Разное

Дистрофия новорожденных: Дистрофия — это… Что такое Дистрофия?

Содержание

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна/Беккера (ПМДД), DMD, делеции и дупликации экзонов 1-10, 21-30, 41-50, 61-70

Метод определения ПЦР, секвенирование Выдаётся заключение врача-генетика!

Исследуемый материал Цельная кровь (с ЭДТА)

Исследование частых мутаций в гене дистрофина. Поиск делеций и дупликаций в гене дистрофина

Тип наследования.

Х-сцепленный рецессивный, т.е. им страдают почти исключительно мальчики, женщины же с поврежденным геном в одной из Х-хромосом являются носительницами МДД. Но в редких случаях миодистрофией Дюшенна могут болеть и девочки. Причинами этого могут быть преимущественная инактивация Х-хромосомы с нормальным аллелем у гетерозиготных носительниц мутантного гена дистрофина, Х-аутосомная транслокация, затрагивающая этот ген, гемизиготность по мутантному аллелю и наличие фенокопий (заболеваний, связанных с нарушением других белков, входящих в дистрофин-гликопротеиновый комплекс).
Приблизительно в 2/3 случаев сын получает хромосому с повреждением от матери-носительницы, в остальных случаях заболевание возникает в результате мутации de novo в половых клетках матери или отца, либо в предшественниках этих клеток. Приблизительно 30% всех случаев заболевания связаны с возникновением свежих мутаций в гене дистрофина, а остальные 70% обусловлены носительством матерью пробанда патологической мутации в одной из Х хромосом. Считается, что 6-7% всех спорадических случаев заболевания являются следствием гонадного мозаицизма — существования в яичниках женщины нескольких генераций ооцитов с нормальными и мутантными аллелями гена дистрофина.  

Гены, ответственные за развитие заболевания. 

DMD (DYSTROPHIN) — ген дистрофина, находится в Х-хромосоме в регионе Хр21.2 –р21.1, состоит из 79 экзонов. У 60%-70% больных выявляются крупные делеции, захватывающие один или несколько экзонов гена и локализованные в двух «горячих» регионах — в области 5′ конца (экзоны 6-19) и 3′ конца (экзоны 40-43). У 5% больных обнаруживаются дупликации, в остальных случаях — точковые мутации. Различия в тяжести клинических проявлений при двух аллельных вариантах заболевания связывают с различиями в характере мутации в гене дистрофина. При мышечной дистрофии Дюшенна мутации в гене дистрофина приводят к сдвигу рамки считывания и преждевременной терминации трансляции, при этом синтез белка прекращается. При мышечной дистрофии Беккера структурные перестройки гена не приводят к сдвигу рамки считывания, ДНК-полимераза может «перескакивать» делетированные экзоны, что приводит к синтезу внутренне усеченного белка, который может, до некоторой степени, выполнять свои функции.

Определение заболевания.

Нейромышечное заболевание, обусловленное мутацией в гене дистрофина и приводящее к прогрессирующей дегенерации мышечных волокон.

Патогенез и клиническая картина.

Основная функция дистрофина заключается в обеспечении устойчивости и эластичности мышечного волокна при последующих мышечных сокращениях. При отсутствии дистрофина вследствие мутации мембрана разрушается, в ней появляются участки некроза, что приводит к вымыванию содержимого саркоплазмы в кровяное русло. Происходит постепенная гибель мышечных волокон и замещение их соединительнотканными структурами, которые увеличивают плотность и объем мышц, вызывая феномен псевдогипертрофии. Заболевание встречается в двух клинических формах, являющихся аллельными генетическими вариантами.  

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна.

Заболевание проявляется в возрасте 1-5 лет, быстро прогрессирует и приводит к летальному исходу до 25 летнего возраста. Для большинства больных характерна задержка темпов раннего моторного развития. При начале самостоятельной ходьбы, в возрасте старше 14 месяцев, отмечаются частые падения, спотыкания, моторная неловкость, быстрая утомляемость. Постепенно походка становится переваливающейся, возникают затруднения при подъеме по лестнице и из положения на корточках, когда больные вынуждены использовать вспомогательные приемы Говерса («взбирание по самому себе»). На ранних стадиях заболевания обнаруживаются псевдогипертрофии мышц, возникающие за счет разрастания соединительной и жировой ткани на месте гибнущих мышечных волокон. Наиболее часто они локализуются в икроножных, дельтовидных, четырехглавых и трехглавых мышцах и создают ложное впечатление атлетического телосложения больного. По мере прогрессирования заболевания псевдогипертрофии мышц трансформируются в их гипотрофии. Распространение патологического процесса имеет восходящий характер. Первыми поражаются мышцы тазового пояса и проксимальных отделов нижних конечностей, затем мышцы плечевого пояса, спины и проксимальных отделов верхних конечностей. Уже на ранних стадиях болезни снижаются или угасают коленные рефлексы. Ахиллов рефлекс, а также сухожильные рефлексы с рук, могут длительное время оставаться сохранными. По мере развития патологического процесса в мышцах возникают вторичные деформации позвоночника (усиление лордоза и кифоза, сколиоз), грудной клетки (по типу седловидной и килевидной) и стоп, а также ретракции сухожилий с развитием контрактур в суставах. Характерным признаком является кардиомиопатия, которая проявляется симптомами гипертрофии левого желудочка и аритмией. У 25-30% больных диагностируется олигофрения в степени дебильности. Пациенты сохраняют способность к самостоятельной ходьбе до 10-12-ти летнего возраста, после чего пользуются инвалидной коляской. Гибель больных наступает от сердечной недостаточности или от интеркуррентных инфекций.  

Прогрессирующая мышечная дистрофия Беккера.

Наиболее часто заболевание возникает в возрастном интервале от 10 до 20 лет с появления слабости и утомляемости мышц тазового пояса и ног. Ранними симптомами у значительного числа больных бывают болезненные мышечные крампи. Клинические проявления сходны с таковыми при ПМДД, однако имеют значительно меньшую степень выраженности. Характерной особенностью ПМДБ является вовлечение в патологический процесс миокарда. Гипертрофическая или дилятационная кардиомиопатия диагностируется у 50-60% больных. В 40-50% случаев выявляются гипогенитализм и атрофия яичек. Интеллект, как правило, не страдает. Заболевание прогрессирует достаточно медленно и в большинстве случаев приводит к инвалидизации больного не ранее 40-летнего возраста.  

Прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна у лиц женского пола.

Описаны клинические проявления ПМДД у лиц женского пола, которые являются носительницами мутации в гене дистрофина в гетерозиготном состоянии. Клинические признаки могут появиться в различные возрастные периоды, но чаще провоцируются гормональными перестройками в организме женщины (начало менструаций, беременность, климакс). Появление клинических симптомов может быть обусловлено двумя причинами: 1) наличие полной или мозаичной форм синдрома Шерешевского-Тернера; 2) феноменом несбалансированной лайонизации. На электромиограмме выявляются признаки первично-мышечного поражения в виде усиления интерференции и снижения амплитуды М-ответа. Высокую диагностическую значимость имеет определение активности фермента креатинфосфокиназы в плазме крови больного. Этот показатель у больных ПМДД в 50-100 раз превышает норму и может быть выявлен до возникновения выраженных клинических признаков. Для диагностики и дифференциальной диагностики ПМДД/ПМДБ используются иммуногистохимические методы анализа дистрофина в биоптате мышечного волокна. При использовании антисывороток на различные районы дистрофина при ПМДД иммунореактивных форм белка, как правило, не выявляется. У больных с ПМДБ наблюдается прерывистое окрашивание мышц при иммунохимическом анализе, что свидетельствует об относительной сохранности отдельных структур цитоскелета. Специфического морфологического дефекта не существует. В биоптате мышц больных выявляются изменения, характерные для группы прогрессирующих мышечных дистрофий в целом.

Частота встречаемости:

Мышечная дистрофия Дюшенна (МДД): 1:2500-4000 новорожденных мальчиков. Частота МДБ (Беккера) составляет 1 на 20000 мальчиков.

Перечень исследуемых мутаций может быть предоставлен по запросу.

Почему не все врачи знают эту болезнь? Невролог – о миодистрофии Дюшенна

О таком редком и тяжелом генетическом заболевании, как прогрессирующая мышечная дистрофия Дюшенна, практически не говорят в России. Не только родители, но и многие врачи сталкиваются с ним впервые и плохо понимают, что делать с больными детьми. Между тем в настоящее время проводятся десятки международных исследований, направленных на поиски лечения.

О том, как и почему возникает это заболевание, с какими трудностями можно столкнуться при диагностике и существует ли лекарство от страшного недуга, в интервью m24.ru рассказал и.о. руководителя Детского нервно-мышечного центра НИКИ педиатрии кандидат медицинских наук Дмитрий Влодавец.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Расскажите о заболевании, как оно проявляется и на что родителям стоит обратить внимание, чтобы вовремя его обнаружить?

– По последним данным, с миопатией Дюшенна рождается один из 5000 мальчиков, а не один из 3000, как было принято считать раньше. Если переложить эту статистику на такой крупный город, как Москва, где за год рождаются около 100 тысяч детей, то каждый год должно рождаться 10 детей с миопатией Дюшенна. В среднем болезнь начинает проявляться в возрасте пяти лет. Дети испытывают значительные сложности при ходьбе, быстро устают, им сложно подниматься по лестнице, а при вставании с пола они применяют миопатические приемы Говерса (вставание «лесенкой»). Еще один важный симптом – большие голени. Члены семьи поначалу радуются, думая, что ребенок растет спортсменом, однако вскоре оказывается, что это не так.

– То есть ребенок полностью здоров и вдруг резко в пять лет начинает проявляться заболевание?

– Не совсем. Минимальные проявления обычно встречаются раньше, но могут просто остаться без внимания. Если же родителей подробно расспросить, как ребенок вел себя на детской площадке или во время повседневной двигательной активности, то выясняется, что он, например, так и не научился приседать, или медленно бегал, или не мог подпрыгнуть… Только у 10 процентов пациентов встречается инфантильный тип заболевания, при котором явные клинические проявления возникают с самого рождения. В этом случае ребенок уже на первом году жизни слабый, вялый, позже других начинает ходить, позже приобретает моторные навыки.

– И как в дальнейшем развивается заболевание?

– К сожалению, болезнь довольно быстро прогрессирует. У мальчиков со временем формируется гиперлордоз в поясничном отделе позвоночника (выгибание), возникает остеопороз (снижение плотности костей), контрактуры суставов (ограничение подвижности). В среднем уже в 8–12 лет ребята теряют способность к самостоятельному передвижению. Хотя все зависит от индивидуальных особенностей. Есть мальчики, которые уже в шесть лет садятся в инвалидное кресло, а есть такие, которые ходят и в 15–16 лет.

Когда пациенты теряют возможность самостоятельно передвигаться, у них формируются новые контрактуры, в том числе коленные, тазобедренные, локтевые, межфаланговые. Еще одной проблемой становится искривление позвоночника. Ведь мальчики все равно учатся в школе, что-то пишут, читают, и, если осанка нарушена, у них может сформироваться S-образный сколиоз, который иногда требует хирургического вмешательства.
У 70 процентов пациентов к 15 годам формируется кардиомиопатия, а затем возникает прогрессирующая сердечная и дыхательная недостаточность, отчего они и погибают в возрасте 15–25 лет. Здесь также стоит отметить, что все индивидуально и некоторые пациенты доживают и до 30–40 лет.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Но почему у детей возникает эта болезнь? Что запускает генетический механизм, приводящий к столь тяжелым последствиям?

– Миодистрофия Дюшенна – это генетическое заболевание, связанное с нарушением синтеза белка дистрофина, который необходим для правильной работы наших мышц. Заболевание наследуется по X-сцепленному типу наследования, так как ген, отвечающий за выработку белка дистрофина, находится на Х-хромосоме. По молекулярным меркам это ген-великан, он состоит из 79 кусочков – экзонов. При наличии мутации в этом гене белок дистрофин в клетках мышц не синтезируется, мышечная ткань постепенно гибнет и замещается жировой и соединительной. В 60 процентах случаев мутация представляет собой делецию (потерю) или дупликацию (удвоение) одного или нескольких экзонов. В остальных случаях мы имеем дело с точечными мутациями.

– А почему миодистрофией Дюшенна болеют только мальчики?

– Дело в том, что в кариотипе мужчины присутствует только одна X-хромосома, которую он получает от матери. И если он получил Х-хромосому с поврежденным геном, то дистрофин у него в организме вырабатываться не будет, соответственно, проявится миодистрофия. У женщины всегда есть две X-хромосомы. И если на одной из них находится больной ген, то вторая здорова и производит дистрофин, поэтому заболевание не проявляется.
Но не всегда мальчик получает больной ген от мамы. Примерно в 40 процентах случаев мутация возникает спонтанно в момент зачатия, при этом ни один родитель не является носителем.

– Я читала, что существует не такая тяжелая форма этого заболевания, которая называется формой Беккера. В чем ее отличие на генетическом уровне?

– Дело в том, что экзоны имеют разную форму. Мы можем представить ген дистрофина как пазл из 79 кусочков, вытянутых в один ряд. Если в гене отсутствуют, например, 51, 52 и 53-й экзоны, то 50-й уже не сможет соединиться с 54-м. Синтез белка начинается, доходит до 50-го экзона и останавливается. Это называется нарушением рамки считывания и вызывает как раз миопатию Дюшенна. Но иногда рамка считывания восстанавливается самой природой. Например, в гене произошла потеря 20-го и 21-го экзонов, но форма 19-го экзона такова, что он может соединиться с 22-м. Синтез белка идет до конца, и получается немного укороченный, но вполне функциональный белок дистрофин. Такой белок тоже работает, и заболевание протекает в более сохранной форме, которая называется формой Беккера. Она встречается реже, примерно у одного на 20 000 новорожденных мальчиков. Заболевание протекает легче, мышечная слабость возникает гораздо позднее. Например, одному из моих пациентов с формой Беккера уже 36 лет и он живет нормальной жизнью. У него есть семья, он водит машину, работает на хорошей работе. Но у этих пациентов может быть более выражена кардиомиопатия. Бывает, что к 18 годам приходится делать пересадку сердца.

– Вернемся к диагностике. Если у родителей есть подозрение на то, что у ребенка миодистрофия Дюшенна, куда им идти и какие сдавать анализы?

– Да, с диагностикой в настоящее время все не так просто. В первую очередь родители обращают внимание на трудности при ходьбе и поэтому идут к ортопедам, а те, как правило, про это заболевание не знают. Так, пока ребенок попадет к неврологу, может пройти несколько лет. Да и не каждый невролог знает это заболевание! Два года назад я стал вести базу наших пациентов. Беру у них кровь, собираю клиническую информацию: что мальчики еще могут делать, чего уже не могут, в каком возрасте садятся в инвалидное кресло. К нам приезжают со всей России и даже из сопредельных государств – Белоруссии, Украины, Киргизии, Казахстана, Таджикистана. Там врачи вообще не знают, что с такими пациентами делать, и очень их боятся. Так вот, сейчас в моей базе 356 пациентов с миодистрофией Дюшенна и Беккера. А по некоторым расчетам, только в России должно быть около 4000 пациентов. Где они? Неизвестно. Врач-невролог по месту жительства может сказать, что ваше заболевание не лечится, ребенок скоро умрет. И родители ничего не делают. Хотя у них есть возможность обратиться в региональное отделение Минздрава – там дают бесплатное направление в Москву на обследование.

Сильно мешает диагностике задержка умственного развития, которая в той или иной степени встречается у 30 процентов пациентов. Например, полгода назад я поставил диагноз девятилетнему пациенту, у которого была очень выраженная задержка развития, и его наблюдали как пациента с аутистическим расстройством.

При миодистрофии Дюшенна креатинкиназа (КФК) в крови повышена в сотни раз! А у нас до сих пор не все врачи знают, что такое анализ КФК. Например, из Тульской области приезжает мальчик со значением КФК 25 единиц. Мы переделываем анализ, и оказывается, что у него на самом деле 25 000 единиц! А часто КФК вообще не смотрят. В основном делают анализы АЛТ и АСТ. Это ферменты, которые в сознании врачей плотно связаны с инфекционными заболеваниями печени – гепатитами, гепатозами, циррозом печени. И, когда врач получает повышенный АЛТ и АСТ, он решает, что у ребенка гепатит. Но в данном случае АЛТ и АСТ имеют внепеченочное происхождение – они выбрасываются в кровь при разрушении мышц.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Какие методы диагностики должны применяться в первую очередь?

– Можно сделать биопсию мышечной ткани и МРТ мышц. Эти методы позволяют увидеть, что мышечная ткань замещается жировой или на месте мышц разрастаются соединительные ткани.
Но так как мы имеем дело с генетическим заболеванием, для диагностики важно сделать правильный генетический анализ. В российских лабораториях он до сих пор делается методом ПЦР, который позволяет оценить наличие только 19 экзонов. Да, это набор наиболее часто встречающихся мутаций, но не более того. Поэтому к нам приходит очень много пациентов якобы без мутаций. У них есть результат исследования, в котором написано, что мутация не обнаружена. А она у них есть, и, пока идут поиски, заболевание прогрессирует.

Существует современный тест MLPA, который позволяет оценить состояние всех 79 экзонов. Раньше мы сотрудничали с американской лабораторией в Юте, но два года назад сами стали делать его на хорошем уровне, который вполне сопоставим с зарубежными лабораториями.

– Если мутация обнаружена, что делать дальше? Можно ли помочь ребенку, существует ли поддерживающее лечение?

– Во-первых, хорошо себя зарекомендовала гормональная терапия – если вовремя назначить глюкокортикостероиды, то можно добиться пролонгации самостоятельного хождения на два-три года. При регулярном применении снимаются отек и воспаление, связанные с гибелью мышечных клеток, стабилизируется мышечная мембрана, что позволяет сохранить некоторое количество клеток. Обычно назначается один из двух препаратов – преднизолон или дефлазакорт. Дефлазакорт вызывает меньше побочных действий, но пока препарат не зарегистрирован на территории РФ.

Не так давно была доказана эффективность назначения ингибиторов АПФ для профилактики дилатационной кардиомиопатии. Это те препараты, которые обычно пьют бабушки для снижения давления. Однако наши коллеги из Института миологии в Париже провели исследование, которое показало, что при раннем назначении ингибиторов АПФ к 15 годам кардиомиопатия сформировалась всего у 20–30 процентов пациентов, страдающих мышечной дистрофией Дюшенна (вместо 70 процентов, как было раньше). С этой же целью назначаются препараты, снижающие частоту сердечных сокращений.

Для профилактики остеопороза показано назначение препаратов, содержащих витамин D3 и кальций.

Обязательно нужно делать специальные растяжки ежедневно утром и вечером, а на ночь надевать тутора на голеностопные суставы. Это очень важно, однако родители не придают этому значения. На одном приеме у меня был папа больного мальчика – военный из Архангельска. Я показал ему, как делать растяжки, все объяснил. Через год они приезжают – отличное состояние суставов, даже лучше, чем было. Проходит еще год – ребенок продолжает ходить! Оказалось, что папа ежедневно, старательно, в точности выполняет все указания. А кто-то говорит: у нас ребенок хныкал и мы перестали делать. И результат соответствующий…

Часто дети перестают ходить не из-за мышечной слабости как таковой, а из-за жутко запущенных контрактур, с которыми не работают родители или врачи – физические терапевты.

Мнение эксперта

Первая и основная программа фонда – «Мы вместе». Это, например, проведение психолого-реабилитационных лагерей. В семьях, где ребенок с редким диагнозом лишен медицинского сопровождения, встречи с коллективом высокопрофессиональных специалистов трудно переоценить. Но если для москвичей мы регулярно проводим встречи в родительском клубе, то с жителями регионов в этом смысле сложнее. Поэтому дважды в год, осенью и весной, семьи со всей России приезжают на неделю в пансионат в Калужской области. Ребята знакомятся, рукодельничают, проходят тренинги, организуют квесты, а в других аудиториях родители общаются со специалистами. В лагерь приезжают детский и взрослый психологи, невролог, кардиолог, пульмонолог – штучные профессионалы, которых в России можно по пальцам пересчитать. Участие в программе бесплатно для всех семей, в которых есть ребенок с миодистрофией Дюшенна, фонд также берет на себя транспортные расходы.

В этом году у нас стартовала медицинская программа «Клиника МДД». Очередь в федеральное лечебное учреждение для наших ребят сейчас составляет примерно год, а для прогрессирующего заболевания – это совершенно неприемлемый срок. Теперь у нас появилась возможность за два дня провести полное обследование тех детей, которые находятся в этом списке ожидания, или подопечных ребят старше 18 лет, которым и обратиться некуда.
В Европе с миодистрофией Дюшенна живут в среднем около 30 лет. К сожалению, в России ребята часто уходят в возрасте двенадцать-четырнадцать-шестнадцать лет из-за того, что им оказывается помощь без учета особенностей заболевания. Например, после потери способности к хождению у ребят быстро слабеют диафрагмальные мышцы, снижается кашлевой рефлекс. В результате ребята не могут самостоятельно кашлять, чтобы откашливать мокроту при простуде или гриппе. И, если врач назначит муколитик, увеличивающий мокроту, ребенок не сможет откашлять ее и начнет задыхаться. В лучшем случае ему сделают дырку в горле и он будет дышать через трахеостому. Еще дадут кислород без контроля газов крови, чем только ухудшат ситуацию. В худшем его не спасут.

Чтобы такого не случалось, медицинскому персоналу необходимо знать особенности этого заболевания и особенности оказания помощи. Семье нужно учиться правильно жить с заболеванием. Респираторные упражнения и физическая терапия, дренажный массаж и откашливатель. В этом залог качества и продолжительности жизни ребят с МДД. Благодаря этому за рубежами нашей родины ребята живут в среднем на 10 лет дольше.
Ребятам нужны индивидуальные ортопедические коляски, регулярный прием лекарств. Все это родители вынуждены оплачивать сами, так как пока в России миодистрофия Дюшенна не имеет стандарта оказания медицинской помощи и ребята лишены системной медицинской помощи. Но сначала необходимы самостоятельные клинические рекомендации по ведению пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна. Затем стандарт оказания медицинской помощи. На сегодняшний день это одна из самых главных задач.

Елена Шеперд

Соучредитель фонда для детей с миодистрофией Дюшенна «МойМио»


– Но все же, несмотря на глюкокортикостероиды и растяжки, заболевание прогрессирует и его невозможно остановить. Или возможно? Я знаю, что в настоящее время проходят различные эксперименты, например, испытывается метод лечения под названием экзон-скиппинг. Что это такое и действительно ли он лечит мутированный ген?

– Слово skip по-английски означает «прыжок». Идея заключается в том, что «перепрыгивание» определенных экзонов в гене приводит к восстановлению рамки считывания. А это значит, что в клетках начинает вырабатываться укороченный дистрофин и болезнь переходит в более сохранную форму Беккера.

Две зарубежные компании – Prosensa (Нидерланды) и Sarepta (США) – проводили клинические испытания экзон-скиппинга 51-го экзона, под которые подходили пациенты с определенными делециями – приблизительно 13 процентов Дюшеннов. Мы принимали участие в третьей фазе клинических испытаний: из 186 пациентов со всего мира восемь были нашими. Раз в неделю в течение нескольких лет мальчикам делалась подкожная инъекция. Однако после анализа данных оказалось, что в результате исследований не было получено никакой статистически достоверной разницы между теми пациентами, которые получали лечение, и теми, которые получали плацебо. Фирма Prosensa, которая разрабатывала препарат, обанкротилась. Сейчас эти исследования и клинические испытания по экзон-скиппингу продолжает американская компания Sarepta.

Теоретически этот метод подходит только для пациентов с часто встречающимися делециями, что составляет примерно половину больных мальчиков. Разработка одного препарата для экзон-скиппинга стоит миллиарды долларов, и для пациентов с редкими делециями ее, конечно, делать не будут.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– Я слышала также, что уже существует препарат «Трансларна», который очень дорого стоит и в России не продается.

– Да, аталурен, или «Трансларна», подходит только для пациентов с точечными стоп-мутациями. Он способен отыскивать неправильно возникший стоп-сигнал и прочитывать ген сквозь него. Препарат действительно очень дорогой: курс лечения на ребенка весом 25 килограммов в год составляет около 600 тысяч евро.

– И есть люди, которые его покупают?

– Со слов компании «PTC», производящей препарат, его принимают до тысячи человек. В США он пока не одобрен, а в Евросоюзе получил одобрение с условием, что компания проведет еще одно клиническое испытание. В Россию компания пока не обращалась за регистрацией. Даже если они проявят желание и подадут документы, этот процесс может занять несколько лет. В России есть несколько пациентов, которым препарат «Трансларна» был закуплен при помощи благотворительных фондов. Пока же планируется клиническое исследование, куда мы постараемся включить максимально возможное количество наших пациентов.

– Какие еще испытания проводятся сейчас в мире?

– Их очень много. Во французском Институте миологии сейчас ведутся испытания на животных, которых заражают вирусными векторами, несущими микродистрофин. Эту генетическую структуру сажают на аденовирус, из которого предварительно выделяют все паталогические ДНК, и затем он должен заразить каждую клеточку организма, чтобы в ней начался синтез дистрофина. Проблема в том, что аденовирус не способен заключить в себя всю нуклеотидную последовательность гена – настолько она огромная. Поэтому может использоваться только микроген, что позволит лишь перевести форму Дюшенна в более сохранную форму Беккера, а не полностью восстановить синтез дистрофина. Но МРТ и биопсии мышц показывают, что в результате исследований у лабораторных животных некоторые мышечные клетки действительно начинают вырабатывать дистрофин, и это очень хорошо.

Есть и гипотезы, связанные со стволовыми клетками. Делая МРТ мышц, мы видим, что до пяти-шести лет у пациентов с миодистрофией Дюшенна мышцы не изменены. Возможно, это происходит за счет работы стволовых клеток. Когда мышечная клетка гибнет, на ее место приходит стволовая, пытается заместить ее и как-то работать. И так происходит, пока запас стволовых клеток не истощается. Но пока это только гипотеза.
Существует идея использования «уснувшего» гена – утрофина. Это такой эмбриональный дистрофин – он работает, только когда плод находится в эмбриональном состоянии, а затем инактивируется. Если каким-то образом снять блокировку и вновь заставить его функционировать, то он вполне может замещать неполноценный белок дистрофин и восстанавливать нормальную работу мышц.

Фото: m24.ru/Никита Симонов

– А какие исследования проводятся в России?

– К сожалению, у нас наблюдается гигантский провал в этом научном направлении. Если государство не тратит ничего на свою науку, то потом придется тратить огромные деньги за чужую. И в 1990-е, и в 2000-е годы, и до сих пор на изучение нервно-мышечных заболеваний не выделяется никаких бюджетных денег. Наше отделение из 30 коек целиком создано на энтузиазме сотрудников. Но мы клиницисты, мы не можем в стационаре разрабатывать препараты, работать с молекулами, лабораторными животными. Это работа для молекулярных биологов, ветеринаров, фармацевтов, провизоров-технологов и других. И только после того как будет доказана безопасность испытываемой молекулы-препарата, проводятся клинические испытания первой, второй и третьей фазы, в которых уже могут принимать участие пациенты.

– Кто же оплачивает зарубежные исследования?

– Например, во Франции Институт миопатии живет только за счет пожертвований. Ежегодно в декабре родители детей с нервно-мышечными заболеваниями устраивают мощную благотворительную акцию «Телетон», в которой принимают участие звезды шоу-бизнеса, популярные телеведущие, актеры. Каждый желающий может в прямом эфире позвонить и пожертвовать любую сумму на исследования. В результате ежегодно они собирают миллионы евро! Их примеру последовали в США, Великобритании, Италии. У нас в этом смысле больше распространена адресная помощь. Люди собирают деньги на конкретную операцию, покупку кресла для конкретного ребенка, но не на научные исследования. В России априори считается, что всю научную деятельность ведут государственные НИИ и там что-то наверняка делается, хотя это совсем не так.

Единственные российские научные исследования по Дюшенну, которые сейчас ведутся, – это малоизвестный частный проект, у которого только один спонсор – отец больного мальчика.

Мнение эксперта

Наша компания возникла три года назад, когда у сына моего знакомого диагностировали миодистрофию Дюшенна. Выяснилось, что заболевание никак не лечат, есть лишь методы поддерживающей терапии, но прогноз все равно неблагополучный.

Экзон-скиппинг 51-го экзона, который в тот момент разрабатывали Prosensa и Sarepta, не подходил нашему пациенту. Мы решили сделать это по-другому, повторяли описанные эксперименты раз за разом, но смогли убедиться только в том, что этот подход не работает, соответственно, надо искать новый.

Полтора года назад благодаря новым технологиям стало возможно доставлять в клетки генные конструкции с помощью аденоассоциированных вирусов. Сейчас мы разрабатываем препарат, который будет доставлять микроген в клетки. Пока проходят эксперименты на мышах, и, как только мы поймем, что технология работает, начнем синтезировать вирусы в больших количествах и приступим к доклиническим исследованиям.

Конечно, мы не единственная организация, которая развивает вирусный подход. Но обычно делают упор на микродистрофин, а мы больше работаем с микроутрофином. По нашим ожиданиям, этот подход подойдет всем пациентам, независимо от вида мутации.

Денис Решетов

Биоинженер и биоинформатик, директор по науке компании «Марлин Биотех»


– Вам психологически легко работать с больными детьми, зная о том, что их ждет?

– Конечно, детей очень жалко, но кто-то же должен им помогать. Когда я был молодым специалистом, то одно время думал, что схожу с ума. Было такое впечатление, что все дети вокруг больные. Тогда я устроился в поликлинику на четверть ставки, ведь там на приеме были одни здоровые дети! Легко и приятно смотреть на здоровых детей! И постепенно в голове все устаканилось.

На самом деле гораздо труднее общаться с родителями. У наших родителей первая реакция – неприятие. Они не верят диагнозу, считают его ошибочным, некоторые едут перепроверяться в Израиль или США. Думаю, это срабатывает механизм психологической защиты. А вот с теми родителями, которые принимают заболевание, работать уже значительно легче.

– Если бы у вас была возможность перебраться за рубеж, вы бы ею воспользовались?

– Такая возможность была, но все-таки только здесь я ощущаю себя на своем месте. Да, существуют различные ограничения, но я делаю все, что от меня зависит. Принимаю пациентов, читаю лекции студентам на кафедре неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики педиатрического факультета РНИМУ имени Н.И. Пирогова. И мечтаю, что когда-нибудь и в России появится нервно-мышечный центр.

Полезная информация

Записаться на прием, проконсультироваться о заболевании:
Дмитрий Влодавец,
и.о. руководителя Детского нервно-мышечного центра НИКИ педиатрии имени Ю. Вельтищева,
к.м.н., доцент кафедры неврологии, нейрохирургии и медицинской генетики РНИМУ имени Н.И. Пирогова.
Тел.: 8 (905) 744-61-03
E-mail: [email protected]

Узнать о ходе исследований, оказать финансовую поддержку:
Денис Решетов,
биоинженер и биоинформатик,
директор по науке компании «Марлин Биотех».
Тел.: 8 (917) 523-26-84
E-mail: [email protected]
Сайт: gendeti.com

Для получения поддержки и участия в работе фонда, а также для оказания финансовой поддержки:
Благотворительный фонд помощи детям с миодистрофией Дюшенна и их семьям «МойМио»
Тел.: 8 (495) 055-61-95
E-mail: [email protected]
Сайт: mymiofond.ru


Алена Водопьянова

%PDF-1.7 % 1 0 obj > >> /Metadata 3 0 R /Pages 4 0 R /StructTreeRoot 5 0 R /Type /Catalog >> endobj 6 0 obj /ModDate (D:20160504092413+03’00’) /Subject >> endobj 2 0 obj > /Font > >> /Fields [] >> endobj 3 0 obj > stream application/pdf

  • Охрана материнства и детства. — 2012. — № 1
  • Библиотека УО «ВГМУ»
  • Библиотека УО «ВГМУ»2016-05-04T09:24:13+03:002016-05-04T09:24:13+03:002016-05-04T09:24:13+03:00uuid:4a4e4d64-75d3-4554-9282-2fb5a0db41a7uuid:1293f65b-914a-435f-8579-953073160b21 endstream endobj 4 0 obj > endobj 5 0 obj > endobj 7 0 obj > endobj 8 0 obj > endobj 9 0 obj > endobj 10 0 obj > /Font > /ProcSet [/PDF /Text] /XObject > >> /Rotate 0 /StructParents 0 /TrimBox [0.z1kN)G{]hMk1oZDC̟JkkCv’Ny

    ǛTyvGY6V

    Вопрос-ответ • Офтальмологический центр «Зрение»

    Уважаемые господа и, особенно те, у кого проблемы со зрением.
    Я почти потерял один глаз. Виноват я сам – не выдержал столкновения с ОМС-медициной: очереди к врачам, на госпитализацию, проблемы с квотой и т.д. и, как следствие, необходимость искать «левых» путей. Когда в конце долгого и трудного пути ты попал в клинику, то оказываешься в переполненной больными среде, некомфортной вообще, а для пожилых и больных людей, в особенности.
    Когда у меня появились проблемы с единственным оставшимся рабочим глазом, я решил не испытывать дальше судьбу и поискать что-то иное.
    И вот я в офтальмологическом центре «Зрение». Действительность превзошла мои ожидания:
    – комфортные во всех отношениях условия,
    – хорошо организованный поточный процесс оформления документов и прохождения всех необходимых анализов, включая УЗИ и КТ глаза на современной технике и, наконец, лечащий врач, который, анализируя подготовленные ему данные исследований и личного приборного осмотра, ставит диагноз и предлагает план лечения. На всю эту процедуру, включая, естественно, время ожиданий, уходит вряд ли более 1,5 часа.
    – В случае необходимости лечения оперативного, то и оно проходит быстро и комфортно, если использование такого термина вообще корректно в такой ситуации. И, когда сразу после операции, я выпил предложенную мне чашечку свежеприготовленного кофе, что сняло мое понятное напряжение, я понял, что я выбрал правильный путь.
    ЗАКЛЮЧЕНИЕ.
    Уважаемые господа! Берегите зрение, берегите изо всех сил, насколько это возможно! При его отсутствии любые другие, даже легкие болезни, становятся многократно тяжелее, а сама жизнь невыносима. И если с глазами возникнут проблемы, обращайтесь в надежные клиники, как, наконец, сделал я. Да, это платно. Но преимущества здесь таковы, что оно того стоит. Тем более, что из личного опыта знаю, что пребывание и лечение в ОМС-заведениях обходится вряд ли заметно дешевле, имея ввиду расходы на благодарность не только всем участникам процесса, но, иногда, и за само попадание в клинику.
    Оказаться в клинике «Зрение» – это, на мой взгляд, хороший выбор. А если, к тому же, вашим доктором окажется Юлия Владимировна Майструк -это просто подарок судьбы! Кроме профессионализма, а это становиться очевидно с первых тактов пьесы, ее манера общения с пациентом вызывает у вас доверие к ней не только, как врачу, но и как человеку. А это, в свою очередь, повышает ваши шансы в борьбе за хороший конец.

    Виды лечения для предотвращения и лечения истончения костей и предотвращения переломов, вызванных кортикостероидами, при мышечной дистрофии Дюшенна

    Вопрос обзора

    Каковы эффекты лечения для предотвращения истончения костей (остеопороз), а также предотвращения хрупкости костей, приводящей к их переломам, у взрослых и детей с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД), длительно принимающих кортикостероиды?

    Актуальность

    МДД — это наследственное заболевание, поражающее примерно одного из 3500 — 6000 новорожденных мальчиков. МДД является причиной слабости мышц, ухудшающейся с годами. Мышечная слабость имеет распространенный характер, влияет на движения, пищеварительную систему, дыхание и сердце. Слабость имеет следующий характер: в основном, затрагивает мышцы туловища, вокруг плеч и бедер. При отсутствии лечения МДД приводит к смерти в позднем подростковом возрасте от дыхательных или сердечных осложнений. Первые признаки МДД проявляются у детей в дошкольном возрасте. При отсутствии лечения к 13 годам больной теряет возможность ходить и будет нуждаться в инвалидном кресле. Вылечить МДД невозможно, но существуют определенные лекарства называемые глюкокортикостероидами, которые замедляют повреждение мышц и позволяют мальчикам с МДД продлить их возможность ходить. Мальчики с МДД также, как правило, имеют слабые кости из-за ослабленных мышц и сниженной подвижности.

    Кортикостероиды приводят к остеопорозу (истончению костей), что делает кости более хрупкими и подверженными к перелому. Такие методы лечения, как добавки витамина D и кальция, увеличение кальция в рационе человека, бисфосфонаты, тестостерон и упражнения с весовой нагрузкой вероятно могут укрепить кости, предотвратить и лечить остеопороз, а также предотвратить переломы у людей,страдающих МДД и принимающих кортикостероиды. Исследователи использовали плотность костной ткани как показатель, насколько кость крепкая, а также для оценки результатов методов лечения для предотвращения и лечения остеопороза.

    Характеристика исследований

    Мы провели всесторонний поиск медицинской литературы и нашли два завершенных клинических испытания. Только краткие отчеты (тезисы) об этих испытаниях были доступны. Участниками были дети в возрасте от 5 до 15 лет с синдромом МДД, которые еще имели возможность ходить и те, кто не мог передвигаться. В одном испытании (13 участников) лечение ризендронатом сравнивали с отсутствием лечения, в другом испытании (21 участник) вибрацию всего тела сравнивали с плацебо (неактивным устройством).

    Основные результаты и качество доказательств.

    Мы обнаружили два завершенных исследования, которые потенциально отвечали критериям этого обзора, полные результаты которых еще не были опубликованы, и два продолжающихся исследования на момент поиска. В этих исследованиях изучаются эффекты вибрации всего тела (два исследования), ризендроната и золедроновой кислоты. В обоих завершенных испытаниях, по которым были представлены только тезисы (абстракты), сообщали об улучшении минеральной плотности кости у детей, получавших активное лечение, и отсутствии улучшения состояния у детей в группе контроля (плацебо или отсутствие лечения). Однако, не было информации о результатах сравнения группы лечения и контрольной группы, что означает, что невозможно сделать выводы об эффективности какого-либо лечения. У всех детей была отмечена переносимость лечения вибрацией всего тела. Ни одно из исследований не предоставило информацию о неблагоприятных событиях.

    Таким образом, в настоящее время отсутствуют доказательства из рандомизированных клинических испытаний, которые были бы руководством в применении лечения, направленного на предотвращение или лечение остеопороза и предотвращение переломов у людей с МДДМ, принимающих кортикостероиды.

    Поиск актуален на сентябрь 2016 года.

    Препарат для борьбы с мышечной дистрофией Дюшенна улучшает работу митохондрий

    Ученые из Йошкар-Олы и Пущино выяснили, что действие дефлазакорта, применяемого для коррекции мышечной дистрофии Дюшенна, может улучшать работу энергетических станций клетки — митохондрий. Терапия с применением этого препарата привела к увеличению активности транспортных систем митохондрий в скелетных мышцах мышей с мутацией в гене белка дистрофина, помогающего поддерживать работу мускулатуры. Такое действие дефлазакорта, вероятно, может дополнительно способствовать улучшению рабочего состояния скелетной мускулатуры пациентов, страдающих этой патологией. Статья была опубликована в журнале International Journal of Molecular Sciences. Работа выполнена при поддержке Президентской программы Российского научного фонда.

    Мышечная дистрофия Дюшенна – наиболее частое нервно-мышечное наследственное заболевание человека. Частота встречаемости составляет 1 на 3500–5000 новорожденных мальчиков в мире. У болезни ярко выраженный прогрессирующий характер, и уже в подростковом возрасте человек теряет способность к самостоятельному передвижению, а после возникает сердечная и дыхательная недостаточность. С этим заболеванием живут совсем недолго: большинство пациентов умирают в 15–25 лет.

    Причина этой тяжелой патологии кроется в мутации гена белка дистрофина. Он отвечает за связь мышечных волокон с клеточным каркасом. Это позволяет поддерживать целостную структуру и функциональность мускулатуры. Вызванный мутациями дефицит этого белка делает мышечные клетки и волокна крайне нестабильными и восприимчивыми к повреждениям. Хотя точные механизмы развития этой патологии все еще требуют дополнительных исследований, уже известно, что большую роль в потере рабочей активности мышечных клеток играет нарушение работы митохондрий. Ранее авторы статьи выяснили, что при болезни Дюшенна в скелетных мышцах появляются серьезные нарушения: митохондрии, производящие энергию и регулирующие транспорт ионов кальция в клетке, начинают работать гораздо менее эффективно. В то же время отмечается, что благодаря митохондриям клетки сердца, напротив, способны на ранних этапах заболевания сдерживать развитие неблагоприятного сценария. В своей новой работе биологи из республики Марий Эл совместно с коллегами из подмосковного наукограда Пущино изучили влияние терапевтического агента дефлазакорта на работу митохондрий скелетных мышц мышей с точечной мутацией в гене дистрофина, а также здоровых животных, использованных в качестве контроля.

    «Сегодня одним из путей коррекции мышечной дистрофии Дюшенна является применение глюкокортикоидов, в частности преднизона и его оксазолинового производного дефлазакорта. Ряд других подходов, связанных с подавлением миостатина и применением микродистрофиновой терапии, находятся на стадии испытаний и показывают многообещающие результаты. Однако сейчас дефлазакорт – единственный препарат, официально одобренный Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в США (FDA) для лечения мышечной дистрофии Дюшенна. Терапия на основе этого глюкокортикоида, обладающего противовоспалительным действием, продлевает двигательную активность пациентов на 2–5 лет, а также улучшает мышечную силу и сердечно-легочную функцию. Кроме того, этот препарат обладает гораздо более «мягкими» побочными эффектами по сравнению с предшественниками», – рассказывает Михаил Дубинин, руководитель проекта по гранту РНФ, кандидат биологических наук, доцент кафедры биохимии, клеточной биологии и микробиологии Марийского государственного университета (Йошкар-Ола).

    В ходе исследования ученые в течение месяца вводили дефлазакорт модельным дистрофин-дефицитным мышам, а также здоровым животным, чтобы выявить как положительные, так и отрицательные эффекты такой терапии на работу скелетной мускулатуры и активность митохондрий мышц. Оказалось, что лечение мышей, страдающих мышечной дистрофией, с применением дефлазакорта сопровождается улучшением функциональной активности митохондрий скелетных мышц – они начинают гораздо более активно выполнять свои основные функции, а именно синтезировать АТФ – основную энергетическую молекулу всех живых клеток. Кроме того, они более интенсивно регулируют транспорт ионов кальция, что необходимо для поддерживания сократительной функции скелетной мускулатуры. В конце эксперимента ученые также оценили физическую силу и выносливость мышей с помощью теста на струне – оказалось, что дистрофин-дефицитные мыши, получавшие дефлазакорт, были способны гораздо дольше висеть на струне, держась за нее передними лапами.

    «Стоит отметить, что мы обнаружили и побочные эффекты такой терапии. Действительно, митохондрии скелетных мышц мышей, получавших инъекции этого глюкокортикоида, способны гораздо эффективнее поглощать избыток ионов кальция, возникающий в мышечной клетке при дистрофии Дюшенна. Однако в этом случае способность митохондрий удерживать накопленные ионы кальция уменьшалась. Важно отметить, что такой эффект наблюдался и у здоровых животных, получавших дефлазакорт, – говорит Михаил Дубинин. – Поэтому мы полагаем, что со временем такое действие этого глюкокортикоида может приводить к снижению эффективности терапии. Необходима грамотная и своевременная консультация специалистов, а также соблюдение необходимой дозировки при назначении этого препарата».

    Исследование проводили сотрудники Марийского государственного университета и Института теоретической и экспериментальной биофизики (ИТЭБ) РАН.

    Болезни глаз — Д — Идеал

    Дальнозоркость (гиперметропия) – это дефект зрения, который выражается в неспособности четко видеть близкие предметы. У дальнозорких людей мышцы недостаточно сильно сжимают хрусталик, поэтому световые лучи фокусируются позади сетчатки и изображение расплывается.

    Дальнозоркость встречается у большинства новорожденных, но по мере роста ребенка, как правило, исчезает, поскольку его глазное яблоко увеличивается.

    После 40-45 лет у многих людей начинает ухудшаться преломляющая способность хрусталика, и тогда возникает так называемая старческая дальнозоркость.

    Подробнее…

    Дегенерация желтого пятна – это одна из патологий сетчакти. Заболевание характеризуется разрушением пигментного эпителия сетчатки, нарушением поступления полезных питательных веществ и вывода вредных соединений. В результете ухудшается общее состояние клеток сетчатки, а качество зрения заметно снижается.

    Дегенерация желтого пятна, как правило, развивается у пожилых людей, но может возникнуть и в более молодом возрасте. Это состояние является наследственным – после прочтения генома человека удалось выявить дефектный ген, вызывающий развитие этой патологии.

    Если вы белокожи, курите, страдаетет повышенным артериалтным давлением и/или имеете проблемы с сердцем, часто загораеете и любите жирную пищу, у вас возрастает риск развития дегенерации желтого пятна.

    Подробнее…

    Диабетический макулярный отек (ДМО) или кистозный отек макулы – это отёк сетчатки глаза в центральной зоне (макуле) у больных сахарным диабетом. Макула – это часть сетчатки диаметром около 5 мм, отвечающая за центральное зрение.

    Макулярный отек является не самостоятельным заболеванием, а симптомом, наблюдаемым при диабетической ретинопатии, а также при тромбозе вен сетчатки, увеитах, вследствие травмы глаза или после хирургического вмешательства.

    Подробнее…

    Сетчатка – наиболее важная структура глаза, которая имеет сложное строение, позволяющее ей воспринимать световые импульсы. Сетчатка отвечает за взаимодействие оптической системы глаза и зрительных отделов головного мозга: она получает и передает информацию. Дистрофия сетчатки обычно вызывается нарушениями в сосудистой системе глаза. Страдают от нее в основном пожилые люди, зрение которых постепенно ухудшается. При дистрофии сетчатки поражаются клетки – фоторецепторы отвечающие за зрение в даль и восприятие цвета. Дистрофия сетчатки первое время может протекать бессимптомно и нередко человек даже не подозревает о том, что у него наличествует такой коварный недуг.

    Подробнее…

    Друзы диска зрительного нерва (ДЗН) – это нередко встречаемая аномалия строения. Ее часто путают с застойным ДЗН, который появляется при очень серьезных заболеваниях головного мозга и других патологиях.

    Друзы ДЗН — аномалия, при которой диск зрительного нерва имеет нечеткие границы и слегка проминирует. Аномалия может быть одно- и двусторонней, иногда парный глаз поражается через несколько лет.

    Подробнее…

    Признаки и симптомы врожденного СД1 — Миотоническая дистрофия (СД) — Заболевания

    Врожденный ДМ1

    Оценки заболеваемости врожденным СД сильно различаются: от 2 до 28 случаев на 100 000 живорождений в различных исследованиях. 23 , 24 При появлении симптомов СД при рождении развиваются опасные для жизни осложнения. Однако, как только этот критический период пройден, в раннем детстве, вероятно, наступит улучшение.Позже, когда ребенок приближается к подростковому возрасту, вполне вероятно, что появятся симптомы СД1, дебютирующего во взрослом возрасте.

    Врожденный СД наблюдался только при СД1. Чтобы узнать больше, см. «Энергия, самоотверженность, надежда в помощь родителям детей с врожденным СД1», часть серии Quest «В центре внимания: миотоническая дистрофия».

    Когда ребенок рождается с врожденным СД1, у матери обычно развивается СД1 во взрослом возрасте, даже если ее симптомы могут быть настолько легкими, что она не знала, что у нее заболевание. Матери с СД также могут перейти во взрослую форму.Ребенок может унаследовать болезнь от отца, но почти всегда это форма с началом во взрослом возрасте. Эти необычные особенности не наблюдаются при других генетических заболеваниях. 25 , 26 Дополнительные сведения см. в разделе Причины/Наследование.

    Поражение органов дыхания является распространенным явлением и является основной причиной смерти в неонатальном периоде. Механическая вентиляция требуется от 70% до 80% и более пациентов. 27 , 24 Также распространены трудности с кормлением, многим детям требуется назогастральный или желудочный зонд для кормления.И сосание, и глотание связаны со слабостью мышц лица и области горла.

    Общий уровень смертности составляет примерно 15-20% процентов и приближается к 40% у тяжело пораженных детей. 27

    Когнитивные нарушения при врожденной СД

    Младенцы, рожденные с врожденным СД, часто имеют серьезные когнитивные нарушения, хотя это не всегда так. Умственная отсталость присутствует у 50-60% выживших детей. 27 Состояние, по-видимому, связано с аномальным развитием частей мозга, предположительно вызванным генетическими аномалиями.

    Некоторые эксперты предположили, что очень высокая частота осложнений при родах у матерей с СД также может быть фактором, способствующим когнитивным проблемам, наблюдаемым у этих детей.

    Перерастание врожденной DM

    Когнитивные трудности не улучшаются, но, как правило, и не ухудшаются, и дети могут учиться, если им предоставлены правильные инструменты, инструкции и окружающая среда. См. Медицинское управление. Однако, несмотря на ранние успехи в детстве, у детей с врожденным СД, скорее всего, разовьется взрослая форма СД, когда они достигнут подросткового или взрослого возраста.

    Нарушения речи, слуха и зрения

    Мышцы, участвующие в разговоре, часто поражаются при врожденном СД. Слух также может быть нарушен. Мышцы глаз поражены и не всегда выровнены, состояние, называемое косоглазием.

    Катаракта, часто встречающаяся при СД у взрослых, не является признаком врожденного СД в раннем детстве. Однако у детей с врожденным СД они, вероятно, разовьются позже. 2

    Слабые мышцы

    Дети с врожденным СД1 имеют очень слабые мышцы и отсутствие мышечного тонуса (гипотония), а не миотонию.Они кажутся вялыми, им трудно дышать, они плохо сосут и глотают.

    В прошлом многие младенцы с врожденным СД не выживали. Сегодня, при особом уходе в отделениях реанимации новорожденных, такие дети имеют гораздо больше шансов на выживание, хотя в детстве они все равно столкнутся с многочисленными проблемами.

    Дети с врожденным СД1 чаще рождаются с косолапостью, искривлением стоп и голеней. Проблема может быть связана с аномальным развитием мышц голеней и стоп во время внутриутробного развития.

    У детей грудного возраста с СД1 сначала нет миотонии, но она развивается в более позднем возрасте. 27

    Каталожные номера
    1. Тернер, К. и Хилтон-Джонс, Д. Миотоническая дистрофия: диагностика, лечение и новые методы лечения. Текущее мнение по неврологии (2014). doi:10.1097/WCO.0000000000000128
    2. Day, J.W. et al. Миотоническая дистрофия 2 типа: молекулярный, диагностический и клинический спектр. Неврология (2003). дои: 10.1212/01.WNL.0000054481.84978.F9
    3. Мачука-Цили, Л., Брук, Д. и Хилтон-Джонс, Д. Клинические и молекулярные аспекты миотонических дистрофий: обзор. Мышцы и нервы (2005 г.). doi:10.1002/mus.20301
    4. Васкес, Дж. А. и др. Гипоталамо-гипофизарно-тестикулярная функция у 70 больных миотонической дистрофией. Дж. Эндокринол. расследование Выключенный. Дж. Итал. соц. Эндокринол. (1990). дои: 10.1007/BF03350681
    5. Ørngreen, M.C., Arlien-Søborg, P., Duno, M., Hertz, J.M. & Vissing, J. Эндокринная функция у 97 пациентов с миотонической дистрофией типа 1. J. Neurol. (2012). doi: 10.1007/s00415-011-6277-5
    6. Перик, С. и др. Гипогонадизм и эректильная дисфункция при миотонической дистрофии 1 типа. Acta Myol. (2013).
    7. Меола, Г. и Моксли, Р. Т. Миотоническая дистрофия 2 типа и связанные с ней миотонические расстройства. Журнал неврологии (2004). doi: 10.1007/s00415-004-0590-1
    8. Уайлс, К.М. и др. Падения и спотыкания при миотонической дистрофии. Дж. Нейрол. Нейрохирург. Психиатрия (2006). doi:10.1136/jnnp.2005.066258
    9. Рикер, К. и др. Проксимальная миотоническая миопатия: новое доминирующее заболевание с миотонией, мышечной слабостью и катарактой. Неврология (1994). дои:дои:10. 1212/ВНЛ.44.8.1448
    10. Udd, B., Krahe, R., Wallgren-Pettersson, C., Falck, B. & Kalimo, H. Проксимальная миотоническая дистрофия. Семья с аутосомно-доминантной мышечной дистрофией, катарактой, потерей слуха и гипогонадизмом: гетерогенность проксимальной миотонической дистрофии. синдромы? Нервно-мышечная.Беспорядок. (1997). дои: 10.1016/S0960-8966(97)00041-2
    11. Heatwole, C. et al. Сообщаемое пациентами влияние симптомов миотонической дистрофии 2 типа (PRISM-2). Неврология (2015). doi:10.1212/WNL.0000000000002225
    12. Суокас, К. И., Хаанпаа, М., Каутиайнен, Х., Удд, Б. и Хиетахарью, А. Дж. Боль у пациентов с миотонической дистрофией 2 типа: почтовый опрос в Финляндии. Мышцы и нервы (2012 г.). doi: 10.1002/mus.22249
    13. Джордж А., Шнайдер-Голд К., Zier, S., Reiners, K. & Sommer, C. Скелетно-мышечная боль у пациентов с миотонической дистрофией 2 типа. Arch. Нейрол. (2004). doi:10.1001/archneur.61.12.1938
    14. Гадалла, С. М. и др. Риск рака у больных миотонической мышечной дистрофией. ДЖАМА — Дж. Ам. Мед. доц. (2011). doi:10.1001/jama.2011.1796
    15. Меола, Г. и др. Исполнительная дисфункция и избегающая черта личности при миотонической дистрофии 1 типа (СД-1) и проксимальной миотонической миопатии (ПРОММ/СД-2). Нервно-мышечная. Беспорядок. (2003 г.). дои: 10.1016/S0960-8966(03)00137-8
    16. Удд, Б. и Крахе, Р. Миотонические дистрофии: молекулярные, клинические и терапевтические проблемы. The Lancet Neurology (2012). дои: 10.1016/S1474-4422(12)70204-1
    17. Экстрем, А. Б., Хакенас-Плате, Луиза, Тулиниус, М. и Венц, Э. Когнитивные и адаптивные навыки при миотонической дистрофии типа 1: исследование 55 человек с врожденными и детскими формами. Дев. Мед. Детский Нейрол. (2009 г.). doi:10.1111/j.1469-8749.2009.03300.x
    18. Дуниол, М. и др. Психиатрический и когнитивный фенотип детской миотонической дистрофии 1 типа. Dev. Мед. Детский Нейрол. (2012). doi:10.1111/j.1469-8749.2012.04379.x
    19. Ангерд, Н. и др. Новое окно нейрокогнитивной дисфункции при детской форме миотонической дистрофии 1 типа (СД1). Нервно-мышечная. Беспорядок. (2011). doi:10.1016/j.nmd.2011.04.009
    20. Эченне, Б. и др. Миотоническая дистрофия I типа в детском возрасте. Долгосрочная эволюция у пациентов, переживших неонатальный период. евро. Дж. Педиатр. Нейрол. (2008 г.). doi:10.1016/j.ejpn.2007.07.014
    21. Бхакта Д., Лоу М. Р. и Грох В. Дж. Распространенность структурных аномалий сердца у пациентов с миотонической дистрофией I типа. Am. Харт Дж. (2004). doi:10.1016/j.ahj.2003.08.008
    22. Bassez, G. и др. Тяжелые нарушения сердечного ритма у пациентов молодого возраста с миотонической дистрофией 1 типа. Неврология (2004). doi:10.1212/01.WNL.0000144343.

      .CF
    23. Весстрем Г., Бенш Дж. и Шоллин Дж. Врожденная миотоническая дистрофия. Заболеваемость, клинические аспекты и ранний прогноз. Acta Pediatr. Сканд. (1986).
    24. Кэмпбелл, К., Левин, С., Сиу, В.М., Венанс, С. и Джейкоб, П. Врожденная миотоническая дистрофия: канадское популяционное эпиднадзорное исследование. J. Педиатр. (2013). doi:10.1016/j.jpeds.2012.12.070
    25. Харли, Х.Г. и др. Размер нестабильной повторяющейся последовательности CTG по отношению к фенотипу и родительской передаче при миотонической дистрофии. утра. Дж. Хам. Жене. (1993).
    26. Уилан, Д. Т., Карсон, Н. и Зесман, С. Передача отцовской формы врожденной формы миотонической дистрофии типа 1: новый случай и обзор литературы. утра. Дж. Мед. Жене. (2002). doi:10.1002/ajmg.10141
    27. Даррас, Б. Т. и Вольпе, Дж. Дж. Вовлечение мышц и ограниченные расстройства.в Неврология новорожденных Вольпе (2017). дои: 10.1016/B978-0-323-42876-7.00033-8

    Детская нейроаксональная дистрофия: MedlinePlus Genetics

    Детская нейроаксональная дистрофия — это заболевание, которое в первую очередь поражает нервную систему. Лица с инфантильной нейроаксональной дистрофией обычно не имеют никаких симптомов при рождении, но в возрасте примерно от 6 до 18 месяцев у них начинаются задержки в приобретении новых двигательных и интеллектуальных навыков, таких как ползание или начало речи.В конце концов они теряют ранее приобретенные навыки (регрессия развития). В некоторых случаях признаки и симптомы инфантильной нейроаксональной дистрофии впервые появляются в более позднем детстве или в подростковом возрасте и прогрессируют медленнее.

    Дети с инфантильной нейроаксональной дистрофией испытывают прогрессирующие трудности с движением. У них обычно есть мышцы, которые сначала слабые и «вялые» (гипотонус), а затем постепенно становятся очень жесткими (спастические). В конце концов, больные дети теряют способность самостоятельно передвигаться.Отсутствие мышечной силы вызывает трудности с кормлением. Мышечная слабость также может привести к проблемам с дыханием, которые могут привести к частым инфекциям, таким как пневмония. У некоторых больных детей возникают судороги.

    Быстрые, непроизвольные движения глаз (нистагм), глаза, которые смотрят не в одном направлении (косоглазие), и потеря зрения из-за ухудшения состояния (атрофии) нерва, передающего информацию от глаза к мозгу (зрительного нерва) часто возникают при инфантильной нейроаксональной дистрофии.Также может развиться потеря слуха. У детей с этим расстройством наблюдается прогрессирующее ухудшение когнитивных функций (деменция), и в конечном итоге они теряют способность осознавать свое окружение.

    Детская нейроаксональная дистрофия характеризуется развитием вздутий, называемых сфероидными телами, в аксонах, волокнах, которые отходят от нервных клеток (нейронов) и передают импульсы к мышцам и другим нейронам. У некоторых людей с детской нейроаксональной дистрофией аномальное количество железа накапливается в определенной области мозга, называемой базальными ганглиями.Связь этих особенностей с симптомами инфантильной нейроаксональной дистрофии неизвестна.

    Миотоническая дистрофия — NORD (Национальная организация редких заболеваний)

    Признаки и симптомы СД1 или СД2 могут сильно различаться у разных людей. Это верно даже среди членов одной семьи. У многих людей не развиваются все симптомы, описанные ниже. Каждый человек уникален, и то, как эти расстройства влияют на человека, может быть очень разным. Кроме того, СД1 и СД2 имеют много перекрывающихся симптомов, но есть и симптомы, уникальные для каждого расстройства, четко определяющие их отдельные расстройства.

    СД1 может развиваться при рождении (врожденная форма), в детстве (ювенильная форма) и во взрослом возрасте (взрослая форма). Взрослая форма является наиболее распространенной формой и обычно начинается в возрасте 30 лет. Как правило, признаки и симптомы этих расстройств прогрессируют медленно.

    НАЧАЛО DM1 ВЗРОСЛЫХ
    Это наиболее распространенная форма миотонической дистрофии. У людей может быть легкое заболевание или серьезные осложнения. Легкий СД1 может быть связан с катарактой, легкой миотонией и иногда диабетом. Мужчины с легкой формой имеют повышенную вероятность облысения.Пострадавшие люди могут вести полностью активную жизнь с незначительным влиянием на продолжительность жизни или качество жизни.

    У лиц с более тяжелой формой СД1 (обычно называемой классической формой) наблюдается мышечная слабость, которая чаще всего поражает определенные мышцы, в том числе мышцу, поднимающую верхнее веко, мышцу, помогающую жевать (жевать), мышцу который помогает двигать шеей, мышцами предплечья, ближайшими к рукам, определенными мышцами рук и мышцами голеней, которые помогают двигать лодыжками.Реже поражаются мышцы вокруг глаз (экстраокулярные), группа мышц, расположенных на передней поверхности бедер (квадрицепсы) и различные мышцы дыхательных путей. Мышечная слабость и истощение прогрессируют. Мышечная боль и усталость являются обычным явлением.

    Некоторым людям может потребоваться больше времени для расслабления мышц после их использования (миотония). Это часто описывается как напряжение мышц. Миотония обычно бывает легкой или средней степени тяжести. Двумя распространенными примерами миотонии являются неспособность отпустить дверную ручку после открытия или закрытия двери или попытка отпустить руку человека после рукопожатия.

    Из-за слабости лицевых мышц у больных может отсутствовать выражение лица или лицо может выглядеть как маска. Из-за слабости мышцы, поднимающей верхние веки, веки могут опускаться и частично свисать перед глазами (птоз). У некоторых людей может быть невнятная речь из-за слабости мышц, необходимых для речи.

    Многие люди с СД1 имеют дефекты проводимости сердца. Это означает, что существуют проблемы с передачей электрических импульсов (проводимостью), которые регулируют нормальную, ритмичную насосную деятельность сердца.Нормальное сердце имеет четыре камеры. Две верхние камеры – это предсердия, а две нижние камеры – это желудочки. В правом предсердии нормального сердца находится естественный водитель ритма, который инициирует и контролирует сердцебиение. Электрический импульс проходит от кардиостимулятора (синусно-предсердного или СА узла) к желудочкам по очень специфическому пути, состоящему из проводящей ткани и известному как АВ (атриовентрикулярный) узел. Если электрический импульс передается нормально, сердце ведет себя нормально.Если передача сигнала затруднена, заблокированная передача известна как блокада сердца или AV-блокада. У людей с СД1 могут быть нерегулярные сердечные сокращения (аритмии), заболевания сердечной мышцы (кардиомиопатия), чрезмерный рост левого желудочка (гипертрофия желудочков). Различные аномалии сердца, потенциально связанные с СД1, могут привести к опасным для жизни осложнениям.

    Может возникнуть слабость мышц, необходимых для дыхания, что может привести к гиповентиляции, то есть к недостаточному обмену углекислого газа и кислорода в легких.Люди с гиповентиляцией дышат медленнее, и в крови повышено содержание углекислого газа. Возможна дыхательная недостаточность, особенно в позднем возрасте.

    У людей с СД1 могут развиться проблемы с желудочно-кишечным трактом. В этом участвуют гладкие мышцы желудка и кишечника. У больных могут быть боли в животе, камни в желчном пузыре, запоры, диарея, потеря контроля над мочевым пузырем (недержание мочи) и псевдообструкция, вызванная нарушениями непроизвольных скоординированных сокращений мышц (перистальтики) желудочно-кишечного тракта.Перистальтика продвигает пищу и другие материалы через пищеварительную систему. Из-за ослабленных мышц перистальтика становится измененной и неэффективной. Симптомы псевдонепроходимости напоминают симптомы, вызванные механической непроходимостью тонкой кишки. Механическая непроходимость относится к чему-либо (например, опухоли, рубцовой ткани и т. д.), физически блокирующему прохождение пищи и другого материала через желудочно-кишечный тракт. При псевдообструкции такая физическая обструкция отсутствует. Общие симптомы включают тошноту, рвоту, боль в животе, вздутие живота (вздутие живота) и запор.

    У некоторых лиц с СД1 возникают трудности при глотании (дисфагия). Дисфагия может привести к аспирационной пневмонии, инфекции, которая развивается при вдыхании пищи, слюны и бактерий в легкие. Это потенциально опасное для жизни осложнение.

    У мужчин с СД1 наблюдаются гормональные изменения, вызывающие облысение. Некоторые мужчины не могут зачать ребенка (бесплодие) из-за недоразвития яичек (гипогонадизм). Люди с классической или взрослой формой СД также подвержены большему риску развития диабета.Некоторые люди имеют проблемы со сном, включая апноэ во сне, эпизоды сонливости, усталости и нехватки энергии в течение дня (чрезмерная дневная сонливость). У некоторых людей появляются небольшие доброкачественные новообразования, называемые пиломатриксомами и эпителиомами, особенно на коже головы. Сообщалось о поведенческих проблемах, включая обсессивно-компульсивное расстройство и пассивно-агрессивную личность.

    НЕСОВЕРШЕННОЛЕТНИЙ СД1
    Некоторые медицинские источники классифицируют некоторых лиц с СД1 как страдающих ювенильным СД1.Начало часто в возрасте до 12 лет. Они могут иметь или не иметь признаков мышечной слабости или миотонии. Пострадавшие люди обычно имеют некоторые интеллектуальные и поведенческие проблемы, такие как трудности в обучении и трудности с социализацией в школе. Также могут возникать трудности с речью (дизартрия), проблемы со слухом и проблемы с координацией. Сообщалось о проблемах с сердцем, включая нарушения сердечного ритма и нерегулярные сердечные сокращения (аритмии). Проблемы с сердцем возникали у подростков, у которых не было никаких других симптомов.

    ВРОЖДЕННЫЙ СД1
    Наиболее тяжелая форма СД. У младенцев при рождении проявляются признаки и симптомы заболевания (врожденного), включая сильную мышечную слабость и гипотонию. Гипотония — это когда у младенца отсутствует мышечный тонус; такие младенцы описываются как «гибкие». У некоторых младенцев мышечная слабость поражает обе стороны лица (лицевая диплегия). Косолапость (эквиноварусная косолапость), при которой стопа кажется повернутой к телу, также часто встречается при рождении.

    У некоторых младенцев наблюдается низкая четкость зрения (острота зрения), дальнозоркость (гиперметропия) и аномальное искривление хрусталика глаза (астигматизм), что может способствовать плохому или нечеткому зрению.Умственная отсталость легкой и средней степени тяжести также может встречаться у младенцев и детей с врожденным СД1. По мере взросления детей могут проявляться нарушения в обучении и поведении.

    Плохое питание часто встречается у пораженных младенцев, и они часто не растут и не набирают вес, как ожидалось (отставание в развитии). У некоторых младенцев развивается гастропарез — состояние, при котором твердая пища (и реже жидкие питательные вещества) выходит из желудка вяло. Это может привести к стойким пищеварительным симптомам, особенно к тошноте.

    У младенцев и детей с врожденным СД1 могут быть затруднения дыхания из-за мышечной слабости. Затруднения дыхания часто бывают тяжелыми и могут привести к дыхательной недостаточности, которая является частой причиной смертности при врожденном СД1.

    У младенцев и детей с врожденным СД1, которые выживают в раннем возрасте, развиваются тяжелые осложнения и развиваются симптомы СД1, дебютировавшего во взрослом возрасте, включая аномалии сердца. Проблемы с сердцем могут начаться уже на втором десятилетии жизни. В редких случаях у детей с тяжелым поражением могут быть сердечные аномалии в период новорожденности (неонатальный).

    МИОТОНИЧЕСКАЯ ДИСТРОФИЯ ТИПА 2 (СД2)
    Дебют СД2 обычно приходится на третье десятилетие жизни, но часто встречается где-то между вторым и шестым десятилетием жизни. Признаки и симптомы очень разнообразны. Наиболее распространенными симптомами являются мышечная слабость и боль, миотония и катаракта. Однако у некоторых людей эти симптомы не развиваются. Иногда выраженность этих симптомов меняется у человека. Например, миотония может ухудшиться или улучшиться. Симптомы не проявляются в врожденном или ювенильном возрасте.

    Мышцы шеи и пальцев часто являются первыми мышцами, поражаемыми при СД2. Мышечная слабость медленно влияет на другие мышцы, включая мышцы локтей и бедер. Примерно у одной трети больных развивается мышечная слабость в бедрах после 50 лет. Реже поражаются лицевые мышцы и мышцы лодыжек. Обычно поражаются мышцы бедер, и у некоторых людей может наблюдаться скованность и слабость этих мышц при беге по лестнице. Мышечная боль может приходить и уходить, а ее интенсивность может колебаться.Иногда мышечная боль может быть изнурительной. Усталость является обычным явлением.

    В дополнение к мышечной слабости и боли может также потребоваться больше времени для расслабления мышц после их использования (миотония). Это часто описывается как напряжение мышц. Сообщалось, что миотония возникает уже в первом десятилетии жизни, хотя и редко. У некоторых людей с СД2 миотония не развивается.

    Катаракта встречается часто и может развиться уже на втором десятилетии жизни. Пострадавшие люди подвергаются большему риску развития диабета, чем население в целом.Некоторые больные мужчины могут быть не в состоянии стать отцом (бесплодие). Чрезмерное потоотделение и затрудненное глотание (дисфагия) также характерны для СД2. У некоторых людей могут быть проблемы с концентрацией внимания, организацией и поиском нужного слова при письме или разговоре (нахождение слов).

    Сердечные аномалии менее выражены при СД2, чем при СД1, и встречаются они также с меньшей частотой. Потенциальными осложнениями являются дефекты проводимости, нерегулярные сердечные сокращения (аритмии) и заболевания сердечной мышцы (кардиомиопатия).У некоторых людей возможна внезапная смерть из-за сердечных аномалий, но это редкое явление.

    Врожденная мышечная дистрофия: предыстория, патофизиология, эпидемиология

  • Фукуяма Ю., Квазура М., Харуна Х. Своеобразная форма врожденной мышечной дистрофии. Педиатрический университет Токио . 1960. 4:5-8:

  • Искры ЮВ, Эсколар ДМ. Врожденные мышечные дистрофии. Handb Clin Neurol . 2011. 101:47-79. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Меркури Э., Мунтони Ф.Постоянно расширяющийся спектр врожденных мышечных дистрофий. Энн Нейрол . 2012 июль 72 (1): 9-17. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Грациано А., Бьянко Ф., Д’Амико А., Морони И., Мессина С. и др. Распространенность врожденной мышечной дистрофии в Италии: популяционное исследование. Неврология . 2015 3 марта. 84 (9): 904-11. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Клемент Э.М., Фэн Л., Мейн Р., Шьюри К.А., Робб С.А., Манзур А.И. и др. Относительная частота подтипов врожденной мышечной дистрофии: анализ диагностической службы Великобритании 2001-2008 гг. Нервно-мышечное расстройство . 2012 22 июня (6): 522-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Торф Р.А., Смит Дж.М., Комптон А.Г., Бейкер Н.Л., Пейс Р.А., Буркин Д.Дж. и др. Диагностика и этиология врожденной мышечной дистрофии. Неврология . 2008 29 июля. 71 (5): 312-21. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Окада М., Кавахара Г., Ногучи С., Суги К., Мураяма К., Нонака И. и др. Дефицит первичного коллагена VI является второй наиболее распространенной врожденной мышечной дистрофией в Японии. Неврология . 2007 4 сентября. 69 (10): 1035-42. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Geranmayeh F, Clement E, Feng LH, et al. Корреляция генотип-фенотип в большой популяции больных мышечной дистрофией с мутациями LAMA2. Нервно-мышечное расстройство . 2010 апр. 20 (4): 241-50. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Боннеманн К.Г. Миопатии, связанные с коллагеном VI: мышца встречается со своим матриксом. Нат Рев Нейрол . 2011 21 июня. 7(7):379-90.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Scacheri PC, Gillanders EM, Subramony SH, et al. Новые мутации в генах коллагена VI: расширение фенотипа миопатии Бетлема. Неврология . 2002 26 февраля. 58(4):593-602. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мерлини Л., Мартони Э., Грумати П. и др. Аутосомно-рецессивный миосклероз миопатия представляет собой нарушение коллагена VI. Неврология . 2008 14 октября. 71(16):1245-53. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Накашима Х., Кибе Т., Йокочи К.Врожденная мышечная дистрофия, вызванная дефицитом интегрина альфа7. Dev Med Детский нейрол . 2009 март 51 (3): 245. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Форрест К., Меллерио Дж. Э., Робб С. и др. Врожденная мышечная дистрофия, миастенические симптомы и простой буллезный эпидермолиз (EBS), связанные с мутациями в гене PLEC1, кодирующем плектин. Нервно-мышечное расстройство . 2010 20 ноября (11): 709-11. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Yiu EM, Klausegger A, Waddell LB, et al.Буллезный эпидермолиз с поздней мышечной дистрофией и дефицитом плектина. Мышечный нерв . 2011 г., июль 44 (1): 135–41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гундесли Х., Талим Б., Коркусуз П. и др. Мутация в экзоне 1f PLEC, приводящая к нарушению изоформы плектина 1f, вызывает аутосомно-рецессивную поясно-конечностную мышечную дистрофию. Am J Hum Genet . 2010 10 декабря. 87(6):834-41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Шара У., Кресс В., Боннеманн К.Г. и др.Фенотип и отдаленное наблюдение за 11 пациентами с миопатией, связанной с ювенильным селенопротеином N1. Eur J Paediatr Neurol . 2008 май. 12(3):224-30. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Schoenmakers E, Agostini M, Mitchell C, et al. Мутации в гене белка 2, связывающего последовательность селеноцистеина, приводят к мультисистемной недостаточности селенопротеина у людей. Дж Клин Инвест . 2010 1 декабря. 120(12):4220-35. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Мицухаши С., Окума А., Талим Б. и др.Врожденная мышечная дистрофия со структурными аномалиями митохондрий, вызванная нарушением биосинтеза фосфатидилхолина de novo. Am J Hum Genet . 2011 10 июня. 88(6):845-51. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Акияма Т., Оцука Ю., Таката Т., Хаттори Дж., Кавакита Ю., Сайто К. Самый легкий известный случай врожденной мышечной дистрофии типа Фукуяма. Мозг Дев . 2006 Сентябрь 28 (8): 537-40. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Годфри С., Эсколар Д., Брокингтон М. и др.Мутации гена фукутина при стероидозависимой мышечной дистрофии пояса конечностей. Энн Нейрол . 2006 ноябрь 60 (5): 603-10. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Murakami T, Hayashi YK, Noguchi S, Ogawa M, Nonaka I, Tanabe Y. Мутации гена Фукутина вызывают дилатационную кардиомиопатию с минимальной мышечной слабостью. Энн Нейрол . 2006 ноябрь 60 (5): 597-602. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Годфри С., Клемент Э., Мейн Р., Брокингтон М., Смит Дж., Талим Б.Уточнение фенотипических корреляций генотипа при мышечных дистрофиях с нарушением гликозилирования дистрогликана. Мозг . 2007 г., октябрь 130 (часть 10): 2725–35. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мессина С., Торторелла Г., Конколино Д. и др. Врожденная мышечная дистрофия с дефектом альфа-дистрогликана, гипоплазия мозжечка и эпилепсия. Неврология . 2009 10 ноября. 73(19):1599-601. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Mercuri E, Messina S, Bruno C, et al.Врожденные мышечные дистрофии с дефектным гликозилированием дистрогликана: популяционное исследование. Неврология . 2009 26 мая. 72(21):1802-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Balci B, Uyanik G, Dincer P, Gross C, Willer T, Talim B. Аутосомно-рецессивная мышечная дистрофия пояса конечностей (LGMD2) с легкой умственной отсталостью аллельна синдрому Уокера-Варбурга (WWS), вызванному мутацией в ген POMT1. Нервно-мышечное расстройство . 2005 г. 15 апреля (4): 271-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бьянкери Р., Фалас А., Тесса А. и др. Мутация гена POMT2 при поясно-конечностной мышечной дистрофии с воспалительными изменениями. Biochem Biophys Res Commun . 2007 г., 30 ноября. 363(4):1033-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кларк Н.Ф., Можанр С., Вандебрук А. и др. Врожденная мышечная дистрофия 1D типа (MDC1D) из-за крупной внутригенной вставки/делеции с участием интрона 10 гена LARGE. Eur J Hum Genet . 2011 19 апреля (4): 452-7.[Ссылка QxMD MEDLINE].

  • van Reeuwijk J, Grewal PK, Salih MA, et al. Внутригенная делеция в гене LARGE вызывает синдром Уокера-Варбурга. Хум Жене . 2007 г., июль 121 (6): 685-90. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Цзоу Ю., Чжан Р.З., Сабателли П., Чу М.Л., Боннеманн К.Г. Мышечные интерстициальные фибробласты являются основным источником синтеза коллагена VI в скелетных мышцах: значение для врожденной мышечной дистрофии типов Ульриха и Бетлема. J Нейропатол Эксперт Нейрол . 2008 фев. 67(2):144-54. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бринас Л., Ричард П., Кихано-Рой С. и др. Миопатии коллагена VI с ранним началом: генетические и клинические корреляции. Энн Нейрол . 2010 Октябрь 68 (4): 511-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лампе А.К., Зоу Ю., Судано Д. и др. Мутации с пропуском экзона в коллагене VI распространены и позволяют прогнозировать тяжесть и наследственность. Хум Мутат . 2008 июнь.29(6):809-22. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кон РД. Дистрогликан: важный игрок в скелетных мышцах и за их пределами. Нервно-мышечное расстройство . 2005 г. 15 марта (3): 207-17. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Чаванас С., Пулккинен Л., Гаче Ю. и др. Гомозиготная нонсенс-мутация в гене PLEC1 у больных простым буллезным эпидермолизом с мышечной дистрофией. Дж Клин Инвест . 1996 15 ноября. 98(10):2196-200. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Пулккинен Л., Смит Ф.Дж., Симидзу Х. и др. Гомозиготные делеционные мутации в гене плектина (PLEC1) у пациентов с простым буллезным эпидермолизом, ассоциированным с поздней мышечной дистрофией. Хум Мол Жене . 1996 5 октября (10): 1539-46. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Rezniczek GA, Walko G, Wiche G. Дефекты гена плектина приводят к различным формам простого буллезного эпидермолиза. Дерматол Клин . 2010 28 января (1): 33-41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хименес-Маллебрера С., Торелли С., Фэн Л. и др. Сравнительное исследование гликозилирования альфа-дистрогликана при дисстрогликанопатиях предполагает, что гипогликозилирование альфа-дистрогликана не всегда коррелирует с клинической тяжестью. Мозговой Патол . 2009 19 октября (4): 596-611. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Клемент Э.М., Годфри С., Тан Дж. и др. Мягкие мутации POMGnT1 лежат в основе нового варианта поясно-конечностной мышечной дистрофии. Арка Нейрол . 2008 г., 65 января (1): 137–41. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Керамарис-Вранцис Э., Лу П.Дж., Доран Т., Зиллмер А., Ашар Дж., Эсапа К.Т. Родственный фукутину белок локализуется в аппарате Гольджи, а мутации приводят к неправильной локализации в мышцах in vivo. Мышечный нерв . 2007 г. 36 октября (4): 455-65. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Roscioli T, Kamsteeg EJ, Buysse K, et al. Мутации в ISPD вызывают синдром Уокера-Варбурга и нарушение гликозилирования а-дистрогликана. Нат Жене . 2012 май. 44(5):581-5. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Виллер Т., Ли Х., Ломмель М. и др. Мутации потери функции ISPD нарушают O-маннозилирование дистрогликана и вызывают синдром Уокера-Варбурга. Нат Жене . 2012 май. 44(5):575-80. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Вийомье-Барро С., Буше-Серафин С., Челби М. и др. Выявление мутаций в TMEM5 и ISPD как причины тяжелой лиссэнцефалии булыжника. Am J Hum Genet . 2012 7 декабря. 91(6):1135-43. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Cirak S, Foley AR, Herrmann R, et al. Мутации гена ISPD являются частой причиной врожденных и поясно-конечностных мышечных дистрофий. Мозг . 2013 янв. 136:269-81. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Manzini MC, Tambunan DE, Hill RS, et al. Секвенирование экзома и функциональная проверка у рыбок данио идентифицируют мутации GTDC2 как причину синдрома Уокера-Варбурга. Am J Hum Genet . 2012 7 сентября. 91 (3): 541-7. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Jae LT, Raaben M, Riemersma M, et al. Расшифровка гликозилома дисстрогликанопатий с использованием гаплоидного скрининга на проникновение вируса Ласса. Наука . 2013 26 апреля. 340(6131):479-83. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Stevens E, Carss KJ, Cirak S, et al. Мутации в B3GALNT2 вызывают врожденную мышечную дистрофию и гипогликозилирование а-дистрогликана. Am J Hum Genet . 2013 7 марта. 92(3):354-65. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Jae LT, Raaben M, Riemersma M, et al. Расшифровка гликозилома дисстрогликанопатий с использованием гаплоидного скрининга на проникновение вируса Ласса. Наука . 2013 26 апреля. 340(6131):479-83. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Байссе К., Римерсма М., Пауэлл Г. и др. Миссенс-мутации в β-1,3-N-ацетилглюкозаминилтрансферазе 1 (B3GNT1) вызывают синдром Уокера-Варбурга. Хум Мол Жене . 2013 1 мая. 22(9):1746-54. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Карсс К.Дж., Стивенс Э., Фоли А.Р. и др. Мутации в GDP-маннозопирофосфорилазе B вызывают врожденные и поясно-конечностные мышечные дистрофии, связанные с гипогликозилированием а-дистрогликана. Американский журнал генетики человека . 2013/07. 93:1-13. [Полный текст].

  • Kranz C, Jungeblut C, Denecke J, et al. Нарушение биосинтеза долихолфосфата вызывает новое наследственное заболевание со смертью в раннем младенчестве. Am J Hum Genet . 2007 март 80 (3): 433-40. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Капуста Л., Цукер Н., Френкель Г. и др. От дискретной дилатационной кардиомиопатии до успешной трансплантации сердца при врожденных нарушениях гликозилирования вследствие дефицита долихолкиназы (DK1-CDG). Сердечная недостаточность, версия . 2013 18 марта (2): 187-96. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Бароне Р., Айелло С., Рейс В. и др. DPM2-CDG: синдром мышечной дистрофии-дистрогликанопатии с тяжелой эпилепсией. Энн Нейрол . 2012 Октябрь 72 (4): 550-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лефебер Д.Дж., Шонбергер Дж., Морава Э. и др. Дефицит субъединицы синтазы Dol-P-Man DPM3 связывает врожденные нарушения гликозилирования с дистрогликанопатиями. Am J Hum Genet . 2009 г., июль 85 (1): 76–86. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Geranmayeh F, Clement E, Feng LH, Sewry C, Pagan J, Mein R, et al. Корреляция генотип-фенотип в большой популяции больных мышечной дистрофией с мутациями LAMA2. Нервно-мышечное расстройство . 2010 20 апреля (4): 241-50. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Пане М., Мессина С., Васко Г., Фоли А.Р., Моранди Л., Пегораро Э. и др. Дыхательная и сердечная функции при врожденных мышечных дистрофиях с дефицитом альфа-дистрогликана. Нервно-мышечное расстройство . 2012 авг. 22 (8): 685-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Scoto M, Cirak S, Mein R, Feng L, Manzur AY, Robb S, et al. Миопатии, связанные с SEPN1: клиническое течение у большой группы пациентов. Неврология . 2011 14 июня. 76 (24): 2073-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Меркури Э., Клементс Э., Оффиа А. и др. Участие магнитно-резонансной томографии мышц при мышечных дистрофиях с ригидностью позвоночника. Энн Нейрол . 2010 фев. 67(2):201-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Канг П.Б., Моррисон Л., Яннакконе С.Т., Грэм Р.Дж., Беннеманн К.Г. и др. Краткое изложение рекомендаций, основанных на фактических данных: оценка, диагностика и лечение врожденной мышечной дистрофии: отчет Подкомитета по разработке рекомендаций Американской академии неврологии и Группы по обзору практических вопросов Американской ассоциации нейромышечной и электродиагностической медицины. Неврология . 2015 31 марта. 84 (13): 1369-78. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Бейкер Н.Л., Моргелин М., Пит Р. и др. Доминантные мутации коллагена VI являются частой причиной врожденной мышечной дистрофии Ульриха. Хум Мол Жене . 2005 15 января. 14(2):279-93. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Barresi R, Michele DE, Kanagawa M. LARGE может функционально обходить дефекты гликозилирования альфа-дистрогликана при различных врожденных мышечных дистрофиях. Nat Med . 2004 г. 10 июля (7): 696-703. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Обрешетка FE. Три случая миопатии инфантильного типа. Мозг . 1903. 26:147-8.

  • Белтран-Валеро де Бернабе Д., Карриер С., Штайнбрехер А. и др. Мутации в гене O-маннозилтрансферазы POMT1 вызывают тяжелое нарушение миграции нейронов, синдром Уокера-Варбурга. Am J Hum Genet . 2002 г., ноябрь 71 (5): 1033-43. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Брокингтон М., Торелли С., Прандини П. и др. Локализация и функциональный анализ БОЛЬШОГО семейства гликозилтрансфераз: значение для мышечной дистрофии. Хум Мол Жене . 2005 1 марта. 14(5):657-65. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Камачо Ванегас О., Бертини Э., Чжан Р.З. и др. Причиной склероатонической мышечной дистрофии Ульриха являются рецессивные мутации в коллагене VI типа. Proc Natl Acad Sci U S A . 2001 19 июня.98(13):7516-21. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Центр человеческой и клинической генетики. Медицинский центр Лейденского университета. Страницы Лейденской мышечной дистрофии: Дюшенно-подобные мышечные дистрофии. Доступно по адресу: http://www.dmd.nl. [Полный текст].

  • Currier SC, Lee CK, Chang BS и др. Мутации в POMT1 обнаруживаются у меньшинства пациентов с синдромом Уокера-Варбурга. Am J Med Genet A . 2005 г., 15 февраля. 133A(1):53-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Д’Амико А., Халилоглу Г., Ричард П. и др. Два пациента с «синдромом висячей головы» из-за мутаций в генах LMNA или SEPN1. Нервно-мышечное расстройство . 2005 г. 15 августа (8): 521-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Д’Амико А., Тесса А., Бруно С. и др. Расширение клинического спектра фенотипа POMT1. Неврология . 2006 г., 23 мая. 66(10):1564-7; обсуждение 1461. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Di Blasi C, Piga D, Brioschi P, et al.Анализ гена LAMA2 при врожденной мышечной дистрофии: новые мутации, пренатальная диагностика и эффект основателя. Арка Нейрол . 2005 г., октябрь 62 (10): 1582-6. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Дубовиц В. Синдром ригидного позвоночника: мышечный синдром в поисках имени. Proc R Soc Med . 1973 март 66 (3): 219-20. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Эсапа, Коннектикут, Макилхинни, Р.А., Блейк, Д.Дж. Мутации белка, связанного с фукутином, которые вызывают врожденную мышечную дистрофию, приводят к сохранению ER-мутантного белка в культивируемых клетках. Хум Мол Жене . 2005 г., 15 января. 14(2):295-305. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Джусти Б., Лукарини Л., Пьетрони В. и др. Доминантные и рецессивные мутации COL6A1 при склероатонической мышечной дистрофии Ульриха. Энн Нейрол . 2005 Сентябрь 58 (3): 400-10. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Grewal PK, Holzfeind PJ, Bittner RE, Hewitt JE. Мутантная гликозилтрансфераза и измененное гликозилирование альфа-дистрогликана у мышей с миодистрофией. Нат Жене .2001 г. 28 июня (2): 151-4. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Grewal PK, McLaughlan JM, Moore CJ, Browning CA, Hewitt JE. Характеристика БОЛЬШОГО семейства предполагаемых гликозилтрансфераз, связанных с дисстрогликанопатиями. Гликобиология . 2005 15 октября (10): 912-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Гульери М., Магри Ф., Коми Г.П. Молекулярный этиопатогенез поясно-мышечных и врожденных мышечных дистрофий конечностей: границы и границы. Клин Чим Акта . 2005 ноябрь 361 (1-2): 54-79. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Халилоглу Г., Гросс С., Сенбил Н., Талим Б., Хехр У., Уяник Г. Клинический спектр мышечно-глазно-мозговой болезни: от типичных проявлений до тяжелых аутистических черт. Акта Миол . 2004 г. 23 декабря (3): 137-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Хаяши Ю.К., Чоу Ф.Л., Энгвалл Э. и др. Мутации в гене интегрина альфа7 вызывают врожденную миопатию. Нат Жене .1998 май. 19(1):94-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Helbling-Leclerc A, Zhang X, Topaloglu H, et al. Мутации в гене 2-цепи ламинина альфа (LAMA2) вызывают врожденную мышечную дистрофию с дефицитом мерозина. Нат Жене . 1995 11 октября (2): 216-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Henion TR, Qu Q, Smith FI. Экспрессия дистрогликана, фукутина и POMGnT1 во время развития мозжечка мыши. Мозг Res Мол Мозг Res . 2003 10 апр.112(1-2):177-81. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Ховард Р.А. Случай врожденного дефекта мышечной системы (мышечная дистрофия врожденная) и его сочетание с врожденной эквино-варусной косолапостью. Proc R Soc Med . 1908. 1:157-66.

  • Хименес-Маллебрера С., Браун С.К., Сьюри К.А., Мунтони Ф. Врожденная мышечная дистрофия: молекулярные и клеточные аспекты. Cell Mol Life Sci . 2005 Апрель 62 (7-8): 809-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Кобаяси К., Накахори Ю., Мияке М. и др. Древняя ретротранспозная вставка вызывает врожденную мышечную дистрофию типа Фукуямы. Природа . 1998 г., 23 июля. 394(6691):388-92. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лампе А.К., Бушби К.М. Заболевания мышц, связанные с коллагеном VI. Дж Мед Жене . 2005 Сентябрь 42 (9): 673-85. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Лю Дж., Болл С.Л., Ян Ю. и др. Генетическая модель мышечно-глазно-мозговой болезни у мышей, лишенных протеина O-маннозы 1,2-N-ацетилглюкозаминилтрансферазы (POMGnT1). Механический Дев . 2006 март 123(3):228-40. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Лонгман С., Брокингтон М., Торелли С. и др. Мутации в гене LARGE человека вызывают MDC1D, новую форму врожденной мышечной дистрофии с тяжелой умственной отсталостью и аномальным гликозилированием альфа-дистрогликана. Хум Мол Жене . 2003 1 ноября. 12(21):2853-61. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мартин П.Т. Дистрогликанопатии: новые нарушения О-гликозилирования. Семин Педиатр Нейрол . 2005 г. 12 сентября (3): 152-8. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Мацумото Х., Хаяши Ю.К., Ким Д.С. и др. Врожденная мышечная дистрофия с дефектами гликозилирования альфа-дистрогликана в Японии. Нервно-мышечное расстройство . 2005 май. 15(5):342-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Mayer U, Saher G, Fassler R, et al. Отсутствие интегрина альфа-7 вызывает новую форму мышечной дистрофии. Нат Жене .1997 17 ноября (3): 318-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Mercuri E, Topaloglu H, Brockington M, et al. Спектр изменений головного мозга у больных с врожденной мышечной дистрофией и мутациями гена FKRP. Арка Нейрол . 2006 фев. 63(2):251-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Могадазаде Б., Пети Н., Жайярд С. и др. Мутации в SEPN1 вызывают врожденную мышечную дистрофию с ригидностью позвоночника и рестриктивным респираторным синдромом. Нат Жене .2001 сен. 29 (1): 17-8. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Мур С.А., Сайто Ф., Чен Дж. и др. Делеция дистрогликана мозга повторяет аспекты врожденной мышечной дистрофии. Природа . 2002 г., 25 июля. 418 (6896): 422-5. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Пестронк Веб-страница Центра нервно-мышечных заболеваний Университета А. Вашингтона. 1999. Доступно по адресу: http://www.neuro.wustl.edu/neuromuscular. [Полный текст].

  • Райтта К., Ламминен М., Сантавуори П., Лейсти Дж.Офтальмологические данные при новом синдроме с поражением мышц, глаз и головного мозга. Acta Ophthalmol (Копенг) . 1978 июнь 56(3):465-72. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Rederstorff M, Krol A, Lescure A. Понимание важности селена и селенопротеинов в функции мышц. Cell Mol Life Sci . 2006 янв. 63(1):52-9. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Сантавуори П., Лейсти Дж., Круус С. Мышечно-глазно-мозговая болезнь: новый синдром. Нейропедиатрия . 1977. 8 (прил.): 550.

  • Танигучи К., Кобаяши К., Сайто К. и др. Всемирное распространение и более широкий клинический спектр мышечно-глазно-мозговой болезни. Хум Мол Жене . 2003 1 марта. 12(5):527-34. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Tome FM, Evangelista T, Leclerc A и др. Врожденная мышечная дистрофия с дефицитом мерозина. C R Acad Sci III . 1994 г., апрель 317(4):351-7. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Цао С.И., Менделл Дж.Р.Детские мышечные дистрофии: порядок из хаоса. Семин Нейрол . 1999. 19(1):9-23. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Vainzof M, Richard P, Herrmann R, et al. Пренатальная диагностика при врожденной мышечной дистрофии с дефицитом ламинина альфа2 (мерозин): коллективный опыт пяти международных центров. Нервно-мышечное расстройство . 2005 15 октября (9-10): 588-94. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • van Reeuwijk J, Janssen M, van den Elzen C, et al.Мутации POMT2 вызывают гипогликозилирование альфа-дистрогликана и синдром Уокера-Варбурга. Дж Мед Жене . 2005 г., декабрь 42 (12): 907-12. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • van Reeuwijk J, Maugenre S, van den Elzen C, et al. Расширяющийся фенотип мутаций POMT1: от синдрома Уокера-Варбурга до врожденной мышечной дистрофии, микроцефалии и умственной отсталости. Хум Мутат . 2006 май. 27(5):453-9. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Войт Т., Том Ф.С.Врожденные мышечные дистрофии. В: Engel AG, Franzini-Armstrong C, eds. Миология. Нью-Йорк: McGraw-Hill . 2004: 1203-38:

  • Уокер А.Э. Лиссэнцефалия. Arch Neurol Psychiat . 1942. 48:13-29.

  • Варбург М. Гетерогенность врожденного неприлегания сетчатки, серповидных складок и дисплазии сетчатки. Руководство по генетическому консультированию. Хум Херед . 1976. 26(2):137-48. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Виллер Т., Прадос Б., Фалькон-Перес Дж. М. и др.Целенаправленное нарушение гена синдрома Уокера-Варбурга Pomt1 у мышей приводит к гибели эмбрионов. Proc Natl Acad Sci U S A . 2004 г., 28 сентября. 101 (39): 14126-31. [Ссылка QxMD MEDLINE]. [Полный текст].

  • Йошида А., Кобаяши К., Маня Х. и др. Мышечная дистрофия и нарушение миграции нейронов, вызванные мутациями гликозилтрансферазы POMGnT1. Ячейка разработчиков . 2001 1 ноября (5): 717-24. [Ссылка QxMD MEDLINE].

  • Allele Diagnostics — Панель врожденной гипотонии: повторный анализ DMPK, метилирование 15q, SMN1, однородительская дисомия 14

    Панель врожденной гипотонии:


    Повторный анализ DMPK , Метилирование 15q, SMN1 , Однородительская дисомия 14 1
    № теста:

    8230

    Время обработки:

    3-4 недели

    Требования к образцам:

    Образцы следует отправлять при комнатной температуре в герметичном жестком контейнере с доставкой в ​​течение ночи.Чтобы обсудить минимально приемлемые образцы для новорожденных или для типов образцов, не указанных в списке, свяжитесь с Allele Diagnostics.

    • Цельная периферическая кровь в ЭДТА: 2–3 мл
    Коды CPT:

    81331 x1, 81400 x1, 81404 x1

    Требования к заказу:
    Описание состояния:

    Панель врожденной гипотонии состоит из тестов на пять генетических состояний, наиболее часто связанных с изолированной врожденной гипотонией у новорожденных: спинальная мышечная атрофия, миотоническая дистрофия (тип 1), синдром Прадера-Вилли, синдром Ангельмана и материнский UPD 14.

    Спинальная мышечная атрофия (СМА) является вторым наиболее распространенным смертельным аутосомно-рецессивным заболеванием у представителей европеоидной расы. СМА характеризуется дегенерацией клеток передних рогов, что вызывает симметричную мышечную слабость и истощение. Приблизительно у 95-98% пациентов будет потеря обеих копий гена SMN1 . Приблизительно 2-5% пациентов являются сложными гетерозиготами по делеции SMN1 и внутригенной мутации SMN1 . Этот анализ проверяет только распространенную делецию SMN1  ; другие патогенные варианты не будут обнаружены.

    Миотоническая дистрофия, тип I (DM), является наиболее распространенной формой мышечной дистрофии у взрослых, от врожденной до взрослой. Врожденная форма обычно проявляется гипотонией, мышечной слабостью или респираторным дистресс-синдромом и может прогрессировать, включая умственную отсталость или раннюю смерть. Миотоническая дистрофия I типа — аутосомно-доминантное заболевание, связанное с экспансией нестабильного триплетного (CTG) повтора в гене DMPK . Размер повторной экспансии коррелирует с тяжестью фенотипа.

    Синдром Прадера-Вилли (СПВ) характеризуется появлением в неонатальном периоде тяжелой гипотонии, затруднением кормления и задержкой развития, которым может предшествовать снижение подвижности плода внутриутробно. Ненасытный аппетит может развиться в более позднем младенчестве или раннем детстве и может привести к ожирению, если его не контролировать. Многие дети с СПВ имеют низкий рост, гипогонадизм, маленькие руки и ноги и умственную отсталость от легкой до умеренной степени. У многих людей с СПВ могут быть узнаваемые модели поведения, отмеченные упрямством и истериками.Однако в неонатальном периоде СПВ может проявляться только в виде изолированной гипотонии, обычно сопровождающейся проблемами с питанием, без явных дисморфических признаков. Синдром Прадера-Вилли вызывается отсутствием отцовской области 15q11.2-q13 по одному из нескольких генетических механизмов. Приблизительно 70% людей имеют делецию в отцовской области 15q11.2-q13. Приблизительно 25–35% людей имеют материнскую однородительскую дисомию, получая две копии хромосомы 15 от матери и не получая хромосому 15 от отца.Приблизительно 2% людей имеют другие импринтинговые мутации, которые подавляют экспрессию генов, важных для области Прадера-Вилли.

    Синдром Ангельмана (АС) вызывается потерей экспрессии наследуемого по материнской линии гена UBE3A и характеризуется тяжелой задержкой развития, серьезными нарушениями речи, атаксией походки и/или дрожанием конечностей, а также уникальным поведением с неадекватным счастливым поведением. поведение, которое включает частый смех, улыбку и возбудимость.В младенчестве люди с АС обычно имеют нормальный фенотип. Однако у некоторых больных могут быть проблемы с кормлением и гипотония.

    Материнский UPD 14 характеризуется неонатальной гипотонией, пренатальной и постнатальной задержкой роста, маленькими руками и ногами, трудностями при кормлении и преждевременным половым созреванием. Многие из этих характеристик аналогичны тем, которые обнаруживаются при синдроме Прадера-Вилли, и исследования показали, что у значительного числа пациентов с UPD 14 у матери подозревается синдром Прадера-Вилли в младенчестве.Отличительные особенности материнского UPD 14 включают постоянную пренатальную задержку роста, менее специфические черты лица и лучшее интеллектуальное развитие. Помимо пациентов с полным материнским UPD 14, сообщалось о пациентах с эпимутациями и пациентах с микроделецией импринтированной области 14q32.3 с фенотипом, подобным upd(14)mat. Хосоки и др. включили в свое исследование 78 пациентов с детской гипотонией, у которых был отрицательный результат на синдром Прадера-Вилли. Аномальное гипометилирование промотора MEG3 было выявлено у 5 из 78 пациентов.У трех из этих пациентов была полная материнская UPD 14, у одной была эпимутация, а у одной была мозаичная материнская UPD 14. Пациенты с эпимутациями имеют клинические признаки, которые неотличимы от пациентов с полной материнской UPD 14. Их пациент с мозаичной материнской UPD 14 также имели клинические признаки, типичные для полной материнской UPD 14.

    Клиническая полезность:
    • Этот тест показан новорожденным с изолированной врожденной гипотонией.
    Гены (4):

    ДМПК, МЭГ3, СМН1, СНРПН

    Описание теста:

    Эта панель гипотонии включает четыре анализа:

    • Тестирование на спинальную мышечную атрофию состоит из анализа делеции гена SMN1 с помощью полимеразной цепной реакции мультиплексного лигирования (MLPA) экзонов 7 и 8. Соотношение доз генов SMN1  рассчитывается относительно среднего значения 16 эталонных локусов и выражается в качестве дозы гена и/или количества копий в соответствии с протоколом SALSA, доступным от MRC Holland.
    • Тестирование на миотоническую дистрофию состоит из ПЦР-амплификации и анализа размера фрагментов для выявления более мелких аллелей в сочетании с Саузерн-анализом для выявления больших экспансий.
    • Тестирование на СПВ и АС состоит из чувствительного к метилированию ПЦР-анализа гена SNRPN .
    • Тестирование на материнский UPD 14 состоит из чувствительного к метилированию ПЦР-анализа гена MEG3 .
    Обнаружение:
    • Делеции SMN1 обнаруживаются примерно у 95% людей со СМА.Этот анализ проверяет только распространенную делецию SMN1 ; другие патогенные варианты не будут обнаружены. Приблизительно 5-8% носителей будут иметь нормальное количество копий SMN1  , равное двум, но обе копии будут находиться на одной и той же хромосоме (в цис-положении) с делецией на второй хромосоме. Этот анализ не обнаружит этих носителей. SMN2  номер копии не оценивается.
    • При тестировании на миотоническую дистрофию нормальные люди несут менее 40 повторов, в то время как больные люди несут от 50 до нескольких тысяч повторов.
    • При тестировании Прадера-Вилли в нормальных образцах обнаруживаются неметилированный и метилированный аллели. У лиц с СПВ выявляется только метилированный материнский аллель. У лиц с АС обнаруживается только неметилированный отцовский аллель.
    • При тестировании материнского UPD 14 неметилированный и метилированный аллели обнаруживаются в нормальных образцах. У лиц с UPD 14 по материнской линии выявляется только неметилированный аллель. 
    Каталожные номера:

    Детские мышечные дистрофии | Детская национальная больница

    Что такое мышечная дистрофия?

    Мышечная дистрофия (МД) — это широкий термин, описывающий генетическое (наследственное) заболевание мышц.Мышечная дистрофия приводит к тому, что мышцы тела становятся очень слабыми. Мышцы разрушаются и со временем заменяются жировыми отложениями.

    Другие проблемы со здоровьем, обычно связанные с мышечной дистрофией, включают следующее:

    • Проблемы с сердцем
    • Сколиоз. Боковое или боковое искривление и вращение позвоночника (позвонков), создающее впечатление, что человек наклонен в одну сторону.
    • Ожирение

    Наиболее распространенными формами мышечной дистрофии являются мышечная дистрофия Дюшенна (МДД) и мышечная дистрофия Беккера.Эти две формы очень похожи, но мышечная дистрофия Беккера протекает менее тяжело, чем МДД. Девочки редко страдают какой-либо из этих двух форм мышечной дистрофии.

    Что вызывает мышечную дистрофию?

    Мышечная дистрофия Дюшенна является генетическим заболеванием, то есть передается по наследству. Наши гены определяют наши черты, такие как цвет глаз и группа крови. Гены содержатся в клетках нашего тела на палкообразных структурах, называемых хромосомами. В норме в каждой клетке нашего тела 46 хромосом или 23 пары.Первые 22 пары являются общими для самцов и самок, а последняя пара определяет пол и называется парой половых хромосом: у самок две Х-хромосомы, а у самцов одна Х-хромосома и одна Y-хромосома.

    Мышечная дистрофия Дюшенна вызывается Х-сцепленным рецессивным геном. «Х-сцепленный» означает, что ген, вызывающий признак или нарушение, расположен на Х-хромосоме. Гены на Х-хромосоме могут быть рецессивными или доминантными, и их экспрессия у самок и мужчин не одинакова, потому что гены на Y-хромосоме точно не сочетаются с генами на X.Х-сцепленные рецессивные гены экспрессируются у самок только при наличии двух копий гена (по одной на каждой Х-хромосоме). Однако у мужчин должна быть только одна копия рецессивного гена, сцепленного с Х-хромосомой, для проявления признака или нарушения. Например, женщина может неосознанно нести рецессивный ген на одной из Х-хромосом и передать его сыну, который будет проявлять этот признак или болезнь.

    Каковы симптомы мышечной дистрофии?

    Мышечная дистрофия обычно диагностируется у детей в возрасте от 3 до 6 лет.Ранние признаки болезни включают задержку ходьбы, трудности с подъемом из сидячего или лежачего положения и частые падения со слабостью, обычно поражающей плечевые и тазовые мышцы, как один из начальных симптомов. Ниже приведены наиболее распространенные симптомы мышечной дистрофии. Однако каждый ребенок может испытывать симптомы по-разному. Симптомы могут включать в себя:

    5
  • неуклюжие движения
  • Сложность, восхождение по лестнице
  • Часто поездок и падает
  • Невозможно прыгать или прыгать нормально
  • наконечника TOE ходьба
  • боли ног
  • Слабость лица
  • Неспособность закрыть глаза или свисток
  • Слабость плеча и руки
  • Характерной клинической характеристикой мышечной дистрофии Дюшенна (МДД) является симптом Гауэрса.Детям с мышечной дистрофией Дюшенна очень трудно встать из положения сидя или лежа на полу. Сначала они подтягиваются на руках и коленях. Ребенок проводит руками вверх по ногам, чтобы укрепить себя, когда они встают в положение стоя.

    Кроме того, у детей с мышечной дистрофией часто бывают очень большие икры из-за большого количества жировых отложений, замещающих мышцы.

    Симптомы мышечной дистрофии могут напоминать другие состояния или проблемы со здоровьем.Всегда консультируйтесь с врачом вашего ребенка для постановки диагноза.

    Как диагностируется мышечная дистрофия?

    Диагноз мышечной дистрофии ставится лечащим врачом вашего ребенка на основании физического осмотра и диагностических тестов. Во время осмотра лечащий врач вашего ребенка получает полную предродовую историю и историю рождения ребенка и спрашивает, известны ли другие члены семьи с мышечной дистрофией.

    Диагностические тесты на мышечную дистрофию могут включать:

    • Анализы крови.К ним относятся генетические анализы крови.
    • Биопсия мышц. Первичный тест, используемый для подтверждения диагноза. Берется небольшой образец мышечной ткани и исследуется под микроскопом.
    • Электромиограмма (ЭМГ). Тест, чтобы проверить, является ли мышечная слабость результатом разрушения мышечной ткани, а не повреждения нерва.
    • Электрокардиограмма (ЭКГ или ЭКГ). Тест, который регистрирует электрическую активность сердца, выявляет аномальные ритмы (аритмии или дисритмии) и выявляет повреждение сердечной мышцы.

    Лечение мышечной дистрофии

    Конкретное лечение мышечной дистрофии будет определено врачом вашего ребенка на основании:

    • Возраста вашего ребенка, общего состояния здоровья и истории болезни
    • Степень заболевания
    • Тип состояния
    • Толерантность вашего ребенка к определенным лекарствам, процедурам или методам лечения
    • Ожидания относительно течения заболевания
    • Ваше мнение или предпочтения

    или остановить мышцы от ослабления.Цель лечения — предотвратить деформацию и позволить ребенку функционировать как можно более независимо.

    Поскольку мышечная дистрофия является пожизненным заболеванием, которое не поддается коррекции, лечение включает в себя сосредоточение внимания на предотвращении или минимизации деформаций и максимизации функциональных способностей ребенка дома и в обществе.

    Лечение мышечной дистрофии может быть нехирургическим или хирургическим. К нехирургическим вмешательствам могут относиться:

    • Физиотерапия
    • Вспомогательные средства для позиционирования, помогающие ребенку сидеть, лежать или стоять
    • Брекеты и шины, используемые для предотвращения деформации, обеспечения поддержки или защиты
    • Лекарства
    • Консультации по питанию
    • 2
    • Психологическое консультирование

    Хирургические вмешательства могут рассматриваться для лечения следующих состояний:

    • Сколиоз (боковое искривление позвоночника), связанный с мышечной дистрофией
    • Поддержание способности ребенка сидеть или стоять

    Долгосрочная перспектива для ребенка с мышечной дистрофией

    Мышечная дистрофия — это прогрессирующее состояние, требующее пожизненного лечения для предотвращения деформации и осложнений.Ходить и сидеть часто становится все труднее по мере роста ребенка. Обычно к 12 годам ребенку необходима инвалидная коляска, потому что мышцы ног слишком слабы, чтобы работать. Проблемы с сердцем или легкими часто возникают в позднем подростковом возрасте или в начале 20-летнего возраста.

    Междисциплинарная медицинская команда будет работать с вашей семьей, чтобы улучшить функциональные результаты вашего ребенка и обеспечить поддержку, когда вы учитесь заботиться о потребностях вашего ребенка.

    Ассоциация мышечной дистрофии может быть важным ресурсом, как в финансовом, так и в эмоциональном отношении, для родителей детей с мышечной дистрофией.

    Исследователь, изучающий болезнь, которая калечит новорожденных

    Newswise — Каждый год родители примерно одного из 20 000 новорожденных потрясены, узнав, что у их ребенка врожденная миотоническая дистрофия 1 типа (CDM1), прогрессирующее генетическое заболевание, вызывающее инвалидность. Хотя врачи знают, что младенцы наследуют CDM1 от своей матери, и доступны пренатальные тесты, у многих детей диагноз не ставится до их рождения.

    «В этих случаях матери не знают, что у них миотоническая дистрофия 1 типа (DM1) «распространенная форма мышечной дистрофии», потому что у них легкие симптомы или их нет вообще», — отмечает Мани С.Махадеван, доктор медицинских наук, патологоанатом из системы здравоохранения Университета Вирджинии и лауреат премии Фонда Рэйчел 2007 года за исследования миотонической дистрофии (DM).

    DM1 является наиболее распространенным в стране наследственным нервно-мышечным заболеванием, одинаково поражающим мужчин и женщин. В целом, родители с СД1 передают его половине своих детей. У больных сыновей и дочерей обычно начинают проявляться симптомы в подростковом или двадцатилетнем возрасте. Хотя симптомы, как правило, становятся более серьезными и появляются раньше в жизни с каждым последующим поколением, некоторые люди наследуют настолько легкую форму болезни, что она остается незамеченной.

    CDM1 на сегодняшний день является самой тяжелой формой DM. Из-за отсутствия мышечного тонуса пораженные новорожденные вялые, как тряпичные куклы. Как правило, они страдают плохой сосательной и глотательной реакцией, респираторными заболеваниями и нарушением моторного развития. Двадцать пять процентов из них умирают в течение месяца. Перспективы для тех, кто выживает, безрадостны: они становятся все более слабыми, инвалидами и страдают умственной отсталостью.

    Дети с CDM1 сталкиваются с физической и трудовой терапией на протяжении всей жизни и нуждаются в специальных образовательных программах.В настоящее время не существует лечения, которое либо замедляет, либо излечивает это расстройство.

    Изменить этот прогноз — цель доктора Махадевана. В течение следующих двух лет Фонд Рэйчел предоставит 239 756 канадских долларов на его исследования. В новаторском исследовании, опубликованном в прошлом году, доктор Махадеван и его коллеги из UVa обнаружили, как активировать и деактивировать DM1 у лабораторных мышей. Теперь их цель — перевести то, чему они научились, на пользу людям.

    Новаторские исследования

    Dr.Махадеван уже более десяти лет находится на переднем крае исследований DM. В 1992 году в составе канадской исследовательской группы он помог обнаружить генетическую мутацию, вызывающую DM1.

    Мутация возникает, когда ген, называемый протеинкиназой миотонической дистрофии (DMPK), создает дополнительные копии нуклеотидной последовательности, состоящей из цитозина, тимина и гуанина (CTG). У нормальных людей ген DMPK имеет от пяти до 30 копий последовательности CTG. Люди с DM1 имеют от 50 до нескольких тысяч копий.У детей с CDM1 их более 1000.

    Канадская команда обнаружила, что каждый человек с СД1 имеет мутацию CTG на хромосоме 19, и это открытие привело к разработке простого генного диагностического теста для заболевания. В настоящее время тест используется во всем мире.

    Сегодня ученые пытаются понять, как лишние повторы КТГ вызывают СД. В UVa доктор Махадеван вывел это исследование на новый уровень. Чтобы доказать теорию о том, что DM вызывается токсичной РНК (рибонуклеиновой кислотой), его команда создала новый тип мышиной модели.Он прикрепил множество дополнительных CTG-повторов к ДНК гена, заставляющего мышцы мышей светиться зеленым под микроскопом. Это позволило легко наблюдать, что происходит, когда ДНК превращается в РНК, а затем в белки, определяющие функции клеток организма.

    Исследователи UVa также разработали «выключатель», который активировал СД, когда мыши пили воду, содержащую антибиотик доксициклин. В течение нескольких недель доксициклин заставил мышей начать вырабатывать РНК, ставшую токсичной из-за дополнительных повторов CTG.Мыши не могли расслабить мышцы, у них развились нарушения сердечного ритма и другие симптомы СД1. Когда исследователи удалили антибиотик, мыши перестали вырабатывать токсичную РНК и вернулись к нормальному состоянию. Только мыши с сильно поврежденным сердцем не выздоровели.

    «Мы показали на нашей мышиной модели, что когда вы производите эту ядовитую РНК, у мышей развиваются различные проявления миотонической дистрофии», — сказал доктор Махадеван. «Затем, когда вы удаляете токсичную РНК, мыши возвращаются к норме».

    Исследование UVa было опубликовано в сентябрьском выпуске Nature Genetics за 2006 г., его можно найти в Интернете по адресу: http://www.nature.com/ng/index.html

    Забегая вперед, д-р Махадеван сказал: «Цель нашей работы — понять молекулярные механизмы, лежащие в основе DM, и создать модельные системы для терапевтических вмешательств. На сегодняшний день терапия, подавляющая экспрессию токсичной молекулы РНК, кажется жизнеспособным средством лечения СД».

    В заявлении Фонда Рэйчел в прошлом месяце д-р Бренда Бэнвелл из Канадского отделения мышечной дистрофии (MDC) отметила, что «работа лаборатории доктора Махадевана даст новое понимание миотонической дистрофии» и свяжет лабораторные исследования с клиническими наблюдениями.Мы рады финансировать передовые исследования и призываем ученых, работающих над механизмами и лечением миотонической дистрофии, работать вместе для дальнейшего изучения этого расстройства».

    Фонд Рэйчел занимается продвижением исследований СД и представляет собой партнерство между MDC и Канадским институтом исследований в области здравоохранения «Институт скелетно-мышечного здоровья и артрита».