www.az.com; однодозовое устройство Pfeiffer/Aptar), а также продаваемая вакцина против гриппа FluMist (www.flumist.com; однодозовая Becton Dickinson). распылительное устройство) поставляются с этим типом устройства [59] (таблица 1). При стерильном наполнении использование консервантов не требуется, но требуется переполнение, в результате чего доля отходов аналогична дозированным многодозовым спреям. Для выброса 100 мкл в устройство (устройство для однократной дозы Pfeiffer/Aptar) заполняется объем 125 мкл, используемый для интраназальных препаратов от мигрени Имитрекс (суматриптан) и Зомиг (золмитриптан), и примерно половина этого объема для двухдозового дизайна. [58].

Назальные дозированные ингаляторы под давлением (pMDI)

Большинство препаратов, предназначенных для местного назального действия, доставляются с помощью распылительных насосов, но некоторые также доставляются в виде назальных аэрозолей, производимых pMDI. После запрета на озоноразрушающие хлорфторуглеродные (ХФУ) пропелленты количество продуктов pMDI как для легочной, так и для назальной доставки быстро сократилось, и в 2003 г. они были удалены с рынка США [60]. Использование старых ДАИ с ХФУ для назальных продуктов было ограничено из-за жалоб на раздражение и сухость носа.Частицы из ДАИ выбрасываются с большой скоростью и расширением сжатого газа, что вызывает дискомфортный «эффект холодного фреона» [61]. Частицы, испускаемые традиционными ДАИ, имели скорость частиц, намного превышающую скорость распылительного насоса (5200 против 1500 см/с на расстоянии 1–2 см от наконечника привода) [3]. Проблемы, связанные с высокой скоростью частиц и «эффектом холодного фреона», были уменьшены с помощью недавно представленного pMDI на основе гидрофторалкана (HFA) для назального применения, предлагающего более низкие скорости частиц [60].Недавно в США был одобрен первый назальный ДАИ, использующий ГФА в качестве пропеллента для доставки топического стероида беклометазона дипропионата (БДП) первого поколения для лечения аллергического ринита [62]. Как и спрей-насосы, назальные ДАИ производят локализованное отложение на переднем нереснитчатом эпителии преддверия носа и в передних отделах узкого носового клапана, но благодаря быстрому испарению спрея, доставляемого с ДАИ, заметное «вытекание» ” может быть меньшей проблемой [63].

Несоответствие между геометрией передней части носа и факела распыления

Давление, создаваемое силой, приводящей в действие распылительный насос, прогоняет жидкость через вихревую камеру на конце аппликатора и выходит через круглое отверстие сопла [64].Комбинация радиальных и осевых сил создает закручивающийся тонкий слой жидкости, который через несколько миллиметров становится нестабильным и распадается на «связки» перед формированием частиц (длина разрыва). Важно отметить, что полый конус распыления формируется частицами преимущественно на периферии. Ключевыми параметрами, влияющими на свойства факела и, следовательно, на характер осаждения частиц, являются эффект закрутки, размеры отверстия сопла, угол конуса факела и длина разрыва.Интавонг и др. [64] сообщили для распылителя с диаметром сопла 0,5 мм, углом конуса распыления 30° и длиной разрыва около 3,5 мм, а диаметр в месте разрыва уже составляет 4 мм. В одном исследовании сообщалось о наименьших диаметрах форсунки ( D макс. / D мин ) для угла распыления 54,6° составлять 2,34/1,92 и 3,30/3,08 см на расстояниях 1,0 и 2,5 см от сопла [2]. В другом исследовании сообщалось о диаметре распылительного конуса 2.52/1,58 на расстоянии 3 см от сопла при угле распыления 39° [65]. Даже если спрей-насос ввести в ноздрю на глубину 10–15 мм, наблюдается явное несоответствие между размерами и формой круглого шлейфа (диаметр ≈2 см) и узким треугольным отверстием клапана. Поскольку большинство частиц находится на периферии плюма, становится совершенно очевидным, что большинство частиц будут соприкасаться с нереснитчатыми стенками слизистой оболочки преддверия перед клапаном. Частицы, фактически проникающие через клапан, будут делать это в основном через нижнюю и более широкую часть треугольника, схема доставки усиливается, если доставка осуществляется во время вдыхания.Хотя механизмы образования аэрозолей различны, аналогичное несоответствие может существовать между сужающей геометрией преддверия носа и коническими шлейфами, создаваемыми другими устройствами с питанием, такими как pMDI, небулайзеры/распылители и многие порошковые устройства (см. ниже).

Небулайзеры и распылители с электроприводом

Небулайзеры используют сжатые газы (воздух, кислород и азот), ультразвуковую или механическую энергию для разрушения медицинских растворов и суспензий на мелкие аэрозольные капли, которые можно вдыхать непосредственно ртом или носом.Более мелкие частицы и медленная скорость распыляемого аэрозоля способствуют увеличению проникновения в целевые участки в среднем и верхнем носовых ходах и придаточных пазухах носа [42]. Действительно, было показано, что назальная ингаляция из небулайзера улучшает отложение в верхней узкой части носа по сравнению с дозирующим распылительным насосом, но при этом 33 % и 56 % доставленной дозы оседали в легких у субъектов, оцененных [66]. В свете этой проблемы доставки в легкие неудивительно, что назальные ингаляции распыленных антибиотиков, предназначенных для местного действия, у пациентов с хроническим риносинуситом приводили к кашлю и увеличению потребности в ингаляционных препаратах после назальных ингаляций [67].

Пульсационный мембранный небулайзер VibrENT

Недавно был представлен новый небулайзер, предназначенный для доставки в нос и пазухи у пациентов с хроническим риносинуситом с использованием пульсирующего аэрозоля, генерируемого через перфорированную вибрирующую мембрану (VibrENT PARI Pharma GmbH). Предполагается, что пульсация в сочетании с мелкими частицами обеспечивает лучшее проникновение в носовые пазухи, и рекомендуется обучение специальной технике дыхания во время родов, чтобы свести к минимуму вдыхание [68].Доставка аэрозоля с мелкими частицами со среднемассовым аэродинамическим диаметром (MMAD) 3,0 мкм выполнялась двумя разными способами и сравнивалась с распылительным насосом. Введение аэрозоля в одну ноздрю в течение 20 с со скоростью выхода массы 0,3 мл/мин, с выходным фильтром, присоединенным к другой ноздре при носовом дыхании, привело к тому, что 4,5 % осевшей в носу фракции (63 %) достигло пазухах (т. е. 2,8 % доставленной дозы), 27 % в выходном фильтре и значительное отложение в легких (10 %).Назальная доставка аэрозоля также выполнялась, когда испытуемых проинструктировали держать мягкое небо закрытым, в то время как к левой ноздре подсоединяли потокорезистор. После этой процедуры было обнаружено, что 70 % радиоактивности оседает в носу, 30 % — в выходном фильтре, незначительная часть — в легких и 7 % фракции — в носу (т. е. 4,9 % доставленной дозы). в пазухах [68]. После доставки 100 мкл с помощью традиционного распылительного насоса 100 % дозы было обнаружено в носу без отложения в легких и незначительного отложения в пазухах [68].Была проведена коррекция радиационного фона и распада, но коррекция тканевого затухания не проводилась, что, вероятно, изменит относительное распределение и потенциально увеличит фракцию, фактически депонированную в легких [68–71]. Тем не менее, результаты показывают, что использование пульсирующего аэрозоля в сочетании с техникой дыхания и выходным сопротивлением может усилить отложение в пазухах у здоровых добровольцев. Однако клиническая значимость этих результатов, полученных на здоровых добровольцах, для пациентов с риносинуситом и заблокированными отверстиями пазух еще предстоит определить.Предлагаемая техника дыхания, используемая для предотвращения отложения в легких, также может оказаться сложной задачей по сравнению с автоматической интеграцией закрытия небной занавески и процесса доставки лекарственного средства, достигаемого при использовании выдоха при работе устройства доставки, например, обеспечиваемого Bi-Directional OptiNose. ™, которая также может использовать выходной резистор для создания положительного давления в носу и пазухах[69]. Кроме того, очень отчетливая «горячая точка» наблюдалась как при доставке распылителем, так и при доставке распыляющим насосом, но в исследовании с пульсирующим аэрозольным распылителем не проводилось оценки регионального отложения в носу [68].

Небулайзер с вибрационной сеткой Aeroneb Solo

Отчетливое переднее отложение в области клапана с помощью небулайзеров подтверждается в другой недавней публикации, в которой сравниваются назальные ингаляции с помощью назального ультразвукового/пульсирующего струйного небулайзера (Atomisor NL11S ® sonic, DTF-Medical, Франция) и новой системы назального сетчатого небулайзера. для сведения к минимуму вдыхания легких (Aeroneb Solo ® , Aerogen, Голуэй, Ирландия; DTF-Aerodrug, Tours, Франция) с тем же средним размером частиц (5.6 ± 0,5 мкм) [72]. Новая система состоит из двух интегрированных компонентов: компрессора-распылителя, обеспечивающего постоянную скорость воздушного потока, транспортирующего аэрозоль в одну ноздрю через сопло, и насоса, одновременно всасывающего из второго сопла в другую ноздрю с той же скоростью потока воздуха, в то время как субъекту дана инструкция избегайте носового дыхания [72]. Новый назальный сетчатый небулайзер вызывал большее отложение жидкости в пересчете на объем (27 % против 9 %, т. е. 0,81 против 0,27 мл) в полости носа. Гораздо более высокая фракция, обнаруженная в носовой полости в этом исследовании, вероятно, является результатом более короткого времени распыления и меньшего доставляемого объема в исследовании, в котором тестировался пульсирующий распылитель PARI (20 с при скорости 0.3 мл/мин в каждую ноздрю по сравнению с подачей 3 мл в течение периода до 10 минут перед оценкой отложения [68, 72]. При гораздо более длительном времени доставки значительная часть дозы, доставленной через носовой клапан, будет выведена в желудочно-кишечный тракт (ЖКТ).

Отложение распределения аэрозоля показало отчетливое максимальное значение на расстоянии 2 см от ноздри для обоих небулайзеров, что соответствует отложению в области носового клапана [72]. Кроме того, распределение аэрозольных отложений в вертикальной плоскости показало сходный профиль для обоих небулайзеров с отчетливым максимумом вблизи дна носа (0.75 см для меш-небулайзера и 1,2 см для ультразвукового струйного небулайзера) [72]. Важно отметить, что эффективность доставки как для небулайзеров, так и для методов доставки кажется очень низкой: всего 27 % против 9 %, то есть 0,81 против 0,27 мл, возможно, из-за длительного времени доставки и возникающих в результате различий в мукоцилиарных и других механизмах клиренса [72]. ]. Другими словами, исследование, оценивающее отложение после нескольких минут родов, вероятно, занижает фактическое воздействие на заднюю реснитчатую часть носа по сравнению с исследованием, оценивающим отложение после короткого периода родов менее 1 минуты (20 с × 2). ) [68, 72].

Клиническая значимость результатов осаждения с помощью небулайзеров

Отложение в легких и относительно низкая фракция назального введения являются проблемами при использовании назальных небулайзеров. Хотя отложения в легких, по-видимому, уменьшаются при одновременной аспирации из контралатеральной ноздри и при соблюдении специальных инструкций по дыханию, этот сложный механизм использования в сочетании с необходимостью тщательного соблюдения пациентом правил дыхания может быть проблематичным, особенно у детей или других особых групп населения [66]. , 68, 72].Дизайн исследования, в котором сравниваются не только два разных метода распыления, но и очень разные методы дыхания, делает очень сложной интерпретацию результатов сравнения назальных небулайзеров с точки зрения эффективности осаждения и клинической значимости.

Обоснованием использования мелких частиц и звуковых/пульсационных методов является увеличение доставки в носовые пазухи, но за счет низкой эффективности доставки и значительного потенциала отложения в легких.Более того, несмотря на предполагаемые преимущества небулайзера с вибрирующей сеткой, в котором используется аспирация из контралатеральной ноздри, количественная оценка отложения в разных плоскостях (картография) демонстрирует типичное преимущественное отложение в передних (передние 2–3 см) и нижних (нижние 1–2 см) части полости носа. Такая картина отложения предполагает, что небулайзер неэффективно доставляет к основным мишеням при хроническом риносинусите и полипозе носа (т., средний и верхний носовые ходы или синусы) [42, 72]. К настоящему времени не было опубликовано никаких клинических данных о новых небулайзерных системах [68, 72].

Одним из подходов к предотвращению отложения в легких является двунаправленная технология TM , используемая в устройствах OptiNose; эта технология обеспечивает работу небулайзера только при создании давления, достаточного для закрытия нёба, избегая проблем, связанных с аспирационными насосами и специальными инструкциями по дыханию.Однако клинические данные по использованию этого подхода с небулайзером также не опубликованы.

Распылитель ViaNase

Представлен ручной распылитель на батарейках, предназначенный для назальной доставки лекарств (ViaNase by Kurve Technology Inc., Lynnwood, WA, USA). Это устройство распыляет жидкости, создавая вихревой поток на каплях, когда они выходят из устройства (www.kurvetech.com). Характеристики индуцированного вихревого потока можно изменять по круговой скорости и направлению для получения различных траекторий капель [42, 73].Как обсуждалось выше, неясно, желателен ли вихревой поток для проникновения через носовой клапан; однако было высказано предположение, что эта технология способна воздействовать на пазухи, и были опубликованы некоторые изображения гамма-отложений, предполагающие доставку в пазухи. Тем не менее, не было опубликовано никакой информации, касающейся влияния предшествующей операции или числовой количественной оценки отложений в носу или пазухах, подтверждающих заявленное улучшение отложений в верхних отделах носа [42, 73]. Устройство ViaNase использовалось для введения инсулина в нос у пациентов с ранней болезнью Альцгеймера (БА), и было продемонстрировано клиническое преимущество [74, 75].В этих исследованиях введение инсулина осуществлялось в течение 2 минут путем назального вдыхания. Однако при введении инсулина с помощью этого устройства вероятно возникновение отложений в легких, и некоторые опасения, связанные с раздражением дыхательных путей и снижением легочной функции, возникали в связи с длительным воздействием ингаляционного инсулина, когда Exubera продавался в течение короткого периода времени. в качестве лечения диабета [71, 76]. Этот пример подчеркивает проблему непреднамеренной доставки в легкие, одну важную потенциальную клиническую проблему, связанную с использованием небулайзеров и распылителей, производящих респирабельные частицы для назальной доставки лекарств.

Азотный распылитель Impel

Назальный распылитель, приводимый в действие газообразным азотом под высоким давлением, находится в стадии разработки компанией Impel Inc. (www.impel.com). Устройство предназначено для доставки лекарств в верхние отделы носа для достижения доставки N2B [77]. На сегодняшний день были представлены только данные о животных, что затрудняет оценку его потенциала при использовании человеком, поскольку назальное отложение и оценка назального отложения на животных моделях значительно отличаются от людей.Однако, как отмечалось ранее, pMDI связаны с рядом ограничений. Поэтому еще предстоит выяснить, сможет ли распылитель с открытым небом под давлением создать желаемую схему доставки.

Порошковые устройства

Порошковые лекарственные формы могут иметь преимущества, в том числе большую стабильность, чем жидкие составы, и возможность отсутствия необходимости в консервантах. Порошки имеют тенденцию прилипать к влажной поверхности слизистой оболочки носа, прежде чем растворяться и очищаться.Использование биоадгезивных наполнителей или агентов, замедляющих действие ресничек, может снизить скорость клиренса и улучшить абсорбцию [46, 78]. Ряд факторов, таких как чувствительность к влаге, растворимость, размер частиц, форма частиц и характеристики текучести, будут влиять на осаждение и абсорбцию [3].

Функция назальных порошковых устройств обычно основана на одном из трех принципов (таблица 1):

  1. 1.

    Распылители порошка со сжимаемым отсеком для создания давления, которое при выпуске создает шлейф из частиц порошка, очень похожий на шлейф жидких аэрозолей;

  2. 2.

    Ингаляторы, приводимые в действие дыханием, в которых субъект использует собственное дыхание для вдыхания порошка в ноздрю из блистера или капсулы; и

  3. 3.

    Назальные инсуффляторы представляют собой устройства, состоящие из мундштука и носового наконечника, соединенных по текучей среде. Доставка происходит, когда субъект выдыхает в мундштук, чтобы закрыть небную занавеску, и воздушный поток переносит частицы порошка в нос через носовую часть устройства, аналогичную ринильному катетеру, описанному выше.Этот принцип можно применять к различным технологиям дисперсии, и он получил дальнейшее развитие и был расширен в технологии доставки Bi-Directional™ с питанием от дыхания (см. ниже).

Назальные порошковые ингаляторы
  • Astra Zenaca продает порошок будесонида, поставляемый с многодозовым ингалятором Turbuhaler, модифицированным для назальной ингаляции (Rhinocort Turbuhaler ® ; www.az.com) [79]. На некоторых рынках он продается для лечения аллергического ринита и носовых полипов в качестве альтернативы жидкому спрею, но, по-видимому, не дает каких-либо особых преимуществ [80]. В исследовании, сравнивающем лечение два раза в день водным спреем будесонида (128 мкг × 2) и Rhinocort Turbuhaler ® (140 мкг × 2) у пациентов с назальными полипами, оба препарата значительно уменьшали размер полипов по сравнению с плацебо, но без различий между активные методы лечения. Тем не менее, показатели назальных симптомов были значительно ниже при использовании жидкого спрея по сравнению с порошком [80].Исследование гамма-отложения с Rhinocort Turbuhaler) показало преимущественно переднее отложение с «горячей точкой» в области носового клапана и около 5 % отложения в легких [79]. Если сделать поправку на затухание ткани в легких, вполне вероятно, что доля будет значительно выше [69, 79].

  • Aptar group (www.aptar.com) предлагает простой порошковый ингалятор на блистерной основе. Блистер прокалывают перед использованием и насадку устройства вводят в одну ноздрю.Испытуемый закрывает пальцем другую ноздрю и вдыхает порошок через нос. Порошковый состав апоморфина для лечения болезни Паркинсона с использованием порошкового ингалятора на основе блистеров (BiDose™/Prohaler™) от Pfeiffer/Aptar находился на стадии клинической разработки британской компанией Britannia, недавно приобретенной компанией Stada Pharmaceutical (www.stada.de). Судя по всему, дальнейшая разработка была прекращена.

  • Ниппон Шиньяку Ко., Ltd. (www.nippon-shinyaku.co.jp) продает в Японии стероид для местного применения (дексаметазона ципецилат), поставляемый с порошковым ингаляционным устройством для лечения аллергического ринита. Устройство (Twin-lizer™) имеет две камеры с капсулами внутри. Капсула прокалывается, и при вдохе через насадку порошок деагломерируется и с потоком воздуха поступает в нос.

Распылители порошка для носа
  • СБНЛ Фарма (www.snbl.com) недавно опубликовали данные исследования фазы 1, описанного в пресс-релизе (www.snbl.com), с препаратом золмитриптана в виде порошка циклодекстрина (система μco™) для улучшения всасывания, описанного ранее в исследовании in vitro [81]. Абсорбция золмитриптана была быстрой, а относительная биодоступность была выше, чем у продаваемых таблеток и назального спрея (www.snbl.com). У компании есть собственные порошковые устройства на основе капсул (Fit-lizer) [82]. При введении в камеру верх и низ капсулы срезаются острыми лезвиями.Пластиковая камера сжимается вручную, при срабатывании сжатый воздух проходит через односторонний клапан и капсулу, и происходит выброс порошка. Испытания in vitro показывают воспроизводимость высоких доз и минимальные остаточные количества, но, по-видимому, отсутствуют данные о распределении частиц по размерам или характере осаждения и клиренса in vivo. Компания также завершила фазу 2 исследования препарата гранисетрон для показаний отсроченной тошноты и рвоты, вызванных химиотерапией, на основе той же технологии препарата и доставляемой с помощью устройства Fit-lizer™ [81].Они также объявили о планах разработки порошковой вакцины против гриппа (www.snbl.com).

  • Bespak (www.bespak.com), принцип действия Unidose-DP™ аналогичен устройству Fit-lizer. Заполненный воздухом отсек сжимается до тех пор, пока штифт не разорвет мембрану, чтобы сбросить давление и выпустить шлейф порошка. Доставка порошковых композиций модельного антитела (IgG человека) была протестирована на модели назального слепка на основе изображений МРТ человека.Приблизительно 95 % дозы было доставлено в полость носа, но большая ее часть отложилась не дальше преддверия носа, и только около 30 % отложилось в более глубоких отделах носовой полости [83]. Компания сообщает на своем веб-сайте, что они вступили в сотрудничество по разработке неизвестного порошка для носа с этим устройством (www.bespak.com).

  • Группа Aptar (Pfeiffer/Valois) (www.aptar.com) предлагает порошковое устройство (Monopowder), основанное на том же принципе, что и устройства, описанные выше, но с поршнем, который при нажатии создает положительное давление, разрывающее мембрану для выталкивания порошка. Устройство использовалось в исследованиях на кроликах, но никаких данных о воздействии на человека или клинических исследований опубликовано не было [84].

  • BD (www.bdpharma.com) также имеет порошковое устройство (SoluVent™), в котором создается положительное давление с помощью поршня, который протыкает мембрану для выталкивания порошка.Устройство, основанное на этой технологии, тестируется с порошковыми вакцинами [85].

Назальные порошковые инсуффляторы
  • Trimel (www.trimel.com) приобрела устройство, первоначально разработанное датской компанией (Direct Haler). Есть две версии этого устройства, похожего на маленькую соломинку для питья. Одна версия предназначена для доставки лекарств в легкие, когда субъекты вдыхают через маленькое трубчатое устройство, а другая — для доставки лекарств через нос, когда субъекты вдыхают в один конец трубки, а другой конец вставляется в преддверие ноздри.Устройство в принципе можно рассматривать как порошковую версию ринилового катетера для доставки жидкости. Это трубчатое устройство включает среднюю секцию с гофрами. Гофры позволяют изгибать устройство и создают турбулентность, которая деагломерирует порошок. Один конец небольшого трубчатого устройства вводят между губами, а другой — в преддверие носа. Затем субъект выдыхает через устройство, чтобы вытолкнуть порошок из трубки в ноздрю. Как и при использовании ринилового катетера, выдох в устройство вызывает автоматическое поднятие мягкого неба, чтобы отделить полость рта и носовые ходы, предотвращая вдох легких во время родов.Клинических данных по этому устройству нет, за исключением небольшого гамма-исследования в патенте, в котором говорится, что устройство произвело зазор и области осаждения, которые существенно не отличались от «современного» устройства для ингаляции порошка (детали устройства не указаны). выявлено) [86].

  • Компания OptiNose (www.optinose.com) разработала технологию назальной доставки Bi-Directional™ с помощью дыхания для жидких и порошкообразных лекарств, которая использует выдыхаемый воздух для доставки лекарства в нос, но с дополнительными ключевыми отличительными характеристиками, которые существенно влияют на лекарство. характер отложений и клиренса, а также характеристики клинического устройства.

Технология Bi-Directional™ с питанием от дыхания — новая концепция доставки лекарств через нос

Эта новая концепция использует естественные функциональные аспекты верхних дыхательных путей, чтобы предложить метод доставки, который может преодолеть многие ограничения, присущие традиционным назальным устройствам. Важно отметить, что технология Bi-Directional™ с питанием от дыхания может быть адаптирована к любому типу технологии диспергирования как для жидкостей, так и для порошков. Дыхательные устройства Bi-Directional™ состоят из мундштука и герметизирующей насадки с оптимизированной формой усеченного конуса и удобной поверхностью, которая механически расширяет первую часть носового клапана (рис.1, 2 и 3). Пользователь вдвигает уплотнительную насадку в одну ноздрю до тех пор, пока она не образует уплотнение с гибкой мягкой тканью ноздрейного отверстия, после чего она механически расширяет узкую щелевидную часть носового треугольного клапана. Затем пользователь выдыхает через прикрепленный мундштук. При выдохе в мундштук, несмотря на сопротивление аппарата, мягкое небо (или небная занавеска) автоматически приподнимается за счет положительного орофарингеального давления, изолируя носовую полость от остальной дыхательной системы.Благодаря герметизирующей насадке динамическое давление, которое передается изо рта через устройство в нос, еще больше расширяет щелевидные носовые ходы. Важно отметить, что положительное давление во входной ноздре, благодаря герметизирующей насадке, уравновешивает давление в ротоглотке на закрытую небную занавеску, чтобы предотвратить «чрезмерное поднятие» небной занавески, тем самым обеспечивая открытый путь потока между двумя носовыми ходами позади носового прохода. носовой перегородки и впереди приподнятого неба.

Рис.3

Поперечные сечения человеческого носа нормальных размеров во время закрытия мягкого неба с оценкой потока Bi-Directional™ с использованием CFD. Воздушный поток входит в правую ноздрю и выходит из левой ноздри. На рисунке показана узкая треугольная форма носового клапана и узкий щелевидный проход носовых дыхательных путей кзади

Этот «приводимый в действие дыханием» механизм позволяет высвобождать частицы жидкости или порошка в воздушный поток, который входит в одну ноздрю, полностью проходит вокруг носовой перегородки и выходит через противоположную ноздрю, следуя «двунаправленному» пути потока.Активация высвобождения лекарственного средства в устройствах, использующих этот подход, описана с использованием ручного запуска, а также механизмов, автоматически запускаемых потоком и/или давлением [13, 69, 70, 87, 88]. Путем оптимизации конструктивных параметров, таких как форма насадки, скорость потока, профиль размера частиц и угол выброса, можно оптимизировать доставку к целевым участкам за носовым клапаном, избежать отложения в легких и обеспечить глубокое отложение частиц. не выходя из контралатеральной ноздри.Устройства Bi-Directional™, которые в настоящее время проходят фазу 3 клинических испытаний, представляют собой многодозовое жидкостное устройство, включающее стандартный распылительный насос и многоразовое устройство для порошка на основе капсул с одноразовой камерой для лекарственного средства и насадкой (рис. 3), но другие конфигурации возможно. Важно отметить, что концепция доставки Bi-Directional™ может быть адаптирована к различным технологиям диспергирования как для жидкостей, так и для порошков,

Доказательства характера назального отложения с помощью Bi-Directional™ доставки на людях

Варианты устройств, использующие этот механизм назальной доставки лекарств, были протестированы в исследованиях гамма-депозиции, в ходе которых подробно изучались оценки региональных моделей депонирования и клиренса у людей [13, 14, 69].Сравнение обычной назальной ингаляции и доставки Bi-Directional™ с использованием одного и того же небулайзера, производящего мелкие частицы, показало, что ингаляция в легкие может быть предотвращена при доставке Bi-Directional™ даже при доставке мелких вдыхаемых частиц [69]. В одном опубликованном исследовании устройство Bi-Directional™, приводимое в действие дыханием, включающее стандартный распылительный насос, сравнивали непосредственно с таким же насосом для назального спрея, приводимым в действие вручную традиционным способом, а во втором опубликованном исследовании порошковое устройство Bi-Directional™ непосредственно сравнивали с традиционным распыляющим устройством [13, 14].Оба исследования продемонстрировали меньшее отложение в нереснитчатом преддверии носа и значительно большее отложение в верхне-задних отделах за носовым клапаном при использовании устройств Bi-Directional™ по сравнению с обычной доставкой с помощью спрей-насоса [13, 14] (рис. 4). ). В самом последнем гамма-исследовании с порошковым устройством Bi-Directional™ (Opt-Powder), показанном на рис. 2, начальное отложение в верхней и средней задней областях носа было значительно больше, чем при традиционном распылении (верхняя задняя область; Opt -Порошок 18.3 ± −11,5 % по сравнению со спреем 2,4 ± 1,8 %, p  < 0,02; сумма верхних и средних задних отделов; Opt-Powder 53,5 ± 18,5% против спрея 15,7 ± 13,8%, p  < 0,02) [14]. Напротив, суммарное начальное отложение в нижней передней и задней областях для спрея было в три раза выше по сравнению с Opt-Powder (Opt-Powder 17,4 ± 24,5% по сравнению со спреем 59,4 ± 18,2%, p  < 0,04; рис. 4 ) [14].

Рис. 4

Информация об изображении гамма-камеры (логарифмическая шкала интенсивности «горячего железа») из полости носа накладывается на соответствующий сагиттальный срез МРТ.Изображения получены от одного и того же субъекта и демонстрируют осаждение через 2 минуты после родов с использованием ( a ) традиционного жидкого спрея, ( b ) порошкового устройства Bi-Directional™ с приводом от дыхания и ( c ) дыхательного Устройство для распыления жидкости Bi-Directional™ с электроприводом, включающее такой же насос для распыления, который используется в моделях и . Первоначальное отложение после традиционного спрея было наибольшим в нижне-передних отделах носа, в то время как при использовании устройств доставки Bi-Directional™ наибольшее отложение было в верхне-задних отделах носа.Менее широкое распространение в b после порошкового устройства Bi-Directional™ с принудительной подачей воздуха, как полагают, связано с более медленным удалением порошка в первые 6–8 минут, что отражает растворение порошка в слое слизистой оболочки. a и b были опубликованы ранее и перепечатаны с разрешения издателя [14]

Опубликованные клинические результаты применения устройств доставки Bi-Directional™ с принудительной подачей воздуха

В дополнение к исследованиям моделей отложений на людях, устройства, использующие технологию Bi-Directional™, работающую от дыхания, также оценивались в ряде клинических испытаний.Результаты в целом свидетельствуют о том, что превосходное глубокое назальное отложение с клинически важным потенциалом может быть достигнуто в клинике, и в настоящее время в Фазе 3 разработки находятся две комбинации препарата и устройства: порошок суматриптана для лечения острой мигрени и пропионат флутиказона для лечения хронического риносинусита с полипозом носа [87–90]. ] (www.optinose.com).

  • Мидазолам — седативный эффект: Мидазолам — препарат с высокой биодоступностью (БВ), приемлемой способностью проникать через ГЭБ и легко наблюдаемыми фармакодинамическими эффектами (седативный эффект).В трехстороннем перекрестном исследовании с участием 12 здоровых добровольцев доставка той же дозы мидазолама (3,4 мг) с помощью прототипа устройства Bi-Directional™ с принудительной подачей воздуха оценивалась по сравнению со стандартным назальным спреем и внутривенным (в/в) введением [91]. ]. Фармакокинетика лекарственного средства (ФК) при обоих способах назального введения была сходной, что не является неожиданным для небольшой молекулы, легко всасывающейся в кровь с высоким ВА ≈70%. Интересно, что фармакодинамические эффекты (начало и уровень седации), о которых сообщалось при введении Bi-Directional™, были очень похожи на внутривенное введение, несмотря на значительно более низкие максимальные уровни в сыворотке (Bi-Directional™ с медианой C макс.  = 3 нг/мл по сравнению сIV с медианой C макс.  = 5 нг/мл). Напротив, начало действия было более медленным, а степень седации была ниже после традиционной доставки спреем, несмотря на аналогичные значения фармакокинетики при доставке Bi-Directional™ [91]. Эти данные свидетельствуют о том, что седативный эффект после назальной доставки Bi-Directional™ может быть не просто результатом всасывания в кровь и последующего попадания в мозг через ГЭБ, как это происходит при использовании стандартного назального спрея.Альтернативные пути транспорта в мозг в обход ГЭБ, описанные в исследованиях на животных, могут способствовать седативному эффекту [32–34, 44]. Абсорбция из задней части носа может предложить более прямой путь к артериальной крови головного мозга через особый путь венозного оттока из задней части носа, называемый «противоточной передачей» [32, 33]. Более того, прямой транспорт в мозг как малых, так и больших молекул может происходить по покрытым оболочками клеткам, образующим каналы вокруг обонятельного и тройничного нервов [34, 44].Вклад таких альтернативных транспортных путей будет согласовываться с клинически важным улучшением картины глубокого назального отложения лекарственного средства с доставкой Bi-Directional™ с помощью дыхания (рис. 4) [13, 14].

  • Суматриптан — мигрень: в отличие от мидазолама, антагонист серотонина суматриптан имеет низкую БА при приеме внутрь (14 %) и лишь незначительно выше при введении в виде назального спрея (однодозовое устройство Pfeiffer).Было подсчитано, что только около 10 % препарата, доставляемого с помощью стандартного назального спрея (Имитрекс), быстро всасывается через слизистую оболочку носа в течение первых 20 минут, при этом большая часть дозы подвергается отсроченной абсорбции из желудочно-кишечного тракта с помощью T . макс 90 мин [92, 93]. Предполагая, что доставка порошка Bi-Directional™, активируемая дыханием, может давать клинически отличные результаты, чем сообщалось ранее для доставки назального спрея, исследователи провели перекрестное фармакокинетическое исследование у 12 пациентов с мигренью, сравнивая подкожную инъекцию 6 мг суматриптана с 10 и 20 мг интраназального введения. порошок суматриптана.Двунаправленно доставляемый назальный порошок суматриптана был фармакодинамически подобен инъекции, индуцируя аналогичный профиль ЭЭГ и предотвращая приступы мигрени у пациентов при доставке за 15 минут до провокации глицерилтринитратом. Фармакокинетические кривые показали аналогичный двухфазный характер абсорбции, как описано для доставки назального спрея суматриптана, но со значительно более высоким начальным пиком преимущественно назальной абсорбции через 20 минут, который, по оценкам, составляет примерно 30 % от общей абсорбции, что примерно в три раза превышает расчетную. 10 % фракция всасывается назально для продаваемого назального спрея Imitrex [89, 92].Эти результаты фармакокинетики подтверждают вывод о том, что клинически дифференцированное назальное отложение производится с помощью устройства Bi-Directional™ с питанием от дыхания по сравнению с тем, о чем сообщалось ранее при использовании стандартного назального спрея. В настоящее время проводится более точное исследование, непосредственно сравнивающее доставку суматриптана с помощью устройства Bi-Directional™ с питанием от дыхания с доставкой с помощью стандартного назального спрея, пероральной доставкой и инъекционной доставкой, и вскоре должны быть опубликованы результаты (www.clinicaltrials.gov). В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании с параллельными группами один приступ мигрени лечили в клинике двумя дозами порошка суматриптана (7.5 или 15 мг доставляемых доз или плацебо), вводимых интраназально с помощью нового устройства для доставки порошка Bi-Directional™; быстрое начало облегчения боли наблюдалось для обеих доз [90]. Скорость облегчения боли была аналогична историческим данным подкожной инъекции, несмотря на гораздо более низкое системное воздействие [90, 92]. Результаты показывают, что усиленное отложение, связанное с доставкой порошка суматриптана с помощью дыхания Bi-Directional™, может способствовать большей начальной носовой абсорбции и давать клинические преимущества [94].Тем не менее, на основании сравнения с историческими данными о фармакокинетических и фармакодинамических профилях суматриптана, доставляемого различными путями, было высказано предположение, что скорость системной абсорбции назального суматриптана сама по себе не может объяснять различия в ответе на головную боль, что указывает на потенциальную возможность дополнительного пути введения суматриптана. место действия, как обсуждалось выше [14]. В настоящее время проводится исследование фазы 3 (www.clinicaltrials.gov и www.optinose.com).

  • Флутиказона пропионат — хронический риносинусит с полипами носа: флутиказон — стероид для местного применения, доступный в виде стандартного назального спрея для лечения ринита, но часто используемый с ограниченной эффективностью при лечении хронического риносинусита (ХРС) с полипами носа и без них.В 3-месячном плацебо-контролируемом исследовании с участием 109 пациентов с хроническим риносинуситом (ХРС) с полипами носа сообщалось, что доставка флутиказона (400 мкг два раза в день) с помощью устройства для доставки жидких лекарств OptiNose Bi-Directional™, работающего от дыхания, хорошо переносилась и для значительного уменьшения как симптомов, так и общей оценки полипов. Что особенно примечательно по сравнению с ожиданиями при стандартной доставке назального спрея, полное устранение полипов почти у 20 % субъектов было зарегистрировано через 3 месяца [87].Доля субъектов с улучшением суммарной оценки полипов была значительно выше при использовании OptiNose флутиказона пропионата (Opt-FP) по сравнению с плацебо через 4, 8 и 12 недель (22 % против 7 %, 90 579 p 90 580  = 0,011, 43 % против , 7%, p  < 0,001, 57% против 9%, p  < 0,001). Несмотря на относительно более низкие исходные оценки полипов через 12 недель, суммарная оценка полипов была значительно снижена с 2,8 до 1,8 в группе активного лечения, тогда как незначительное увеличение оценки полипов наблюдалось в группе плацебо (-0,0.98 против +0,23, p  < 0,001). Пиковая скорость носового вдоха (PNIF) постепенно увеличивалась во время лечения Opt-FP (90 579 p 90 580  < 0,001). Суммарная оценка симптомов, заложенность носа, дискомфорт, симптомы ринита и обоняние значительно улучшились [87]. Весьма значительный прогрессивный лечебный эффект Opt-FP наблюдался независимо от исходной оценки полипов. Предшествующая операция на носовых пазухах не влияла на эффективность. В сочетании с полным удалением полипов у многих пациентов с маленькими полипами это предполагает, что улучшенное отложение в целевые участки, достигнутое с помощью устройства доставки Bi-Directional™, может привести к реальным клиническим преимуществам и, возможно, к снижению потребности в хирургии [95].В настоящее время проводится исследование фазы 3 (www.clinicaltrials.gov и www.optinose.com).

    В небольшом плацебо-контролируемом исследовании ( N  = 20) у пациентов с резистентным послеоперационным ХРС без полипов оценивали тот же комбинированный препарат и устройство, что привело к клинически значимым улучшениям как по объективным показателям, так и по субъективным симптомам [88]. Эндоскопическая оценка отека показала значительное и прогрессирующее улучшение [12 недель (средний балл): Opt-FP -4.0, PBO -1,0, p  = 0,015]. PNIF значительно увеличился во время лечения Opt-FP по сравнению с плацебо (4 недели: p  = 0,006; 8 недель: p  = 0,03). Через 12 недель показатели МРТ в группе Opt-FP улучшились по сравнению с исходным уровнем (90 579 p 90 580  = 0,039), и по сравнению с плацебо наблюдалась незначительная тенденция. Назальная субшкала RSOM-31 была значительно улучшена при лечении Opt-FP (4 недели: p  = 0,009, 8 недель: p  = 0,016, 12 недель: NS). Обоняние, дискомфорт в носу и общий балл значительно улучшились ( p  < 0.05). Примечательно, что это состояние отмечено во многих недавних отрицательных плацебо-контролируемых исследованиях [96, 97]. Этот контекст, в дополнение к сравнению с историческими данными в аналогичных популяциях пациентов, снова предполагает, что двунаправленная доставка с помощью дыхания способна обеспечить превосходное глубокое назальное депонирование в клинической практике (в данном случае улучшенное нацеливание на средний носовой ход), что может транслировать в улучшенный клинический ответ (рис. 4) [13, 87, 88].

  • Вакцина против гриппа: в исследовании с участием четырех параллельных групп с цельновирусной жидкой вакциной против гриппа без адъюванта было обнаружено, что доставка с помощью устройства Bi-Directional™ OptiNose с приводом от дыхания и назальных капель обеспечивает лучший общий иммунный ответ, чем традиционная назальная вакцина. спрей и пероральный спрей [50].В отличие от самостоятельного введения с помощью устройства OptiNose, назальные капли вводились ассистентом, контролируемым образом вводящим наконечник пипетки за носовой клапан с вытянутой шейкой. Эти результаты свидетельствуют о том, что устройства Bi-Directional™ представляют собой практический метод доставки, способный обеспечить клинически значимое более широкое и глубокое распределение вакцин в слизистой оболочке дыхательных путей носа, областях, богатых дендритными клетками и скоплениями лимфоидной ткани, предлагая потенциал для ряда вакцин. для улучшения иммунного ответа при непарентеральных формах доставки [24, 50].

Описательный обзор практических аспектов доставки аэрозоля через назальную канюлю с высоким потоком — Li

Введение

Обычная медицинская аэрозольная терапия проводится с использованием ряда аэрозольных устройств, включая небулайзеры, дозированные ингаляторы (ДИ) или ингаляторы сухого порошка ( DPI), с подключением к маске или мундштуку, в основном оральным путем к нижним дыхательным путям пациента. Напротив, трансназальная доставка легочных аэрозолей предполагает размещение аэрозольных устройств в системе высокопоточной назальной канюли (HFNC), в которой газ переносит аэрозольное лекарство через назальную канюлю, нацеленную на легкие пациента (1,2) (, рис. 1). ).HFNC обеспечивает аэрозольную обработку наряду с подогретым и увлажненным газом, что значительно повышает комфорт пациентов, что особенно важно для педиатрических пациентов и длительной доставки аэрозоля. Таким образом, этот путь вызывает все больший интерес со стороны клиницистов (3). В этой статье мы обобщили текущие данные, чтобы ответить на общие вопросы, которые задают клиницисты об этом новом способе доставки аэрозоля и передовых методах введения. Поиск опубликованной англоязычной литературы по этим вопросам проводился в PubMed, Medline и Scopus от происхождения базы данных до декабря 2020 года.В обзор были включены 90 125 исследований in vitro, 90 126 лабораторных исследований, сцинтиграфические исследования на животных или здоровых добровольцах, клинические ретроспективные и проспективные исследования, рандомизированные контролируемые испытания и анкетирование. Мы представляем следующую статью в соответствии с контрольным перечнем отчетности описательного обзора (доступен на http://dx.doi.org/10.21037/atm-20-7383).

Рис. 1 Установка для подачи аэрозоля через HFNC. Небулайзер (струйный или с вибрирующей сеткой) размещают на входе увлажнителя (показан на рисунке), его можно разместить на выходе увлажнителя и между назальной канюлей и контуром ВЧНК (не показано).HFNC, высокопоточная назальная канюля.


Каковы преимущества трансназальной доставки аэрозоля в легкие по сравнению с другими методами доставки аэрозоля?

Педиатрические пациенты, особенно грудные и маленькие дети, дышат преимущественно носом; таким образом, доставка аэрозоля через мундштук не является приемлемым вариантом, а назальная канюля предлагает интерфейс, который соответствует их физиологическим потребностям. Что еще более важно, у больных детей может легко вызвать плач шум и прохладный аэрозоль, создаваемый струйным небулайзером (JN) с маской или герметичной маской с прокладкой, которую надевают им на лицо при использовании MDI; во время плача значительно снижается доставка аэрозоля по сравнению со спокойным дыханием у детей (4).Напротив, маленькие дети, как правило, легче переносят носовые канюли, чем маски. Таким образом, выгодно размещать аэрозольные устройства (распылители или MDI со спейсером) в линии с HFNC, обеспечивая подачу теплого и увлажненного газа при аэрозольной терапии без необходимости касаться лица пациента или изменять и перемещать интерфейс. По сравнению с доставкой альбутерола через JN с маской для детей с бронхиолитом, пациенты чувствовали себя более комфортно после ингаляции альбутерола через небулайзер с вибрационной сеткой (VMN) с HFNC (5,6).HFNC, как правило, более удобен для пожилых пациентов по сравнению с мундштуками и аэрозольными масками, которые мешают пациенту общаться, есть и пить. Напротив, назальные канюли можно вводить непрерывно в течение нескольких дней с минимальными жалобами у большинства пациентов.

В отделениях неотложной помощи и интенсивной терапии кислород обычно вводят через HFNC для обеспечения и поддержания постоянной фракции вдыхаемого кислорода. Удаление HFNC для введения аэрозоля через мундштук или маску может прервать подачу кислорода и положительное давление в дыхательных путях.Размещение небулайзера на линии с HFNC позволяет вводить медицинский аэрозоль без прерывания терапии.

Клинически некоторым пациентам требуется непрерывная ингаляционная доза, вводимая непрерывно в течение длительных периодов времени, например, ингаляционный альбутерол для пациентов с астматическим статусом (7) или ингаляционный эпопростенол для пациентов с легочной гипертензией и/или рефрактерной гипоксемией (8-10). Для этой популяции вдыхание обычно длится от нескольких часов до нескольких дней. Использование мундштука обычно ограничено 20 минутами или меньше, а длительная подача аэрозоля через маску неудобна и снижает подвижность, общение и питание.Следовательно, для длительного введения аэрозоля трансназальная доставка аэрозоля через HFNC предлагает подходящее решение (2).

В целом, для младенцев и маленьких детей, которые не переносят маску, или для тех, кому требуется длительное продолжительное вдыхание аэрозоля, трансназальная доставка аэрозоля в легкие является идеальным вариантом.


Какова эффективность трансназальной доставки аэрозоля в легкие по сравнению с обычными методами доставки аэрозоля?

Стандартный струйный небулайзер показал эффективность доставки 1–10% (11–14).По сравнению с JN с маской, исследований in vitro показали, что аналогичная вдыхаемая доза была доставлена ​​​​с использованием VMN через HFNC при обычных настройках потока газа, включая 2 л/мин/кг для детей (13) и 50 л/мин для взрослых пациентов ( 14). Сравнивая аэрозоль, вводимый через мундштук и маску во время HFNC, с аэрозолем, вводимым только через HFNC, Беннетт и его коллеги сообщили, что аэрозоль, вводимый только через HFNC, приводит к большей вдыхаемой дозе (14). Réminiac и др. подтвердил эти лабораторные результаты в перекрестном исследовании 25 стабильных пациентов с обратимой обструкцией дыхательных путей, сообщив об аналогичных бронходилатационных эффектах при той же дозе альбутерола, вводимой через ВМН с ВЧНЦ со скоростью 30 л/мин и ЮН с маской (15).Кроме того, Bräunlich и Wirtz сообщили об аналогичных реакциях после ингаляции бронхолитиков через JN с маской по сравнению с HFNC со скоростью 35 л/мин у 26 пациентов со стабильной хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) (16).

Сообщалось, что реакция пациента на 400 мкг альбутерола через MDI со спейсером сопоставима со стандартной дозой 2,5 мг альбутерола, вводимой через VMN с HFNC, обеспечивающим поток газа 15–20 л/мин (17).

Когда аэрозоль доставляется через небулайзер или ДИ с маской или мундштуком одновременно с ВФНК, вдыхаемая доза намного ниже, чем при доставке аэрозоля с использованием того же устройства только через маску или мундштук (14,18) ( рис. 2 ), вероятно, потому, что газ с высоким потоком непрерывно поступает в нос со скоростью, превышающей скорость вдоха, и вымывает аэрозоль из дыхательных путей.Таким образом, следует избегать размещения маски/мундштука с распылителем или MDI поверх HFNC.

Рисунок 2 Сравнение осаждения аэрозоля при обычном распылении только через мундштук/маску (слева) и с HFNC (справа) у взрослых (A) и детей (B) пациентов. В исследовании in vitro для взрослых (A), сверху вниз: распылитель Mesh с маской, распылитель Mesh с мундштуком, струйный распылитель через маску, струйный распылитель через мундштук и трансназальная доставка аэрозоля только с HFNC (внизу). Педиатрическое тестирование (B) струйный распылитель с маской и дозирующим ингалятором через маску.Отложение аэрозоля варьировалось от 9% до 36% при распылении через мундштук или маску (слева). Для сравнения, осаждение аэрозоля с помощью небулайзера с вибрирующей сеткой, установленного в линию с HFNC со скоростью 50 л/мин, было на 6,8% (в центре), выше, чем с небулайзером с мундштуком/маской, установленными с одновременной HFNC со скоростью 50 л/мин (справа). Аналогичные результаты были обнаружены в педиатрическом исследовании in vitro (B). Рисунки были изменены из ссылки (14) и (18).

Как обеспечить трансназальную доставку аэрозоля в легкие?

Эффективность доставки и эффективность трансназальной доставки аэрозоля в легкие в первую очередь зависят от выбора типа небулайзера и его размещения в различных системах HFNC, конструкции и размера назального интерфейса, а также настроек потока газа во время доставки аэрозоля.

Распылитель типа

JN и VMN чаще всего используются для доставки аэрозоля через HFNC. In vitro и in vivo сцинтиграфические исследования среди детей и взрослых показали, что ингаляционная доза, доставляемая через VMN с HFNC, была в 2-3 раза выше, чем с JN (11,12,19). Этот вывод можно объяснить небольшим остаточным объемом или его отсутствием при использовании VMN по сравнению с 0,5–1,5 мл остаточного объема при использовании JN, что способствует потере 25–50% номинальной дозы. В отличие от VMN, работающего от электричества, JN питается от источника сжатого газа, как правило, с минимальным потоком газа 6 л/мин для образования аэрозоля, что означает, что общий поток газа HFNC превысит 6 л/мин, как только JN будет помещен в линию с HFNC. .Это ограничивает его использование у маленьких детей, у которых скорость потока газа не должна превышать 6 л/мин (2). Кроме того, этот энергетический газ, смешанный с системой HFNC, изменяет долю вдыхаемого кислорода (F I O 2 ) в HFNC, подаваемой пациенту, что ограничивает использование для пациентов с жесткими требованиями к F I O 2 , таких как пациенты с ХОБЛ или дети. Таким образом, VMN предпочтительнее для трансназальной доставки аэрозолей в легкие, особенно у детей (3).

Размещение небулайзера

Аналогично результатам инвазивной вентиляции (20), вдыхаемая доза была выше при размещении небулайзера на входе увлажнителя, чем при размещении небулайзера близко к пациенту как у детей (21,22), так и у взрослых (23, 24) исследований in vitro , вероятно, потому, что контур и камера могут функционировать как резервуар для аэрозоля, генерируемого в непрерывном режиме.

Размер частиц аэрозоля влияет на попадание аэрозоля к пациенту. Частицы, испускаемые распылителями, чаще всего имеют среднемассовый аэродинамический диаметр (MMAD) 4–6 микрон. Напротив, частицы аэрозоля, выходящие из назальной канюли, имеют размер менее 2 микрон (23). Эта разница возникает из-за эффекта фильтрации, когда более крупные частицы сталкиваются во время прохождения через контур доставки, создавая дождевые осадки в системе. Размещение распылителя перед камерой увлажнителя позволяет более крупным частицам аэрозоля попадать в камеру увлажнителя, уменьшая скопление жидкости ниже по потоку и на поверхности контакта с пациентом.Размещение небулайзеров непосредственно перед назальной канюлей приводит к тому, что большая часть выбрасываемого аэрозоля вытекает и собирается в канюле, где жидкость имеет тенденцию разбрызгиваться, разбрызгиваться и периодически закупоривать канюлю и дыхательные пути, вызывая дискомфорт и раздражение пациента при уменьшении количества аэрозоля. оперативность доставки.

Одна позиция не подходит для всех размеров и скоростей потока. Когда поток газа был очень низким, например, ≤0,25 л/кг/мин для младенцев, небулайзер, расположенный проксимально к пациенту, генерировал более высокую ингаляционную дозу, чем дистальнее пациента (22), что можно объяснить тем, что аэрозоль осаждался в контуре до того, как он попал в дыхательные пути. транспортируется к пациенту, что касается низкого потока газа-носителя.Таким образом, небулайзер следует размещать на входе увлажнителя, за исключением случаев, когда для младенцев установлен чрезвычайно низкий поток газа.

Система назальных канюль с высоким потоком

В настоящее время несколько производителей производят устройства и интерфейсы HFNC. Некоторые производят системы увлажнения с подогревом, специально предназначенные для использования с HFNC, в то время как другие просто предоставляют канюли для использования с увлажнителями других производителей. Из-за конструкции устройства расположение небулайзера отличается. В некоторых системах распылитель может быть размещен на входе или выходе увлажнителя или рядом с пациентом, например, Optiflow™ (Fisher & Paykel Healthcare Ltd, Окленд, Новая Зеландия).Напротив, в некоторых конструкциях небулайзер можно разместить только близко к пациенту из-за отсутствия соответствующего адаптера или конструкции системы увлажнения, например Airvo (Fisher & Paykel Healthcare Ltd) или Precision Flow (Vapotherm, Stevensville, MD). Когда VMN располагался проксимальнее пациента, Perry et al. сообщалось, что доза при вдыхании составляла всего 0,2–2,5% для взрослых с потоком газа 5–40 л/мин и менее или равна 1% для детей, использующих систему Vapotherm (25), что было намного ниже, чем доза при вдыхании, зарегистрированная при использовании системы Vapotherm. в других исследованиях, в которых использовалась система Fisher & Paykel (11–15, 17, 18, 22–24), к увлажнителю помещали небулайзер.Это может быть связано с конструкцией адаптера небулайзера, размером назальной канюли или даже с турбулентным потоком, создаваемым в системе HFNC. Кроме того, размер контура влияет на осаждение аэрозолей, Willis et al. сообщил, что в контуре большего размера было больше аэрозольных отложений (26). Поскольку каждая система уникальна, клиницисты должны ожидать данных о характеристиках аэрозолей как от производителей, так и от независимых исследователей, которые помогут им выбрать устройство.

Настройки потока газа

Пиковый поток вдоха при спокойном дыхании, генерируемый взрослыми здоровыми добровольцами со средним ростом 1.79 м составляет 27,9±9,2 л/мин (27), поэтому для HFNC обычно устанавливают скорость доставки 50 л/мин или выше для взрослых и 2 л/кг/мин для детей, чтобы превысить инспираторные потоки пациента, что позволяет для более постоянной доли вдыхаемого кислорода в дыхательном цикле.

Во время спокойного дыхания и с небулайзером, размещенным на входе увлажнителя, как in vitro , так и in vivo исследования осаждения показали, что вдыхаемая доза увеличивалась по мере снижения потока газа как у детей (22,28), так и у взрослых (23, 24,29-32).Введение аэрозоля с радиоактивной меткой с помощью сцинтиграфии дает прямые доказательства эффективности доставки аэрозоля в легкие, верхние дыхательные пути и его распространение в другие отделы, включая компоненты устройства и выдыхаемый аэрозоль, улавливаемый маской и фильтром (, рис. 3, ) (31). Самое главное, было обнаружено, что вдыхаемая доза достигает пика, когда поток газа устанавливается на уровне около 50% потока вдоха пациента (2, 28, 29). Однако это открытие трудно применить в клинической практике, так как в настоящее время нет доступных коммерческих устройств для мониторинга потока вдоха пациента, который может варьироваться от вдоха к вдоху.Таким образом, практическим решением является титрование потока газа на основе реакции пациента на аэрозольное лекарство в режиме реального времени, особенно для лекарств, которые имеют быстрое начало действия и требуют длительного использования, таких как ингаляционные бронходилататоры и эпопростенол. Практическое применение ингаляционного эпопростенола в Li et al. заключалось в том, что поток HFNC снижался на 10 л/мин каждые 5–10 минут на основании изменений среднего давления в легочной артерии у пациентов с легочной гипертензией или сатурации пульсоксиметрии/фракции вдыхаемого кислорода (SpO 2 /F I O 2 ) для пациентов с гипоксемией, чтобы искать поток, когда возникает оптимальная реакция (10).

Рисунок 3 Сцинтиграфия с радиоактивной меткой для определения дозы в легких и баланса массы. (A) Дозирование аэрозолем с радиоактивной меткой; (B) Воображение грудной клетки после вдоха; (C) Компоненты устройства на сканере с репрезентативным сканированием; (D) Репрезентативные изображения радиоактивной метки; (E) массовый баланс в разных отсеках при 10, 30 и 50 л/мин. После того, как субъект вдыхал аэрозоль с радиоактивной меткой через HFNC при различных потоках газа (A), субъект садился рядом с детектором гамма-камеры (B) для сканирования передних верхних дыхательных путей/лица (C), после чего выполнялось сканирование компонентов устройства (распылитель, камера увлажнителя, трубка, канюля, маска и фильтр) (C).Репрезентативные сканы при потоках газа 10, 30 и 50 л/мин (D) и результаты осаждения аэрозолей в различных отсеках при потоках газа 10, 30 и 50 л/мин (E) были изменены из (31).

Как оценить

in vivo эффективность трансназальной доставки аэрозоля в легкие?

Эффективность доставки аэрозоля через HFNC можно оценить с помощью сцинтиграфических исследований, которые непосредственно визуализируют и количественно определяют осаждение аэрозоля в легких (11,19,28,31), но такие исследования сильно зависят от ресурсов и нереалистичны для тяжелобольным пациентам участвовать без ущерба для ухода за ними.Кроме того, их неудобно оценивать пациентам сразу после приема лекарств. Еще одним показателем является фармакодинамическое исследование (33), которое косвенно отражает вдыхаемую дозу аэрозольного препарата через концентрацию препарата в крови или с мочой в течение определенного периода. Тем не менее, эта оценка требует, чтобы у пациентов была нормальная функция почек, и лекарство должно быть дезактивировано в желудочно-кишечной системе после его проглатывания. Наиболее часто в клинической практике используется оценка клинической реакции пациентов на аэрозольные препараты, особенно препараты с быстрым началом действия, такие как альбутерол, которые можно оценить по объему форсированного выдоха в первую секунду спирометрических тестов (15–17). ,32) и ингаляционный эпопростенол, оцениваемый по изменениям среднего давления в легочной артерии (9,10) или оксигенации (8-10).Для таких лекарств, как мукоактивные, противовоспалительные, противовирусные и антибиотики, которые не имеют быстрого начала действия или эффекты не могут быть легко определены количественно, необходимы дальнейшие исследования для изучения способов оценки эффективности аэрозольной доставки этих агентов.


Как оценить риск биоаэрозольной передачи при трансназальной доставке легочного аэрозоля?

В свете недавней пандемии COVID-19, которая передается контактным, воздушно-капельным и воздушно-капельным путем, были высказаны опасения, что HFNC увеличивает риск передачи инфицированных пациентов биоаэрозолей из-за используемых высоких потоков (34).Некоторые агентства пометили HFNC как процедуру, генерирующую аэрозоль (AGP) (35). Это привело к нежеланию использовать HFNC у пациентов с COVID-19, что привело к сокращению доступных ресурсов для ведения пациентов в критическом состоянии на ранней стадии пандемии. Это печально, так как отсрочка интубации с использованием HFNC может существенно снизить немедленную потребность в аппаратах ИВЛ. Медицинские аэрозоли не имеют механизма заражения при вдыхании и последующем выдохе (36), а увеличение потока кислорода не увеличивает количество биоаэрозолей, генерируемых пациентом (37,38).Однако большие потоки газа могут увеличивать рассеивание биоаэрозолей, образующихся у пациентов, увеличивая радиус их потенциального загрязнения (37). Научные данные о образовании и распространении биоаэрозолей с помощью HFNC демонстрируют тот же риск, что и стандартная назальная канюля (38), в то время как размещение хирургической маски поверх HFNC снижает рассеивание аэрозолей, обеспечивая разумную практику для минимизации риска передачи во время использования HFNC. (38) ( Рисунок 4 ).

Рисунок 4 Надевание хирургической маски поверх HFNC.HFNC, высокопоточная назальная канюля.


Резюме

Клиническая эффективность как у взрослых, так и у детей одинакова при доставке аэрозоля с помощью HFNC и обычных аэрозольных устройств, таких как небулайзер малого объема или дозированный ингалятор со спейсером. Из-за удобства трансназальная доставка аэрозоля особенно предпочтительна для маленьких детей, чувствительных к холодному аэрозолю, и пациентов, которым необходимо вдыхать аэрозольные препараты в течение длительного времени. По сравнению со струйным распылителем, распылитель с вибрирующей сеткой создает более сильное осаждение аэрозоля, особенно когда он размещается на входе увлажнителя внутри системы HFNC.Когда поток газа HFNC установлен ниже потока вдоха пациента, осаждение аэрозоля выше, чем в случае, когда поток газа HFNC превышает поток вдоха пациента; таким образом, при переносимости рекомендуется титрование потока газа HFNC во время трансназальной доставки аэрозоля с тщательным мониторингом и использованием стандартной дозы с высокой концентрацией. Размещение хирургической или процедурной маски поверх HFNC может уменьшить рассеивание аэрозоля.


Благодарности

Финансирование: Нет.


Происхождение и рецензирование: Эта статья была подготовлена ​​по заказу редакции Annals of Translational Medicine для серии «Медицинский аэрозоль в неотложной и интенсивной терапии».Статья прошла внешнее рецензирование.

Контрольный список отчетности: Авторы заполнили контрольный список отчетности описательного обзора. Доступно на http://dx.doi.org/10.21037/atm-20-7383

Конфликты интересов: Оба автора заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE (доступно на http://dx.doi.org/10.21037 /атм-20-7383). Серия «Медицинский аэрозоль в неотложной и реанимации» выполнена по заказу редакции без какого-либо финансирования и спонсорства.JBF был неоплачиваемым приглашенным редактором сериала. Доктор Ли сообщает о грантах от Fisher & Paykel Healthcare во время проведения исследования; гранты от Фонда Райс, другие от Fisher & Paykel Healthcare, другие от AARC, помимо представленной работы. Доктор Финк — главный научный сотрудник Aerogen Pharma Corp., Сан-Матео, Калифорния, США. У авторов нет других конфликтов интересов, о которых следует заявить.

Этическое заявление: Авторы несут ответственность за все аспекты работы, обеспечивая надлежащее расследование и решение вопросов, связанных с точностью или целостностью любой части работы.

Заявление об открытом доступе: Это статья открытого доступа, распространяемая в соответствии с Международной лицензией Creative Commons Attribution-NonCommercial-NoDerivs 4.0 (CC BY-NC-ND 4.0), которая разрешает некоммерческое копирование и распространение статья со строгим условием, что не вносятся никакие изменения или правки, а оригинальная работа правильно цитируется (включая ссылки как на официальную публикацию через соответствующий DOI, так и на лицензию). Смотрите: https://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/.


Ссылки

  1. Dugernier J, Reychler G, Vecellio L, et al. Назальный высокоплан для доставки лекарств в легкие: теоретическое, экспериментальное и клиническое применение. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2019;32:341-51. [Crossref] [PubMed]
  2. Li J, Fink JB, MacLoughlin R, et al. Описательный обзор трансназальной доставки легочных аэрозолей. Критика 2020;24:506. [Crossref] [PubMed]
  3. Miller AG, Gentle MA, Tyler LM, et al. Назальные канюли с высоким потоком у детей: обзор клинической практики.Respir Care 2018;63:894-9. [Crossref] [PubMed]
  4. Amirav I, Newhouse MT, Minocchieri S, et al. Факторы, влияющие на эффективность ингаляционных кортикостероидов у младенцев и детей младшего возраста. J Allergy Clin Immunol 2010;125:1206-11. [Crossref] [PubMed]
  5. Morgan SE, Mosakowski S, Solano P, et al. Назальные канюли с высоким потоком и аэрозольные бета-агонисты для неотложной терапии у детей с бронхиолитом: серия случаев. Respir Care 2015;60:e161-5. [Crossref] [PubMed]
  6. Valencia-Ramos J, Miras A, Cilla A, et al.Включение небулайзерной системы в назальную канюлю с высоким потоком повышает комфорт у младенцев с бронхиолитом. Respir Care 2018;63:886-93. [Crossref] [PubMed]
  7. Baudin F, Buisson A, Vanel B, et al. Назальный высокий поток при лечении детей с астматическим статусом: ретроспективное обсервационное исследование. Энн Интенсивная терапия 2017; 7:55. [Crossref] [PubMed]
  8. Li J, Harnois LJ, Markos B, et al. Эпопростенол, доставляемый через назальную канюлю с высокой пропускной способностью, пациентам отделений интенсивной терапии с тяжелой гипоксемией, сопутствующей легочной гипертензии или дисфункции правых отделов сердца.Фармацевтика 2019;11:281. [Crossref] [PubMed]
  9. Аммар М.А., Сасидхар М., Лам С.В. Вдыхание эпопростенола через неинвазивные пути систем поддержки вентилятора. Энн Фармакотер 2018; 52:1173-81. [Crossref] [PubMed]
  10. Li J, Gurnani PK, Roberts KM, et al. Клиническое влияние титрования потока на доставку эпопростенола через назальную канюлю с высоким потоком у пациентов в отделении интенсивной терапии с легочной гипертензией или дисфункцией правого желудочка: ретроспективное сравнительное когортное исследование. J Clin Med 2020; 9: 464.[Crossref] [PubMed]
  11. Réminiac F, Vecellio L, Loughlin RM, et al. Назальное распыление с высоким потоком у младенцев и детей ясельного возраста: сцинтиграфическое исследование in vitro и in vivo. Pediatr Pulmonol 2017;52:337-44. [Crossref] [PubMed]
  12. Ари А. Влияние типа небулайзера, интерфейса доставки и скорости потока на доставку аэрозольных препаратов в модели легких детей и младенцев со спонтанным дыханием. Pediatr Pulmonol 2019;54:1735-41. [Crossref] [PubMed]
  13. Li J, Wu W, Fink JB. In vitro сравнение разовой дозы и введения альбутерола через инфузионный насос через назальную канюлю с высоким потоком у детей ясельного возраста.Pediatr Pulmonol 2020;55:322-9. [Crossref] [PubMed]
  14. Bennett G, Joyce M, Fernandez EF, et al. Сравнение доставки аэрозоля через комбинации интерфейсов доставки лекарств с одновременной назальной терапией с высоким потоком и без нее. Интенсивная терапия Med Exp 2019; 7:20. [Crossref] [PubMed]
  15. Réminiac F, Vecellio L, Bodet-Contentin L, et al. Назальное распыление бронхолитиков с высоким потоком: рандомизированное перекрестное исследование. Энн Интенсивная терапия 2018; 8:128. [Crossref] [PubMed]
  16. Bräunlich J, Wirtz H.Пероральные и назальные ингаляции высокопоточных бронхолитиков при хронической обструктивной болезни легких. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2018; 31: 248-54. [PubMed]
  17. Ли Дж., Чжао М., Хадир М. и др. Дозозависимая реакция на трансназальное введение в легкие аэрозолей бронхолитиков с помощью высокопоточной назальной терапии у взрослых со стабильной хронической обструктивной болезнью легких и астмой. Дыхание 2019;98:401-9. [Crossref] [PubMed]
  18. Алалван М.А., Финк Дж.Б., Ари А. In vitro оценка доставки аэрозольных препаратов с носовой канюлей с высокой скоростью потока и без нее у детей.Pediatr Pulmonol 2019;54:1968-73. [Crossref] [PubMed]
  19. Dugernier J, Hesse M, Jumetz T, et al. Доставка аэрозоля с помощью двух распылителей через назальную канюлю с высоким потоком: рандомизированное перекрестное исследование однофотонной эмиссионной компьютерной томографии-компьютерной томографии. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2017;30:349-58. [Crossref] [PubMed]
  20. Ари А., Аталай О.Т., Харвуд Р. и др. Влияние типа небулайзера, положения и смещения потока на доставку аэрозольных препаратов в моделируемых моделях легких у детей и взрослых во время искусственной вентиляции легких.Respir Care 2010;55:845-51. [PubMed]
  21. Sunbul FS, Fink JB, Harwood R, et al. Сравнение hfnc, пузырькового cpap и sipap при доставке аэрозоля у новорожденных: исследование in vitro. Pediatr Pulmonol 2015;50:1099-106. [Crossref] [PubMed]
  22. Li J, Gong L, Ari A, Fink JB. Уменьшите настройку потока, чтобы улучшить трансназальную доставку легочного аэрозоля через «назальную канюлю с высоким потоком» для младенцев и детей ясельного возраста. Pediatr Pulmonol 2019;54:914-21. [Crossref] [PubMed]
  23. Réminiac F, Vecellio L, Heuze-Vourc’h N, et al.Аэрозольная терапия у взрослых, получающих высокопотоковую оксигенотерапию через назальные канюли. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2016;29:134-41. [Crossref] [PubMed]
  24. Li J, Wu W, Fink JB. Сравнение in vitro между небулайзером с синхронизированным вдохом и с непрерывной вибрирующей сеткой при трансназальной доставке аэрозоля. Интенсивная терапия Med Exp 2020; 8:6. [Crossref] [PubMed]
  25. Perry SA, Kesser KC, Geller DE, et al. Влияние размера канюли и скорости потока на доставку аэрозольного препарата через увлажненную систему высокопоточной назальной канюли vapotherm.Pediatr Crit Care Med 2013;14:e250-6. [Crossref] [PubMed]
  26. Уиллис Р., Лоу Г., Берлински А. Влияние размера контура на доставку альбутерола во время терапии назальной канюлей с подогревом в педиатрической модели. Respir Care 2018;63:3019833
  27. Ritchie JE, Williams AB, Gerard C, et al. Оценка увлажненной назальной кислородной системы с высоким расходом с использованием оксиграфии, капнографии и измерения давления в верхних дыхательных путях. Интенсивная терапия Anaesth 2011;39:1103-10. [Crossref] [PubMed]
  28. Corcoran TE, Saville A, Adams PS, et al.Исследования осаждения аэрозолей, доставляемых младенцам через назальные канюли. Pediatr Pulmonol 2019;54:1319-25. [Crossref] [PubMed]
  29. Dailey PA, Harwood R, Walsh K, et al. Доставка аэрозоля через назальную канюлю с высоким потоком для взрослых с гелиоксом и кислородом. Respir Care 2017;62:1186-92. [Crossref] [PubMed]
  30. Li J, Gong L, Fink JB. Отношение потока газа через носовую канюлю к потоку вдоха пациента при трансназальной доставке аэрозоля в легкие для взрослых: исследование in vitro. Фармацевтика 2019;11:225.[Crossref] [PubMed]
  31. Alcoforado L, Ari A, Barcelar JM, et al. Влияние газового потока и влажности на трансназальное осаждение аэрозоля через назальную канюлю у взрослых: рандомизированное перекрестное исследование. Фармацевтика 2019;11:320. [Crossref] [PubMed]
  32. Li J, Luo J, Chen Y, et al. Влияние скорости потока на трансназальную доставку легочных аэрозолей бронхолитиков через высокопоточные назальные канюли у пациентов с ХОБЛ и астмой: протокол рандомизированного контролируемого исследования. BMJ Open 2019;9:e028584 [Crossref] [PubMed]
  33. Madney YM, Fathy M, Elberry AA, et al.Доставка аэрозоля через назальную канюлю с высоким потоком для взрослых с использованием кислорода с низким потоком. Respir Care 2019;64:453-61. [Crossref] [PubMed]
  34. Li J, Fink JB, Ehrmann S. Назальная канюля с высоким потоком для пациентов с COVID-19: низкий риск рассеивания биоаэрозоля. Eur Respir J 2020;55:2000892 [Crossref] [PubMed]
  35. Harding H, Broom A, Broom J. Процедуры, образующие аэрозоль, и инфекционный риск для медицинских работников от SARS-CoV-2: пределы доказательств. J Hosp Infect 2020; 105: 717-25. [Crossref] [PubMed]
  36. Fink JB, Ehrmann S, Li J, et al.Снижение риска передачи, связанного с аэрозолями, в эпоху COVID-19: временное руководство, одобренное Международным обществом аэрозолей в медицине. J Aerosol Med Pulm Drug Deliv 2020;33:300-4. [Crossref] [PubMed]
  37. Дханд Р., Ли Дж. Кашель и чихание: их роль в передаче респираторных вирусных инфекций, включая SARS-CoV-2.