Разное

Буллезного эпидермолиза: Что такое буллёзный эпидермолиз? | Университетская клиника г. Фрайбурга

Содержание

Что такое буллёзный эпидермолиз? | Университетская клиника г. Фрайбурга

Уход за новорожденными с подозрением на буллезный эпидермолиз

Основные правила

Максимально осторожное и нежное обращение с новорожденными и младенцами. Необходимо свести к минимуму любые травмирующие кожу факторы, т. к. это может спровоцировать возникновение пузырей. Нельзя использовать обычные перевязочные материалы. Скрининг новорожденного должен проводится путем осторожного забора крови из вены. При подозрении на наличие буллезного эпидермолиза следует как можно скорее провести диагностические исследования, включающие в себя биопсию кожи и анализ на мутации.

Общие рекомендации

Не использовать обычный пластырь или другие обычные самоклеящиеся повязки. Если они все же по ошибке были использованы, их следует очень аккуратно удалить с помощью специальных растворяющих средств (напр., Niltac).

При мониторинге или проведении ЭКГ не наклеивать электроды непосредственно на кожу, а осуществлять наблюдение с помощью пульсоксиметрии или фиксировать электроды с помощью силиконовых лент Mepilex transfer или Mepitac.

После купания не растирать кожу ребенка, а очень аккуратно обсушивать.

Ни в коем случае не поднимать и не носить ребенка, взяв под мышки. Чтобы поднять ребенка, следует сначала подложить под его тело пеленку, затем повернуть его на бок, подложить под пеленку руки таким образом, чтобы одна рука поддерживала голову и плечи, а вторая – нижнюю часть туловища ребенка. Поднимать ребенка как можно осторожнее, одним движением. Укладывать ребенка рекомендуется на ватный или мягкий матрас из пеноматериала, во время пребывания в клинике использовать специальный противопролежневый матрас из вискоэластика. При транспортировке следует выложить внутреннюю поверхность переносной колыбели мягким пеноматериалом (напр. Ligasano), чтобы предотвратить образование пузырей при усиленном потоотделении.

Одежда ребенка должна быть свободной и мягкой, все предметы одежды должны одеваться швами наружу, предпочтение следует отдавать ползункам с интегрированным носком. Не одевать ребенка слишком тепло, это может вызвать усиленное потение и спровоцировать образование пузырей.

Носочки должны быть без тугих резинок и не давить на кожу. Имеющиеся эластичные резинки следует отрезать. Обувь ребенка должна быть свободной и мягкой.

Кормление/питание

Для кормления и для успокоения ребенка можно использовать соски и пустышки Habermann. Если ребенок в состоянии брать грудь, возможно также и грудное вскармливание. В таком случае вокруг рта и на щеки ребенка, а также вокруг соска матери необходимо нанести вазелин или мазь бепантен, что позволяет минимизировать трение кожи.

Если ребенок не голоден, однако ему требуется успокоительное сосание, можно предложить ему успокоительную соску-пустышку. Для этого рекомендуется использовать соски из натурального латекса с мягкой эластичной защитной пластинкой. Тем не менее, надо иметь в виду, что сосание пустышки также может способствовать образованию пузырей. Начиная с 10-го дня жизни требуется проводить заместительную терапию витамином Д, а также препаратами фтора. Прием фтора необходим в связи с тем, что гигиена полости рта у пациентов с БЭ может быть сильно затруднена.

Требуется особенно тщательно наблюдать за ростом и развитием ребенка с заболеванием БЭ, т.к. постоянные процессы заживления кожи требуют повышенного расхода калорий. Детей нужно регулярно взвешивать. При недостаточном развитии ребенка по согласованию с педиатром необходимо дополнительно к материнскому молоку ввести в его рацион специальные питательные добавки (напр. Maltodextrin).

Частым осложнением БЭ являются запоры. Если достаточное количество жидкости и специальное питание не способствуют смягчению консистенции стула, то назначаются не свечи, а оральные препараты (напр. Lactulose).

Общие правила ухода за кожей, пупком и руками

В целом, необходимости в специальном уходе за здоровыми участками кожи младенцев нет. Важно обрабатывать корочки, образующиеся в процессе заживления пузырей, смягчающими мазями (напр. Linola, Bepanthen) и затем аккуратно удалять их, т.к. в противном случае они могут вызывать раздражение кожи и возникновенение новых пузырьков.

До отпадения пуповины с целью предотвращения трения и возникновения пузырей необходимо непосредственно вокруг пупка накладывать силиконовую губчатую повязку (напр. Mepilex lite или transfer).

Ногти младенцам следует обрезать только тогда, когда они станут очень длинными и появится опасность, что ребенок сможет поранить себя. Следует учитывать то, что сам процесс обрезания также может вызвать образование пузырей, поэтому по возможности делать это следует во время сна ребенка.

Если ребенок сосет пальцы, то на ручки надо одевать специальные варежки или носочки.

Обработка пузырей и ран

Пузыри следует прокалывать большой стерильной канюлей в нескольких местах, за 2 минуты до этого детям грудного возраста с целью обезболивания следует дать 1 – 2 мл G40% орально. При уходе за эрозиями и пузырями нельзя использовать сухие повязки, т.к. они могут приклеиваться и в дальнейшем при замене повреждать кожу и провоцировать возникновение новых пузырей.

При инфицированных, гнойных пузырях, покрывающую их кожу необходимо удалить и продезинфицировать рану.

На свежие раны рекомендуется накладывать сетчатую накладку Urgotül или Mepitel, затем внешнюю повязку из силиконового губчатого материала (Mepilex lite, Mepilex transfer) и далее фиксировать все мягкой повязкой (напр.

Medicomp), марлевым бинтом или трубчатой фиксирующей повязкой. Если имеется необходимость наклеить пластырь непосредственно на кожу, можно использовать повязку Mepitac.

При неинфицированных ранах, чтобы максимально оградить ребенка от болей, вызываемых процессом перевязки, мепитекс можно оставить на несколько дней (макс. 7 дней). Внешнюю повязку требуется менять каждый день.

При сухих открытых ранах для обеспечения увлажнения на или под сетчатую накладку можно наносить мази Bepanten или Prontosan.

Для минимизации травмирования кожи и предотвращения образования пузырей в местах преимущественной локализации (в области ягодиц, пяток и резинок подгузников) рекомендуется использовать повязки Mepilex, Mepilex lite и transfer.

При подозрении на инфицирование раны при каждой смене повязки ее следует в течение 5 минут обработать дезинфицирующим раствором (напр. Octenisept, Prontosan, Lavanid). Если это не приведет к улучшению состояния раны или появится жар, необходимо взять мазок и провести оральную антибиотическую терапию (напр. препаратом Cefalosporin 2-го поколения).

От повязок с содержанием серебра из-за опасности возникновения аргирии в первые месяцы жизни ребенка следует отказаться.

Если новорожденный содержится в инкубаторе, необходимо обязательно следить за тем, чтобы в нем не застаивался слишком теплый воздух, т.к. это увеличивает риск образования пузырей.

Обработка пузырей в области подгузников

Необходимо стараться максимально избегать трения в области подгузников, а также сильно не растирать кожу при ее обработке и очищении. Труднодоступные для очищения участки необходимо покрыть марлевой повязкой, пропитанной слоем Bepanten, и затем использовать ее для очищения при смене подгузников.

Если у детей в области подгузников образовались пузыри, необходимо накладывать силиконовые повязки (Mepilex transfer). Эластичные резинки от подгузников рекомендуется срезать.

Перианальные трещины смазывать цинковой пастой. В остальном, применяются вышеуказанные общие правила обработки ран и ухода за кожей.

причины, симптомы, лечение, профилактика — клиника «Добробут»

Буллезный эпидермолиз: причины, симптомы, лечение

Буллезный эпидермолиз – это не одна патология, а целая группа наследственных нозологий, которые манифестируются легкой ранимостью кожных покровов. Основное проявление – формирование на коже пузырей с жидким содержимым, а после их вскрытия – образование эрозий, которые долго не заживают.

Причины и формы буллезного эпидермолиза

Причины буллезного эпидермолиза зависят от типа.

Простой буллезный эпидермолиз развивается из-за мутаций генов KRT5 и KRT14. Предполагается, что при этом в кожных покровах нарушается равновесие между ферментами и ингибиторами (соединениями, способными подавлять процессы в тканях). Как результат, выделяются ферменты, которые разрушают белки кожи, на фоне чего образуются пузыри.

Пограничный буллезный эпидермолиз провоцируют мутации в генах под маркировкой LAMB3 и LAMA3.

Курируемая ими ферментная система становится разбалансированной, из-за чего страдают коллаген 17-го типа и ламинин-332, без которых нарушается нормальное строение кожи. Помимо формирования пузырей и эрозий, появляется усиленная ломкость кожи.

Дистрофический буллезный эпидермолиз развивается из-за мутаций в гене COL7A1. Из-за этого страдает коллаген 7-го типа, контролирующий состояние соединительнотканных элементов кожи. Нехватка этого протеина провоцирует образование на коже сыпи, эрозий (язвочек) и пузырей.

Особенностью смешанного буллезного эпидермолиза является формирование пузырей во всех слоях кожи.

Это основные типы патологии. На данный момент различают десятки видов буллезного эпидермолиза.

Симптомы

Симптомы патологии могут отличаться, но общий признак разных форм буллезного эпидермолиза – образование пузырей и язвочек при механическом воздействии на кожу.

При локализованной форме простого буллезного эпидермолиза изменения кожи наблюдаются только на одном участке тела (кисти, стопе).

Пограничная форма буллезного эпидермолиза характеризуется более тяжелым состоянием. Например, при летальном подтипе Херлитца диагностируются:

  • усиленная ломкость кожи;
  • формирование большого количества пузырей и эрозий;
  • образование грануляций на лице и спине.

Нередко больные буллезным эпидермолизом летального подтипа умирают в первые годы жизни. У выживших наблюдаются:

  • контрактуры (тугоподвижность) суставов;
  • поражение почек;
  • потеря ногтевых пластин.

Для атрофической формы пограничного буллезного эпидермолиза характерны обширные высыпания с образованием рубцов.

Дистрофический буллезный эпидермолиз в основном поражает большие участки тела. Его доминантный вариант (связанный с доминантными генами) более доброкачественный – такие больные теряют ногти, у них образуются заметные рубцы. Рецессивный вариант более тяжелый: при нем поражаются кости, а на месте шрамов с годами может возникнуть плоскоклеточный рак.

Диагностика

Диагноз буллезного эпидермолиза у детей и взрослых ставят на основании осмотра кожи, проведения иммуногистологических исследований и генетического анализа, наследственного анамнеза.

Главный тест заключается в том, что врач механически воздействует на кожу пациента и через некоторое время оценивает последствия такого раздражения.

При иммунофлуоресцентном анализе используют антитела, которые имеют сродство к белкам кожи. При помощи такого метода можно оценить количество белков – а значит, и ферментную активность тканей. Сниженный уровень белка подтверждает его низкое выделение либо форсированное разрушение.

Изучение наследственного анамнеза помогает выявить у пациента родственников с таким же заболеванием.

Осложнения

Важно знать о причинах буллезного эпидермолиза, а также возможных осложнениях. Буллезный эпидермолиз независимо от вида чаще всего сопровождается такими осложнениями:

  • присоединение вторичной инфекции;
  • инфекционно-токсический шок;
  • сепсис;
  • обезвоживание.

Буллезный эпидермолиз: лечение

Специфическое лечение не разработано. Цель терапевтических процедур – уменьшение выраженности кожных нарушений и предупреждение формирования осложнений.

При развитии тяжелых форм патологии назначают преднизолон.

Местное лечение заключается во вскрытии пузырьков, их обработке антисептиками. Повязку накладывают очень осторожно – давление способно спровоцировать развитие новых пузырей.

Также разрабатывают методы лечения с применением стволовых клеток, белковую и генную терапии – но пока они апробируются только на животных. На данный момент буллезный эпидермолиз является неизлечимой патологией.

Профилактика

Заболевание является врожденным, поэтому специфической профилактики нет. Для предупреждения развития проблем с кожей на фоне такой патологии следует очень бережно относиться к собственным кожным покровам – избегать травматизации.

Читайте детальнее о лечении буллезного эпидермолиза на нашем сайте Добробут. ком.

Австрийский центр буллезного эпидермолиза (Epidermolysis bullosa House Austria) как модель организации помощи при редком заболевании | Продингер

1. Fine JD. Epidemiology of inherited epidermolysis bullosa. In: Fine JD, Hintner H, editors. Life with Epidermolysis Bullosa (EB): Etiology, diagnosis, multidisciplinary care and therapy. Wien, New York: Springer; 2008. p. 24–9.

2. Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Has C, Heagerty A, Hintner H, Hovnanian A, Jonkman MF, Leigh I, Marinkovich MP, Martinez AE, McGrath JA, Mellerio JE, Moss C, Murrell DF, Shimizu H, Uitto J, Woodley D, Zambruno G. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol. 2014;70(6):1103–26. doi: 10.1016/j.jaad.2014.01.903.

3. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part I. Epithelial associated tissues. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):367–84. doi: 10.1016/j.jaad.2009.03.052.

4. Fine JD, Mellerio JE. Extracutaneous manifestations and complications of inherited epidermolysis bullosa: part II. Other organs. J Am Acad Dermatol. 2009;61(3):387–402. doi: 10.1016/j.jaad.2009.03.053.

5. Murrell DА, editor. Epidermolysis Bullosa: Part I – Pathogenesis and Clinical Features. Dermatol Clin. 2010;28(1):1–196.

6. Lanschuetzer CM, Laimer M, Nischler E, Hintner H. Epidermolysis bullosa nevi. Dermatol Clin. 2010;28(1):179–83. doi: 10.1016/j.det.2009.10.024.

7. Bauer JW, Schaeppi H, Kaserer C, Hantich B, Hintner H. Large melanocytic nevi in hereditary epidermolysis bullosa. J Am Acad Dermatol. 2001;44(4):577–84. doi: 10.1067/mjd.2001.112217.

8. Laimer M, Prodinger C, Bauer JW. Hereditary epidermolysis bullosa. J Dtsch Dermatol Ges. 2015;13(11):1125–33. doi: 10.1111/ddg.12774.

9. Nischler E, Klausegger A, Hüttner C, Pohla-Gubo G, Diem A, Bauer JW, Hintner H. Diagnostic pitfalls in newborns and babies with blisters and erosions. Dermatol Res Pract. 2009;2009:320403. doi: 10.1155/2009/320403.

10. Yiasemides E, Walton J, Marr P, Villanueva EV, Murrell DF. A comparative study between transmission electron microscopy and immunofluorescence mapping in the diagnosis of epidermolysis bullosa. Am J Dermatopathol. 2006;28(5):387–94. doi: 10.1097/01.dad.0000211510.44865.6d.

11. Hintner H, Stingl G, Schuler G, Fritsch P, Stanley J, Katz S, Wolff K. Immunofluorescence mapping of antigenic determinants within the dermal-epidermal junction in the mechanobullous diseases. J Invest Dermatol. 1981;76(2): 113–8. doi: 10.1111/1523-1747.ep12525447.

12. Hintner H, Wolff K. Generalized atrophic benign epidermolysis bullosa. Arch Dermatol. 1982;118(6):375–84. doi: 10.1001/archderm.1982.01650180009008.

13. Pohla-Gubo G, Kraus L, Hintner H. Role of immunofluorescence microscopy in dermatology. G Ital Dermatol Venereol. 2011;146(2): 127–42.

14. Pohla-Gubo G, Cepeda-Valdes R, Hintner H. Immunofluorescence mapping for the diagnosis of epidermolysis bullosa. Dermatol Clin. 2010;28(2):201–10, vii. doi: 10.1016/j.det.2009.12.005.

15. Pohla-Gubo G, Hintner H. Epidermolysis bullosa care in Austria and the Epidermolysis Bullosa House Austria. Dermatol Clin. 2010;28(2): 415–20, xv. doi: 10.1016/j.det.2010.02.008.

16. Laimer M, Pohla-Gubo G, Diem A, Prodinger C, Bauer JW, Hintner H. Epidermolysis bullosa House Austria and Epidermolysis bullosa clinical network: Example of a centre of expertise implemented in a European reference network to face the burden of a rare disease. Wien Klin Wochenschr. 2017;129(1–2):1–7. doi: 10.1007/s00508-016-1133-3.

17. Feramisco JD, Sadreyev RI, Murray ML, Grishin NV, Tsao H. Phenotypic and genotypic analyses of genetic skin disease through the Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) database. J Invest Dermatol. 2009;129(11): 2628–36. doi: 10.1038/jid.2009.108.

18. EUCERD Recommendations on Quality Criteria for Centres of Expertise for Rare Diseases in Member States. October, 2011 [Accessed on 07/01/2019]. Available from: www.eucerd.eu.

19. EUCERD Recommendations on Rare Disease European Reference Networks (RD ERNS). January, 2013 [Accessed on 07/01/2019]. Available from: www.eucerd.eu.

20. EUCERD Recommendations on Core Indicators for Rare Disease National Plans/Strategies. June, 2013 [Accessed on 07/01/2019]. Available from: www.eucerd.eu.

21. EUROPLAN Recommendations for the Development of National Plans for Rare Diseases. Guidance Document [Accessed on 07/01/2019]. Available from: www.europlanproject.eu.

22. Directive on the application of patients’ rights in cross-border healthcare (2011/24/EU) March 9, 2011 [Accessed on 19/01/2019]. Available from: http://eur-lex.europa.eu/LexUriServ/LexUriServ.do?uri=OJ:L:2011:088:0045:0065:EN:PDF.

23. Laimer M, Prodinger C, Ahlgrimm-Siess V, Hintner H, Bauer JW. Austrian and European initiatives in the field of rare diseases perspectives for a «marginal group» of many millions of patients. J Dtsch Dermatol Ges. 2015;13(3):261–4. doi: 10.1111/ddg.12604.

24. Mavilio F, Pellegrini G, Ferrari S, Di Nunzio F, Di Iorio E, Recchia A, Maruggi G, Ferrari G, Provasi E, Bonini C, Capurro S, Conti A, Magnoni C, Giannetti A, De Luca M. Correction of junctional epidermolysis bullosa by transplantation of genetically modified epidermal stem cells. Nat Med. 2006;12(12):1397–402. doi: 10.1038/nm1504.

25. Bauer JW, Koller J, Murauer EM, De Rosa L, Enzo E, Carulli S, Bondanza S, Recchia A, Muss W, Diem A, Mayr E, Schlager P, Gratz IK, Pellegrini G, De Luca M. Closure of a large chronic wound through transplantation of gene-corrected epidermal stem cells. J Invest Dermatol. 2017;137(3):778–81. doi: 10.1016/j.jid.2016.10.038.

26. Siprashvili Z, Nguyen NT, Gorell ES, Loutit K, Khuu P, Furukawa LK, Lorenz HP, Leung TH, Keene DR, Rieger KE, Khavari P, Lane AT, Tang JY, Marinkovich MP. Safety and wound outcomes following genetically corrected autologous epidermal grafts in patients with recessive dystrophic epidermolysis bullosa. JAMA. 2016;316(17):1808–17. doi: 10.1001/jama.2016.15588.

27. Hirsch T, Rothoeft T, Teig N, Bauer JW, Pellegrini G, De Rosa L, Scaglione D, Reichelt J, Klausegger A, Kneisz D, Romano O, Secone Seconetti A, Contin R, Enzo E, Jurman I, Carulli S, Jacobsen F, Luecke T, Lehnhardt M, Fischer M, Kueckelhaus M, Quaglino D, Morgante M, Bicciato S, Bondanza S, De Luca M. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. 2017;551(7680): 327–32. doi: 10.1038/nature24487.

28. Wally V, Lettner T, Peking P, Peckl-Schmid D, Murauer EM, Hainzl S, Hintner H, Bauer JW. The pathogenetic role of IL-1β in severe epidermolysis bullosa simplex. J Invest Dermatol. 2013;133(7):1901–3. doi: 10.1038/jid.2013.31.

29. Wally V, Kitzmueller S, Lagler F, Moder A, Hitzl W, Wolkersdorfer M, Hofbauer P, Felder TK, Dornauer M, Diem A, Eiler N, Bauer JW. Topical diacerein for epidermolysis bullosa: a randomized controlled pilot study. Orphanet J Rare Dis. 2013;8:69. doi: 10.1186/1750-11728-69.

30. Wally V, Hovnanian A, Ly J, Buckova H, Brunner V, Lettner T, Ablinger M, Felder TK, Hofbauer P, Wolkersdorfer M, Lagler FB, Hitzl W, Laimer M, Kitzmüller S, Diem A, Bauer JW. Diacerein orphan drug development for epidermolysis bullosa simplex: A phase 2/3 randomized, placebo-controlled, double-blind clinical trial. J Am Acad Dermatol. 2018;78(5):892–901.e7. doi: 10.1016/j.jaad.2018.01.019.

31. EUCERD Working document: Minimal Data Set for Rare Diseases Registries. January, 2015 [Accessed on 07/01/2019]. Available from: http://www.eucerd.eu/wp-content/uploads//2015/03/WP8_Registries_MDS.pdf.

Трудности дифференциальной диагностики подтипов пограничного типа буллезного эпидермолиза: описание двух клинических наблюдений | Коталевская

1. Fine JD, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Bruckner-Tuderman L, Heagerty A, Hintner H, Hovnanian A, Jonkman MF, Leigh I, McGrath JA, Mellerio JE, Murrell DF, Shimizu H, Uitto J, Vahlquist A, Woodley D, Zambruno G. The classification of inherited epidermolysis bullosa (EB): Report of the Third International Consensus Meeting on Diagnosis and Classification of EB. J Am Acad Dermatol. 2008;58(6):931–50. doi: 10.1016/j.jaad.2008.02.004.

2. Fine JD, Bruckner-Tuderman L, Eady RA, Bauer EA, Bauer JW, Has C, Heagerty A, Hintner H, Hovnanian A, Jonkman MF, Leigh I, Marinkovich MP, Martinez AE, McGrath JA, Mellerio JE, Moss C, Murrell DF, Shimizu H, Uitto J, Woodley D, Zambruno G. Inherited epidermolysis bullosa: updated recommendations on diagnosis and classification. J Am Acad Dermatol. 2014;70(6):1103–26. doi: 10.1016/j.jaad.2014.01.903.

3. Fine JD, Bauer EA, McGuire J, Moshell A, editors. Epidermolysis bullosa: Clinical, epidemiologic, and laboratory advances and the findings of the National Epidermolysis Bullosa Registry. Baltimore, MD: Johns Hopkins University Press; 1999.

4. Vahlquist A, Tasanen K. Epidermolysis bullosa care in Scandinavia. Dermatol Clin. 2010;28(2): 425–7, xv. doi: 10.1016/j.det.2010.02.018.

5. Horn HM, Priestley GC, Eady RA, Tidman MJ. The prevalence of epidermolysis bullosa in Scotland. Br J Dermatol. 1997;136(4):560–4. doi: 10.1046/j.1365-2133.1997.d01-1235.x.

6. Кубанов АА, Альбанова ВИ, Карамова АЭ, Чикин ВВ, Мелехина ЛЕ, Богданова ЕВ. Распространенность врожденного буллезного эпидермолиза у населения Российской Федерации. Вестник дерматологии и венерологии. 2015;(3):21–30. doi: 10.25208/0042-4609-2015-0-3-21-30.

7. Pfendner EG, Lucky AW. Junctional epidermolysis bullosa. GeneReviews [Internet]. Available from: https://www. ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1125/.

8. Kelly-Mancuso G, Kopelan B, Azizkhan RG, Lucky AW. Junctional epidermolysis bullosa incidence and survival: 5-year experience of the Dystrophic Epidermolysis Bullosa Research Association of America (DebRA) nurse educator, 2007 to 2011. Pediatr Dermatol. 2014;31(2): 159–62. doi: 10.1111/pde.12157.

9. Файн Дж.-Д., Хинтнер Х, ред. Буллезный эпидермолиз. Пер. с англ. под ред. Ю.Ю. Коталевской. М.: Практика; 2014. 358 с.

10. Kowalewski C, Bremer J, Gostynski A, Wertheim-Tysarowska K, Wozniak K, Bal J, Jonkman MF, Pasmooij AM. Amelioration of junctional epidermolysis bullosa due to exon skipping. Br J Dermatol. 2016;174(6):1375–9. doi: 10.1111/bjd.14374.

11. Barzegar M, Mozafari N, Kariminejad A, Asadikani Z, Ozoemena L, McGrath JA. A new homozygous nonsense mutation in LAMA3A underlying laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Br J Dermatol. 2013;169(6):1353–6. doi: 10.1111/bjd.12522.

12. Salvestrini C, McGrath JA, Ozoemena L, Husain K, Buhamrah E, Sabery N, Leichtner A, Rufo PA, Perez-Atayde A, Orteu CH, Torrente F, Heuschkel RB, Thomson MA, Murch SH. Desquamative enteropathy and pyloric atresia without skin disease caused by a novel intracellular beta4 integrin mutation. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008;47(5):585–91. doi: 10.1097/MPG.0b013e31817af98d.

13. Fine JD. Epidemiology of Inherited Epidermolysis Bullosa Based on Incidence and Prevalence Estimates From the National Epidermolysis Bullosa Registry. JAMA Dermatol. 2016;152(11):1231–8. doi: 10.1001/jamadermatol.2016.2473.

14. Shabbir G, Hassan M, Kazmi A. Laryngo-onycho-cutaneous syndrome – a study of 22 cases. Biomedica. 1986;2:15–25.

15. ЛОК (ларинго-онихо-кутанный) синдром. ORPHA:2407 [Интернет]. Доступно на: https://www.orpha.net/data/patho/RU/LOC-syndrome-RUrusAbs2233.pdf.

16. Kadyan A, Aralikatti A, Shah S, Jewell R, Paul L, Darling J, Wood M, Gooi J, Morrell AJ, Newton Bishop JA, Marr JE. Laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Ophthalmology. 2010;117(5):1056– 1056.e2. doi: 10.1016/j.ophtha.2009.11.019.

17. Cohn HI, Murrell DF. Laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Dermatol Clin. 2010;28(1): 89–92. doi: 10.1016/j.det.2009.10.010.

18. Hirsch T, Rothoeft T, Teig N, Bauer JW, Pellegrini G, De Rosa L, Scaglione D, Reichelt J, Klausegger A, Kneisz D, Romano O, Secone Seconetti A, Contin R, Enzo E, Jurman I, Carulli S, Jacobsen F, Luecke T, Lehnhardt M, Fischer M, Kueckelhaus M, Quaglino D, Morgante M, Bicciato S, Bondanza S, De Luca M. Regeneration of the entire human epidermis using transgenic stem cells. Nature. 2017;551(7680): 327–32. doi: 10.1038/nature24487.

19. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Suchindran C. Cause-specific risks of childhood death in inherited epidermolysis bullosa. J Pediatr. 2008;152(2):276–80. doi: 10.1016/j.jpeds.2007.06.039.

20. Fine JD, Johnson LB, Weiner M, Stein A, Cash S, Deleoz J, Devries DT, Suchindran C. Eye involvement in inherited epidermolysis bullosa: experience of the National Epidermolysis Bullosa Registry. Am J Ophthalmol. 2004;138(2):254– 62. doi: 10.1016/j.ajo.2004.03.034.

21. Pearson RW, Potter B, Strauss F. Epidermolysis bullosa hereditaria letalis. Clinical and histological manifestations and course of the disease. Arch Dermatol. 1974;109(3):349–55. doi: 10.1001/archderm.1974.01630030009001.

22. Yuen WY, Duipmans JC, Molenbuur B, Herpertz I, Mandema JM, Jonkman MF. Longterm follow-up of patients with Herlitz-type junctional epidermolysis bullosa. Br J Dermatol. 2012;167(2):374–82. doi: 10.1111/j.1365-2133.2012.10997.x.

23. Vidal F, Baudoin C, Miquel C, Galliano MF, Christiano AM, Uitto J, Ortonne JP, Meneguzzi G. Cloning of the laminin alpha 3 chain gene (LAMA3) and identification of a homozygous deletion in a patient with Herlitz junctional epidermolysis bullosa. Genomics. 1995;30(2):273–80. doi: 10.1006/geno.1995.9877.

24. Schneider H, Mühle C, Pacho F. Biological function of laminin-5 and pathogenic impact of its deficiency. Eur J Cell Biol. 2007;86(11–12): 701–17. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.07. 004.

25. Hammersen J, Has C, Naumann-Bartsch N, Stachel D, Kiritsi D, Söder S, Tardieu M, Metzler M, Bruckner-Tuderman L, Schneider H. Genotype, Clinical Course, and Therapeutic Decision Making in 76 Infants with Severe Generalized Junctional Epidermolysis Bullosa. J Invest Dermatol. 2016;136(11):2150–7. doi: 10.1016/j.jid.2016.06.609.

26. Pacho F, Zambruno G, Calabresi V, Kiritsi D, Schneider H. Efficiency of translation termination in humans is highly dependent upon nucleotides in the neighbourhood of a (premature) termination codon. J Med Genet. 2011;48(9):640–4. doi: 10.1136/jmg.2011.089615.

27. Mühle C, Jiang QJ, Charlesworth A, Bruckner-Tuderman L, Meneguzzi G, Schneider H. Novel and recurrent mutations in the laminin-5 genes causing lethal junctional epidermolysis bullosa: molecular basis and clinical course of Herlitz disease. Hum Genet. 2005;116(1–2):33–42. doi: 10.1007/s00439-004-1210-y.

28. Ayoub N, Tomb R, Charlesworth A, Meneguzzi G. Junctional epidermolysis bullosa. Identification of a new mutation in two Lebanese families. Ann Dermatol Venereol. 2005;132(6–7 Pt 1):550–3.

29. Laryngoonychocutaneous syndrome; LOCS. OMIM # 245660 [Internet]. Available from: http://omim.org/entry/245660#1.

30. McLean WH, Irvine AD, Hamill KJ, Whittock NV, Coleman-Campbell CM, Mellerio JE, Ashton GS, Dopping-Hepenstal PJ, Eady RA, Jamil T, Phillips R, Shabbir SG, Haroon TS, Khurshid K, Moore JE, Page B, Darling J, Atherton DJ, Van Steensel MA, Munro CS, Smith FJ, McGrath JA. An unusual N-terminal deletion of the laminin alpha3a isoform leads to the chronic granulation tissue disorder laryngo-onycho-cutaneous syndrome. Hum Mol Genet. 2003;12(18):2395–409. doi: 10.1093/hmg/ddg234.

31. Prodinger C, Klausegger A, Diem A, Bauer JW, Laimer M. Laryngo-onycho-cutaneous (-like) syndrome due to mutated Plectin. J Eur Acad Dermatol Venereol. 2017;31(8):e373–4. doi: 10.1111/jdv.14173.

Долгая жизнь неизлечимо больных – Газета Коммерсантъ № 229 (5739) от 11.12.2015

Русфонд.Бабочки

Буллезный эпидермолиз — болезнь неизлечимая, но при хорошем уходе качество жизни улучшается, а ее продолжительность увеличивается. Сегодня мы расскажем о том, как живут с этим диагнозом в Великобритании, где при поддержке Русфонда и Общества помощи русским детям (США) прошли стажировку специалисты петербургской Детской городской больницы N1 (ДГБ N1).

Буллезный эпидермолиз — редкое генетическое заболевание, которое проявляется в виде пузырей на коже и слизистых оболочках. Его часто называют «болезнью бабочки»: кожа у больного такая же уязвимая, как крылья бабочки. В марте этого года при финансовой поддержке Русфонда на базе ДГБ N1 был организован первый в России центр для оказания помощи детям с буллезным эпидермолизом.

По парку прогуливается влюбленная парочка. По торговому центру носится старушка, любительница шопинга. Торопится в университет проспавший первую пару студент. У офисного здания лихо паркуется женщина средних лет. Казалось бы, обычные горожане, если не знать, что они неизлечимо больные люди.

Если в России родители детей с буллезным эпидермолизом вынуждены в одиночку искать ответы на мучительные вопросы (где и у кого лечиться, какие перевязочные средства использовать, где их покупать, на какие деньги и т. д.), то жителям Соединенного Королевства эти проблемы просто незнакомы. Там вся возможная помощь — и медицинская, и социальная — лежит на государстве.

Представить российского ребенка-«бабочку» в детском саду или в школе невозможно. В Великобритании же практически не бывает домашнего обучения. Государство исходит из того, что не следует делать из детей с этим диагнозом инвалидов, запирать их дома — наоборот, их нужно отправлять в детские сады, в школы, и не в специализированные, а в любые. Перед тем как дети-«бабочки» там окажутся, курирующие их команды специалистов обучают воспитателей и учителей перевязывать ребенка. Но самое главное — в здании должна быть выделена комната для перевязок, оборудованная специальным туалетом с силиконовым сиденьем, которым пользуются «бабочки». Если для этого нет возможности (например, если дело происходит в старых маленьких зданиях), администрация школы обязана соорудить пристройку.

А потом дети-«бабочки» вырастают. Сколько они проживут, зависит главным образом от тяжести заболевания, медицинской помощи и ухода. «Во время стажировки мы видели бабушку-«бабочку», которой около 80 лет, это такая типичная мисс Марпл в шляпке,— рассказывает врач-педиатр ДГБ N1 Илья Богданов.— Да, у нее легкая форма буллезного эпидермолиза, но нас знакомили и с более тяжелыми больными. Они живут полноценной жизнью: учатся, работают, обзаводятся семьями, рожают, водят автомобили, оборудованные специальными датчиками, позволяющими управлять большими пальцами рук».

После стажировки в госпиталях Великобритании петербуржцы начали использовать опыт зарубежных коллег. Все сопутствующие буллезному эпидермолизу проблемы (болезни зубов, подбор питания, железодефицитная анемия, нехватка витамина D) врачи ДГБ N1 решают по протоколам, которыми поделились с ними британские медики. А вот социализацией «бабочек», обеспечением их лекарствами и перевязочными средствами государство по-прежнему не занимается. Видимо, потому, что болезнь неизлечимая.

Артем Костюковский,

специальный корреспондент Русфонда

Весь сюжет rusfond.ru/babochki

Ожидаемый прогресс в лечении буллезного эпидермолиза

Намечаются прорывы в лечении буллезного эпидермолиза (БЭ) – редкого генетического заболевания, для которого на данный момент существует только поддерживающая симптоматическая терапия.

Эти новые методы лечения еще не одобрены, но уже проводятся клинические исследования в специализированных клиниках для пациентов с БЭ, в том числе в клинике при Стэнфордском университете.

Речь идет о таргетной терапии БЭ. Многие из современных терапевтических методов нацелены на ген коллагена 7-го типа для лечения одного из наиболее тяжелых типов БЭ, рецессивного дистрофического БЭ (РДБЭ). При РДБЭ пациенты рождаются с мутациями в гене коллагена 7A, при этом нарушается образование якорных фибрилл, которые соединяют эпидермис с дермой. Вот почему их называют детьми-бабочками, – их кожа хрупкая, как крылья бабочки, – говорит доктор Jean Y. Tang, профессор дерматологии в Стэнфордском университете.

Одним из таких исследовательских препаратов является EB-101 (Abeona Therapeutics), аутологичная генно-скорректированная клеточная терапия, для которой скоро начнется 3 фаза клинических исследований у пациентов с РДБЭ. Доктор Tang является главой исследовательской группы, которая разработала этот метод лечения. Она говорит, что терапия включает доставку генов коллагена 7A1 в кератиноциты и в стволовые клетки пациента и пересадку их с уже исправленным белком обратно пациенту в пораженные участки кожи для лечения стволовыми клетками, чтобы обеспечить нормальное функционирование кожи и заживление. За счет того, что работающая копия гена вносится и в стволовые клетки, такая ткань обновляет сама себя. Лечение EB-101 длится от шести месяцев до нескольких лет. Также на данный момент изучается системное внутривенное введение при РДБЭ препарата PTR-01 (Phoenix Tissue Repair) в рамках 1/2 фазы клинических исследований. PTR-01 представляет собой коллаген 7 типа, у него есть большой потенциал, ведь он заменяет белок, дефицитный при данной патологии. Поскольку он применяется системно, он действительно может помочь не только коже, но и справиться с внутренними проявлениями, наблюдаемыми при этом заболевании. Пациенты с буллезным эпидермолизом часто имеют раны не только на коже, но также во рту и пищеводе, что приводит к плохому питанию и анемии, а также к рубцам на слизистых из-за пузырей и ран.

Еще один препарат для генной терапии FCX-007 разрабатывается с начала 2019 года совместно Fibrocell Science и Castle Creek Pharmaceuticals. В настоящее время проходит 1/2 фаза исследования FCX-007. Она включает в себя биопсию кожи пациента, выделение фибробластов и инъекцию модифицированных фибробластов, которые производят правильный белок, по периферии раны.

А в июне 2019 года Krystal Biotech объявила о положительных результатах фазы 2 клинических исследований препарата для генной терапии KB103, предназначенного для доставки функциональных генов человеческого коллагена 7A1 в делящиеся и неделящиеся клетки кожи пациентов. Молекулярные биологи используют вирусные векторы для доставки необходимых генов в клетки, а сам препарат реализован в виде крема.

Есть еще препарат AP101 (Oleogel-S10; Amryt Pharma), который доступен для местного лечения ожоговых ран в Европе. Ученые надеются, что он поможет не только при ожогах, но и при ранах БЭ, ускоряя заживления и облегчая болевые симптомы. В США проводится набор пациентов для 3 фазы исследования препарата Oleogel-S10.

Дерматологам следует направлять пациентов с БЭ в специализированные центры по лечению буллезного эпидермолиза, которые существуют при крупных академических центрах или детских больницах для оптимизации лечения и ухода за такими больными.

 

Источник:
https://www.dermatologytimes.com/view/pipeline-progress-in-epidermolysis-bullosa

 

подходы генной и клеточной терапии

Дистрофический буллезный эпидермолиз (БЭ) является врожденным заболеванием кожи, при котором нарушены дермо-эпидермальные связи, что при малейшем физическом воздействии приводит к отслоению эпидермиса, заполнению образовавшейся полости жидкостью и появлению буллезных элементов. Заболевание обусловлено мутациями в гене COL7A1, что приводит к нарушению выработки и искажению молекулярной структуры коллагена типа VII (С7). Характер этих мутаций и их локализация определяют различие фенотипов и тяжесть протекания болезни. В настоящее время не существует методов терапии с выраженным лечебным эффектом.

Разработка подходов к лечению БЭ основывается преимущественно на белковой, генной и клеточной терапии. На мышиной модели БЭ была показана перспективность белковой терапии БЭ, поскольку внутрикожные инъекции очищенного коллагена C7 человека исправляли болезненный фенотип и существенно повышали выживаемость животных.

Подходы к генной терапии БЭ осуществлялись с использованием различных векторов трансдукции. Таким путем исследователям удавалось в экспериментах с помощью трансдукции кДНК либо полноразмерного гена С7 в кератиноциты или фибробласты исправлять генетический дефект, добиваться стабильного синтеза и секреции в клетках функционально активного коллагена.

Существенный прогресс в решении проблемы БЭ наметился при использовании методов клеточной терапии. Пригодными для этого оказались мультипотентные мезенхимные стромальные клетки костного мозга, поскольку способны давать начало функциональным клеткам кожи, включая кератиноциты и фибробласты. Некоторые исследователи рассматривают клетки пуповины как возможный источник эпителиоцитов, способных к эпидермальной реконституции. Показано также, что стволовые клетки пуповинной крови человека in vitro могут дифференцироваться в кератиноциты, то есть пуповинная кровь представляет собой хороший источник получения клеток для трансплантации пациентам с большими дефектами кожи.

Международная группа исследователей недавно осуществила начальную фазу клинических испытаний аллогенных стволовых клеток костного мозга на больных с наиболее тяжелой формой БЭ. Несмотря на скромные первые успехи, результаты показали, что терапия с использованием стволовых клеток в будущем может продлить и улучшить качество жизни больных БЭ.

Буллёзный эпидермолиз (БЭ) представляет собой клинически и генетически гетерогенную группу хронических заболеваний кожи, обусловленных мутациями ряда генов, кодирующих структурные белки, которые обеспечивают дермо-эпидермальные связи. По оценкам Национального Регистра БЭ, заболевание встречается у 20 младенцев из 1 млн новорожденных в США, и, хотя точное количество больных неизвестно, предполагается, что приблизительно 25–50 тыс. американцев страдают БЭ. У большинства из них болезнь протекает в легкой форме, и ее «обладатели» даже не обращаются за медицинской помощью. Пациенты с тяжелыми формами живут с постоянной болью, особенно при поражениях полости рта, слизистых пищевода, прямой кишки, а возникновение атрофических рубцов на коже в местах заживших поражений может приводить к рубцовым контрактурам, сращению пальцев, что является причиной ранней инвалидности, зачастую сопровождается неблагоприятным исходом в молодом возрасте.

У детей с тяжелой формой заболевания патология проявляется сразу после рождения или в первые годы жизни ребенка. В зависимости от клинической картины различают более 20 форм БЭ [1], значительно различающихся по тяжести проявлений и последствий. Известно около 400 мутаций в гене COL7A1, сопряженных с БЭ [2, 3], а функциональные дефекты коллагена типа VII (С7), вызванные дислокацией терминирующих кодонов в обоих аллелях COL7A1, ответственны за наиболее серьезный аутосомно-рецессивный тип этого заболевания – рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз (РДБЭ) [1].

С7 представляет собой белковые молекулы, обеспечивающие жесткость соединительно-тканных структур организма, таких как кожа, сухожилия и связки. В норме фибриллы коллагена связывают верхний слой кожи – эпидермис – с нижележащим слоем – дермой. Исследователи, занимающиеся проблемой БЭ, сталкиваются со сложностью структуры и регуляции экспрессии гена COL7A1. Его мРНК длиной 9,2 kb содержит 118 экзонов и кодирует полипептид с молекулярной массой 290 kDa. Этот белок синтезируется в кожных фибробластах и эпидермальных кератиноцитах, секретируется в межклеточные пространства, где в процессе самосборки преобразуется в якорные фибриллы, обеспечивающие прочные дермо-эпидермальные связи [4]. Мутация гена COL7A1 приводит к нарушению выработки и искажению молекулярной структуры коллагена, то есть к ситуации, когда связь эпидермиса с дермой настолько слаба, что при малейшем физическом воздействии (надавливание, потертость, расчесывание) происходит отслоение эпидермиса, заполнение образовавшейся полости жидкостью и появлению буллезных образований.

У большинства из тех редких больных, кто доживает до 20–30-летнего возраста развиваются агрессивные формы плоскоклеточного рака кожи. Риск онкологической трансформации при РДБЭ увеличивается с возрастом пациентов, рак может возникнуть даже в 13 лет, а после 30 – летальный исход ожидает более половины больных. Считается, что агрессивный характер течения (высокая частота манифестации), быстрый рост и раннее метастазирование – ставят рак кожи на первое место среди причин летальности больных РДБЭ [5, 6]. Изматывающий, безнадежный характер жизни больных БЭ, беспомощность медиков и отчаяние близких побудили некоторые страны даже к рассмотрению легализации эвтаназии для новорожденных с наиболее тяжелыми формами заболевания.

В настоящее время не существует методов терапии с выраженным лечебным эффектом. Паллиативные мероприятия сводятся к бинтованию большей части поверхности тела с целью защиты кожи от возможных, даже легчайших механических воздействий, для предотвращения инфицирования раневых участков и защиты от чрезмерной потери тканевой жидкости, хирургическому удалению отслоившихся участков эпидермиса и обезболиванию раневых поверхностей, обеспечению питанием (в основном жидкой пищей через рот либо с помощью питательного желудочного зонда), а также общей аналгезии.

Неэффективность методов лечения побудила исследователей к поискам подходов и средств исправления, восстановления или хотя бы компенсации утраченных функций С7 белка в коже больных БЭ. Поначалу было показано, что коллаген VII типа синтезируется и секретируется базальными кератиноцитами [7], но позднее выяснилось, что фибробласты в данном отношении более продуктивны, более надежны и менее «привередливы» к условиям культивирования [8]. Более того, фибробласты проявили способность к длительному (до 30 пассажей) культивированию in vitro, что позволяет наращивать большие количества клеток как исходных, так и генетически модифицированных. Выявленные свойства фибробластов способствовали дальнейшему их использованию как продуцентов коллагена VII в поисках средств лечения БЭ.

Предпринятые попытки белковой терапии включали прямые инъекции рекомбинантного белка С7 [9, 10]. У экспериментально созданных мутантных мышей (Col7a1-/-) отсутствовал синтез коллагена, вследствие чего у них возникали все признаки БЭ, приводившие к смерти животных на первой неделе жизни. Внутрикожное введение рекомбинантного C7 белка человека приводило к формированию коллагеновых фибрилл в коже животных, снижало активность образования патологических элементов и продлевало жизнь мышей до 20–25 нед.

Одним из многообещающих подходов к лечению БЭ является генная терапия, которая опирается на методы создания молекулярных конструкций, способных исправить работу мутантного COL7A1. Первые эксперименты с применением в культурах клеток [11] и на лабораторных животных [12] генноинженерных векторных конструкций, несущих ген Col7A1, показали технологическую возможность их использования в качестве инструмента переноса нормального гена в клетки, мутантные по этому признаку.

В одном из опробованных экспериментальных подходов к лечению БЭ было проведено исследование с использованием гипоморфных по С7 коллагену мышей как модели заболевания (клетки животных экспрессировали не более 10% от нормального уровня синтеза коллагена) со всеми его признаками [13]. Внутрикожные инъекции этим животным фибробластов «дикого типа» с нормальным синтезом С7 приводили к восстановлению дермо-эпидермальных связей, обработанные участки кожи проявляли устойчивость к физическим воздействиям. Необработанные участки оставались в неустойчивом состоянии, характерном для классического проявления БЭ. Предполагают, что дальнейшее развитие подобных исследований на мышиной модели БЭ может приблизить решение клинических проблем в лечении этого заболевания.

С помощью лентивирусного вектора, способного к суперэкспрессии человеческого С7, были трансфицированы фибробласты, выделенные от больного БЭ. В эксперименте на мышах хирургическим путем создавали раневые участки кожи. Было показано, что после внутривенного введения трансфицированные клетки мигрировали к поврежденным участкам, где инкорпорировались в мембранную зону кожи животных, формировали типичные коллагеновые фибриллярные структуры и способствовали ускоренному заживлению кожных поражений благодаря избыточному синтезу С7 белка. Авторы рассматривают полученные результаты как первое доказательство того, что внутривенно введенные генетически модифицированные фибробласты могут доставлять C7 к раневым участкам кожи, и такая стратегия может быть использована в клинической практике [14].

Интересно сообщение японских исследователей, повествующее о том, что трансплантация костного мозга мышам с модельным заболеванием БЭ вызывала образование донорских кератиноцитов по всей поверхности кожи реципиентов, что сопровождалось повышением выживаемости лабораторных животных [15]. Авторы утверждают, что способностью продуцировать полноценный коллаген обладали как гемопоэтические, так и мезенхимальные клетки человека. Наиболее интригующими в данной работе выглядят результаты экспериментов, показавших, что CD34+ клетки пуповинной крови человека также дифференцировались в кератиноциты, продуцирующие компоненты донорских кожных белков после трансплантации модельным животным.

Со временем наметился существенный прогресс в технологиях применения стволовых клеток для лечения повреждений кожи [16]. Задача состоит в том, чтобы найти безопасный, надежный, устойчивый и этически подходящий источник стволовых клеток. Для этого, казалось, наиболее пригодны мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (ММСК) костного мозга, поскольку они способны давать начало клеткам кожи, включая кератиноциты и фибробласты, а также могут влиять на восстановление кожи путем продукции паракринных факторов [17].

Недавно в модели кератин-фибробластного cокультивирования была показана способность эпителиальных клеток пуповины к кожно-эпителиальной реконституции [18]. Всесторонние исследования выделенных из пуповины эпителиальных клеток охарактеризованы с точки зрения пролиферативного потенциала, длины теломерных участков, клоногенной активности in vitro, экспрессии эпидермальных маркеров и специфичных маркеров стволовых клеток. Выявленные свойства эпителиальных клеток пуповины, присущие стволовым клеткам человека, и их способность генерировать специфический многослойный кожный эпителий, по мнению авторов, открывают путь к их клиническому применению в практике дерматологии. Стало известно, что стволовые клетки пуповинной крови человека также могут in vitro дифференцироваться в кератиноциты, то есть пуповинная кровь представляет собой хороший источник клеток, пригодных для трансплантации пациентам с большими дефектами кожи [19].

В последние годы специалистов в области клеточной терапии все больше стали привлекать ММСК [20–22]. ММСК были описаны как мононуклеарная популяция костномозговых клеток, которые при культивировании in vitro хорошо адгезируются к поверхности культурального пластика и приобретают фибробластоподобную морфологию. Международным Сообществом Клеточной Терапии было установлено три минимальных критерия, характеризующих ММСК: прикрепление к поверхности пластиковой посуды при культивировании in vitro, специфическая экспрессии поверхностных антигенов (CD73+/CD90+/ CD105+; CD34-/CD45-/CD11b-/CD14-/CD19-/CD79a-/ HLA-DR-) и характерные способности к дифференцировке – в остеогенном, хондрогенном и адипоцитарном направлениях [23]. Тщательное изучение ММСК выявило ряд присущих им свойств: дифференцировка in vitro и in vivo в клетки мезодермального ряда [24], способность продуцировать факторы роста, способствующие пролиферации, дифференцировке различных клеток, а также ангиогенезу. Гипоиммуногенность ММСК выглядит особенно привлекательным свойством, поскольку при их трансплантации не требуется проведения жестких иммунодепрессивных мероприятий [25, 26].

В экспериментах на животных было показано, что при локальном введении ММСК у реципиентов наблюдалось восстановление поврежденных участков кожи [17, 27]. Миграция ММСК к местам повреждений и приобретение фенотипа, необходимого для репарации конкретной ткани, регулируется рядом факторов – цитокинов, хемокинов [28]. В недавнем обзоре суммированы данные о современном понимании роли стволовых клеток в заживлении кожных повреждений, ансамбле клеточных факторов и ключевых молекулярных структур, причастных к заживлению кожных ран, публикация содержит также дискуссионные сведения о потенциально возможном участии популяций различных кожных стволовых клеток в этом процессе [29].

В контексте возможности использования ММСК в клеточной терапии БЭ исследователей интересовали вопросы взаимодействия ММСК с клеточным окружением кожного матрикса, влиянием на них факторов микроокружения и способности матрикса обеспечивать дифференцировку ММСК в направлении клеток кожи [30]. Авторам удалось выяснить, что MМCК имеют много общих черт с кожными фибробластами, а также показать, что под непосредственным влиянием последних как in vitro, так и in vivo ММСК приобретали фибробластоподобный фенотип, что свидетельствует о ключевой регуляторной роли межклеточного взаимодействия в дифференцировке ММСК. Такой переход клеток сопровождался активацией генов, направляющих синтез ряда специфицеских для дермы белков, в том числе коллагена VII типа. На животных с моделью БЭ было показано, что внутрикожные инъекции ММСК обеспечивали восстановление дермо-эпидермальных связей. Полученные результаты, по мнению исследователей, дают надежду на возможность использования ММСК для лечения пациентов с БЭ.

Среди первых клинических попыток клеточной терапии БЭ было лечение пациента с одной из разновидностей этой патологии, связанной с мутацией гена LAMB3 [31]. В изолированные от больного эпидермальные стволовые клетки исследователи ввели ретровирусный вектор, кодирующий нормальный LAMB3 ген. Далее, выращенные в лаборатории «лоскуты» трансфицированных клеток накладывали на участки кожи после лазерной абляции эпидермиса пациента. Наблюдение продолжительностью более года показало, что в приживленных трансплантатах происходил синтез нормального белка, отсутствовали признаки буллезного поражения, т.е. наступило устойчивое фенотипическое восстановление кожи.Данное исследование показало принципиальную возможность ex vivo генной терапии и стимулировало работы по развитию подобных технологий для коррекции и других генных мутаций, связанных с БЭ. Однако опасение онкогенных последствий в связи с ретровирусной природой вектора, невозможность обработки сколько-нибудь обширных участков кожи пациента составили аргументы в пользу поиска иных средств борьбы с этим заболеванием.

Множество попыток генной терапии БЭ основывались на ex vivo переносе кДНК COL7A1 гена в дефектные кератиноциты или фибробласты, чтобы устранить генетическую составляющую РДБЭ. В некоторых случаях авторам удавалось добиться позитивных результатов за счет экспрессии трансгена, однако все эти подходы не имели перспектив успешного клинического применения.

В одной из немногочисленных попыток клеточной терапии БЭ исследователи внутрикожно вводили неродственные аллогенные ММСК двум пациентам без иммуносуппрессии, поскольку известны гипоиммуногенные свойства этих клеток [24]. При отсутствии острых побочных эффектов в обработанных участках кожи авторы отмечали появление С7 коллагеновых волокон, ускорение заживления раневых поражений и прекращение возникновения новых патологических элементов. Однако отмеченные улучшения носили временный характер – с 4-го мес. у обоих пациентов симптомы БЭ возобновились. По предположениям авторов, кратковременность лечебного эффекта обусловлена истощением пула введенных ММСК [32].

Перспективными представляются результаты работы по клеточной терапии, где сообщалось о применении внутрикожных инъекций аллогенных фибробластов пяти пациентам с БЭ [33]. Авторы наблюдали больных несколько месяцев после выполнения инъекций, при этом регистрировали в тканях пациентов повышенное содержание С7-коллагеновых фибрилл, хотя и не имевших нормальных морфологических признаков. Интересные рассуждения на этот счет изложены авторами публикации в обсуждении полученных результатов. Дополнительный С7-белок, выявленный разными методами анализа, является преимущественно мутантным, тем не менее, неправильно было бы считать его лишенным специфических функций, поскольку С7 белок содержит множество участков обеспечения стабильности кожной структуры. Единственной версией в интерпретации полученных результатов исследователи выдвигают представление о том, что аллогенные фибробласты под действием какого-то паракринного эффектора способны повышать синтеза фрагментов мутантного С7-белка, присутствие которого в избыточном количестве может уменьшить формирование буллезных поражений.

По опыту предыдущих экспериментов, где авторы в опытах на мышах после трансплантации костного мозга наблюдали повышение выживаемости животных, экспрессию С7 и формирование новых якорных фибрилл в коже и слизистых [34], международная группа исследователей в области медицины предприняла начальную фазу клинических испытаний донорских стволовых клеток костного мозга на больных с наиболее тяжелой формой БЭ – РДБЭ [35]. Не смотря на скромные первые успехи и потери из числа включенных в испытания пациентов, результаты показали, что терапия с использованием стволовых клеток в будущем сможет дать надежду на продление и улучшение качества жизни больных БЭ.

Развитая в последние годы техника получения из соматических клеток взрослого индивида индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (iPS) устранила этические препятствия, связанные с использованием эмбриональных стволовых клеток, и дала исследователям способ выращивания клеточного материала, обладающего способностью в определенных условиях дифференцироваться в любой тип клеток организма. Исследователи, работающие в области дерматологии, воспользовались этими достижениями для получения кератиноцитов [36, 37] и показали, что технология iPS представляет собой в регенеративной медицине новый подход к лечению кожных поражений, в том числе БЭ. Полученная линия мышиных малодифференцированных кератиноцитов в реконститутивном окружении in vivo способна была к полному восстановлению эпидермиса с образованием таких кожных структур, как волосяные фолликулы и сальные железы. Полученные iPS клетки от больных РДБЭ, трансфицированные вектором, несущим COL7A1 ген, по мнению авторов, могут быть использованы в системной терапии пациентов с повреждениями кожи и слизистых при РДБЭ [37].

С учетом успехов и недостатков предыдущих экспериментов для эндогенной регуляции синтеза С7 коллагена недавно был предложен новый технологический подход [38]: исследователи показали, что путем технологии транс-сплайсинга можно корректировать до одной трети всех мутаций COL7A1 гена и создавать молекулярные конструкции для восстановления синтеза нормального полноразмерного белка коллагена в кератиноцитах, полученных от больного РДБЭ. В отличие от мутантных кератиноцитов трансфицированные клетки приобретали нормальную морфологию, а коллаген в виде якорных фибрилл располагался в основании мембранной зоны в модельных кожных эквивалентах. Авторы исследования с уверенностью отмечают, что достигнутое ими с помощью технологии транс-сплайсинга устранение смоделированных in vitro проявлений РДБЭ является важным шагом на пути применения его в генной терапии in vivo.

Один из ведущих специалистов в области исследований по БЭ J. Uitto (2010) отмечает, что существующие данные свидетельствуют о некоторых успехах в решении этой проблемы: разные подходы – генная терапия, заместительная белковая терапия, различные варианты клеточной терапии и ряд других подходов в настоящее время уже приблизили исследовательские разработки к стадии клинических испытаний. Перечисляя достоинства, противоречивость и перспективы, присущие каждому из опубликованных экспериментальных подходов, автор признает, что все они сегодня еще находятся на ранних стадиях научного поиска, однако совокупность существующих данных внушает предчувствие приближающейся возможности если не излечения, то хотя бы облегчения жизни пациентов, страдающих буллезным эпидермолизом [39].

Дистрофический буллезный эпидермолиз: MedlinePlus Genetics

Дистрофический буллезный эпидермолиз является одной из основных форм группы состояний, называемых буллезным эпидермолизом. Буллезный эпидермолиз делает кожу очень хрупкой и легко покрывается волдырями. Волдыри и эрозии кожи образуются в результате незначительной травмы или трения, например, трения или царапин. Признаки и симптомы дистрофического буллезного эпидермолиза широко различаются у разных людей. В легких случаях образование волдырей может в первую очередь поражать руки, ступни, колени и локти.Тяжелые случаи этого состояния включают широко распространенные волдыри, которые могут привести к потере зрения, рубцам и другим серьезным проблемам со здоровьем.

Исследователи классифицируют дистрофический буллезный эпидермолиз на основные типы в зависимости от характера наследования и особенностей заболевания. Хотя типы различаются по степени тяжести, их особенности значительно перекрываются, и они вызваны мутациями в одном и том же гене.

Рецессивный генерализованный дистрофический дистрофический буллезный буллезный (RDEB-sev gen) является классической формой заболевания и является наиболее тяжелой.Заболевшие младенцы обычно рождаются с широко распространенными волдырями и участками без кожи, часто вызванными травмой, полученной во время родов. Чаще всего волдыри появляются по всему телу и поражают слизистые оболочки, такие как влажная слизистая рта и пищеварительного тракта. По мере заживления волдырей образуются серьезные рубцы. Рубцы во рту и пищеводе могут затруднить пережевывание и проглатывание пищи, что приводит к хроническому недоеданию и замедлению роста. Дополнительные осложнения продолжающегося рубцевания могут включать сращение кожи между пальцами рук и ног, потерю ногтей на руках и ногах, деформации суставов (контрактуры), ограничивающие движение, и воспаление глаз, ведущее к потере зрения.Кроме того, люди с RDEB-sev gen имеют очень высокий риск развития в молодом возрасте формы рака кожи, называемой плоскоклеточной карциномой. У этих людей рак имеет тенденцию быть необычно агрессивным и часто опасным для жизни.

Другие типы рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза относятся к спектру, который называется генерализованным и локализованным RDEB (RDEB-gen и -loc). Эти формы состояния несколько менее тяжелы, чем RDEB-sevgen, и различаются по пораженным участкам тела.Волдыри часто ограничиваются кистями, стопами, коленями и локтями в легких случаях, но могут быть широко распространенными в более тяжелых случаях. Редкие формы поражают определенные участки тела, такие как голени или живот. У больных часто бывают деформированные ногти на руках и ногах. Типы RDEB-gen и -loc включают рубцевание в областях, где возникают волдыри, но эти формы состояния не вызывают серьезных рубцов, характерных для RDEB-sev gen.

Другой важный тип этого состояния известен как доминирующий дистрофический буллезный эпидермолиз (ДДЭБ).Признаки и симптомы этого состояния, как правило, более легкие, чем у рецессивных форм, с волдырями, которые часто ограничиваются руками, ступнями, коленями и локтями. Волдыри заживают рубцами, но это менее серьезно, чем при рецессивных формах этого состояния. У большинства пораженных людей ногти на руках и ногах деформированы, и со временем ногти могут выпадать. В самых легких случаях аномальные ногти — единственный признак этого состояния.

Буллезный эпидермолиз | Nature Reviews Disease Primers

  • 1.

    Fine, J.-D. и другие. Классификация наследственного буллезного эпидермолиза (БЭ): отчет о третьем международном консенсусном совещании по диагностике и классификации БЭ. J. Am. Акад. Дерматол. 58 , 931–950 (2008).

    Google Scholar

  • 2.

    Fine, J.-D. и другие. Унаследованный буллезный эпидермолиз: обновленные рекомендации по диагностике и классификации. J. Am. Акад. Дерматол. 70 , 1103–1126 (2014).

    Google Scholar

  • 3.

    Has, C. et al. Консенсусная переклассификация наследственного буллезного эпидермолиза и других заболеваний с хрупкостью кожи. руб. J. Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.18921. (2020). Последние международные согласованные рекомендации по диагностике и классификации EB .

  • 4.

    Fine, J.-D. Эпидемиология наследственного буллезного эпидермолиза на основе оценок заболеваемости и распространенности из Национального реестра буллезного эпидермолиза. JAMA Dermatol. 152 , 1231–1238 (2016). Единый крупнейший глобальный реестр и источник эпидемиологических данных для пациентов с EB .

    Google Scholar

  • 5.

    Kho, Y.C. et al. Эпидемиология буллезного эпидермолиза в антиподах: Австралазийский реестр буллезного эпидермолиза с акцентом на буллезный узловой эпидермолиз Герлитца. Arch. Дерматол. 146 , 635–640 (2010).

    Google Scholar

  • 6.

    Fine, J. D. et al. в Буллезный эпидермолиз: клинические, эпидемиологические и лабораторные достижения, а также результаты Национального реестра буллезного эпидермолиза (ред. Файн, Дж. Д., Бауэр, Э. А., Макгуайр, Дж. и Мошелл, А.). 101–111 (издательство Университета Джона Хопкинса, 1999).

  • 7.

    Tadini, G. et al. Итальянский регистр наследственного буллезного эпидермолиза. г. Итал.Дерматол. Венереол. 140 , 359–372 (2005).

    Google Scholar

  • 8.

    Павич, З., Кмет-Визинтин, П., Кански, А. и Добрич, И. Возникновение наследственных буллезных эпидермолизов в Хорватии. Pediatr. Дерматол. 7 , 108–110 (1990).

    Google Scholar

  • 9.

    Шинкума, С., Нацуга, К., Ниши, В. и Симидзу, Х. Буллезный эпидермолиз в Японии. Dermatol. Clin. 28 , 431–432 (2010).

    CAS Google Scholar

  • 10.

    Даунеску, С., Хас, К., Сенила, С., Унгуряну, Л. и Косгареа, Р. Эпидемиология наследственного буллезного эпидермолиза в Румынии и корреляция генотип-фенотип у пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом . J. Eur. Акад. Дерматол. Венереол. 29 , 899–903 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 11.

    Хорн, Х. М., Пристли, Г. К., Иди, Р. А. и Тидман, М. Дж. Распространенность буллезного эпидермолиза в Шотландии. руб. J. Dermatol. 136 , 560–564 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 12.

    Йен, В. Ю., Лемминк, Х. Х., ван Дейк-Бос, К. К., Синке, Р. Дж. И Йонкман, М. Ф. Буллезный узловой эпидермолиз Герлитца: диагностические особенности, мутационный профиль, заболеваемость и частота носителей среди населения в Нидерландах. руб. J. Dermatol. 165 , 1314–1322 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 13.

    Валквист А. и Касия Т. Уход за буллезным эпидермолизом в Скандинавии. Dermatol. Clin. 28 , 425–427 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 14.

    Castiglia, D. & Zambruno, G.Лечение буллезного эпидермолиза в Италии. Dermatol. Clin. 28 , 407–409 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 15.

    Hammersen, J. et al. Генотип, клиническое течение и принятие терапевтических решений у 76 детей с тяжелым генерализованным буллезным соединительным эпидермолизом. J. Invest. Дерматол. 136 , 2150–2157 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 16.

    Fuentes, I. et al. Молекулярная эпидемиология буллезного узлового эпидермолиза: открытие новых и частых мутаций LAMB3 у чилийских пациентов с диагностическим значением. руб. J. Dermatol. 176 , 1090–1092 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 17.

    Abu, Sa’d, J. и другие. Молекулярная эпидемиология наследственного буллезного эпидермолиза у населения Ближнего Востока. Дж.Вкладывать деньги. Дерматол. 126 , 777–781 (2006).

    Google Scholar

  • 18.

    Абахусейн А.А., аз-Заир А.А., Мостафа В.З. и Окоро А.Н. Буллезный эпидермолиз в восточной провинции Саудовской Аравии. Внутр. J. Dermatol. 32 , 579–581 (1993).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 19.

    Fine, J.-Д., Джонсон, Л. Б., Вайнер, М., Ли, К.-П. И Сучиндран, С. Буллезный эпидермолиз и риск опасных для жизни онкологических заболеваний: опыт Национального регистра БЭ, 1986–2006 гг. J. Am. Акад. Дерматол. 60 , 203–211 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 20.

    Fine, J. D. & Lanschuetzer, C. M. в книге Life with Epidermolysis Bullosa (EB) (ред. Fine, J. D. и Hintner H.) 116–131 (SpringerWein, 2009).

  • 21.

    Cancer Research UK. Статистика заболеваемости раком кожи меланомой. CRUK http://www.cancerresearchuk.org/health-professional/cancer-statistics/statistics-by-cancer-type/skin-cancer/incidence#heading-Eleven (2019).

  • 22.

    Kim, M. et al. Эпидемиология и исходы плоскоклеточного рака при буллезном эпидермолизе в Австралии и Новой Зеландии. Acta Derm. Венереол. 98 , 70–76 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 23.

    Файн, Дж. Д., Джонсон, Л. Б., Вайнер, М. и Сучиндран, К. Риски детской смерти при наследственном буллезном эпидермолизе. J. Pediatr. 152 , 276–280 (2008).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 24.

    Yuen, W. Y. et al. Длительное наблюдение за пациентами с буллезным узловым эпидермолизом по Герлитцу. руб. J. Dermatol. 167 , 374–382 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 25.

    Файн, Дж. Д., Холл, М., Вайнер, М., Ли, К. П. и Сучиндран, С. Риск кардиомиопатии при наследственном буллезном эпидермолизе. руб. J. Dermatol. 159 , 677–682 (2008).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 26.

    Fine, J.-D. и другие. Унаследованный буллезный эпидермолиз и риск смерти от почечной недостаточности: опыт Национального реестра буллезного эпидермолиза. Am. J. Kidney Dis. 44 , 651–660 (2004).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 27.

    Fine, J.-D. и другие. Поражение глаз при наследственном буллезном эпидермолизе: опыт Национального реестра буллезного эпидермолиза. Am. J. Ophthalmol. 138 , 254–262 (2004).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 28.

    J. E., L.-C. и другие. Синдром Киндлера: очаговый адгезионный генодерматоз. руб. J. Dermatol. 160 , 233–242 (2009).

    Google Scholar

  • 29.

    Guerrero-Aspizua, S. et al. Оценка риска и характеристика немеланомного рака кожи при синдроме Киндлера: исследование 91 пациента. Orphanet J. Rare Dis. 14 , 183 (2019).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 30.

    Mizutani, H. et al. Плоскоклеточный рак кожи и гортани при смешанном буллезном эпидермолизе, киндлер-синдром. Case Rep. Dermatol. 4 , 133–138 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 31.

    Lane, E. B. et al. Мутация в консервативном пептиде терминации спирали кератина 5 при наследственном образовании пузырей на коже. Природа 356 , 244–246 (1992).

    CAS Google Scholar

  • 32.

    Homberg, M. & Magin, T. M. Превосходя ожидания: новое понимание функции и регуляции эпидермального кератина. Внутр. Rev. Cell Mol. Биол. 311 , 265–306 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 33.

    Coulombe, P. A. & Lee, C.-H. Определение функции белка кератина в эпителии кожи: простой буллезный эпидермолиз и его последствия. J. Invest. Дерматол. 132 , 763–775 (2012). Обзорная статья, описывающая функцию кератиновых промежуточных филаментов в базальных эпидермальных кератиноцитах .

    CAS Google Scholar

  • 34.

    Bruckner-Tuderman, L. & Has, C. Нарушения зоны базальной мембраны кожи — парадигма буллезного эпидермолиза. Matrix Biol. 33 , 29–34 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 35.

    Castañón, M. J., Walko, G., Winter, L. & Wiche, G. Партнерство плектин-промежуточных филаментов в коже, скелетных мышцах и периферических нервах. Histochem. Cell Biol. 140 , 33–53 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 36.

    Bolling, M.C. et al. Мутации плектина лежат в основе простого буллезного эпидермолиза у 8% пациентов. J. Invest. Дерматол. 134 , 273–276 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 37.

    Natsuga, K. et al. Дефицит плектина приводит как к мышечной дистрофии, так и к атрезии привратника при простом буллезном эпидермолизе. Гум. Мутат. 31 , E1687 – E1698 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 38.

    He, Y. et al. Моноаллельные мутации в кодоне инициации трансляции KLHL24 вызывают ломкость кожи. Am. J. Hum. Genet. 99 , 1395–1404 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 39.

    Lin, Z. et al. Стабилизирующие мутации убиквитинлигазы KLHL24 вызывают потерю кератина 14 и ломкость кожи человека. Nat. Genet. 48 , 1508–1516 (2016).

    Google Scholar

  • 40.

    Lee, J. Y. W. et al. Мутации в KLHL24 увеличивают молекулярную гетерогенность простого буллезного эпидермолиза. J. Invest. Дерматол. 137 , 1378–1380 (2017). В этой статье описаны мутации KLHL24 в EB simplex .

    CAS Google Scholar

  • 41.

    Herrmann, H. & Aebi, U. Промежуточные волокна: структура и сборка. Cold Spring Harb Perspect Biol. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a018242 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 42.

    Куломб П. А., Кернс М. Л. и Фукс Е. Простой буллезный эпидермолиз: парадигма нарушений хрупкости тканей. J. Clin. Вкладывать деньги. 119 , 1784–1793 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 43.

    Fine, J.-D. Унаследованный буллезный эпидермолиз. Orphanet J. Rare Dis. 5 , 12 (2010).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 44.

    Bohnekamp, ​​J. et al. Модель простого буллезного эпидермолиза на дрозофиле. J. Invest. Дерматол. 135 , 2031–2039 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 45.

    Löffek, S. et al. Убиквитинлигаза CHIP / STUB1 нацелена на мутантные кератины для деградации. Гум. Мутат. 31 , 466–476 (2010).

    Google Scholar

  • 46.

    Ramms, L. et al. Кератины как основной компонент механической целостности кератиноцитов. Proc. Natl Acad. Sci. США 110 , 18513–18518 (2013).

    CAS Google Scholar

  • 47.

    Homberg, M. et al. Отчетливое влияние двух мутаций кератина, вызывающих простой буллезный эпидермолиз, на адгезию и жесткость кератиноцитов. J. Investig. Дерматол. 135 , 2437–2445 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 48.

    Beriault, D. R. et al. Механическое поведение мутантных кератиновых пучков и сетей K14-R125P в кератиноцитах NEB-1. PLoS ONE 7 , e31320 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 49.

    Seltmann, K., Cheng, F., Wiche, G., Eriksson, J. E. и Magin, T. M. Кератины стабилизируют гемидесмосомы посредством регуляции обмена β4-интегрина. J. Invest. Дерматол. 135 , 1609–1620 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 50.

    McGrath, J. A. et al. Мутация зародышевой линии в EXPH5 вовлекает эффекторный белок Rab27B slac20b в унаследованную ломкость кожи. Am. J. Hum. Genet. 91 , 1115–1121 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 51.

    Sawant, M. et al. Фосфорилирование кератина 5 треонином 150 связано с простым буллезным эпидермолизом и регулирует сборку филаментов и жизнеспособность клеток. J. Invest. Дерматол. 138 , 627–636 (2018).

    CAS Google Scholar

  • 52.

    Morley, S. M. et al. Температурная чувствительность кератинового цитоскелета и замедленное распространение линий кератиноцитов, полученных от пациентов с EBS. J. Cell Sci. 108 , 3463–3471 (1995). Эта статья демонстрирует термолабильность кератинового цитоскелета, которая клинически проявляется как повышенное образование пузырей и хрупкость кожи в теплых условиях .

    CAS Google Scholar

  • 53.

    Lu, H. et al. Индукция воспалительных цитокинов с помощью мутации кератина и их репрессия небольшой молекулой на мышиной модели EBS. J. Invest. Дерматол. 127 , 2781–2789 (2007).

    CAS Google Scholar

  • 54.

    Castela, E. et al. Простой генерализованный тяжелый буллезный эпидермолиз вызывает ответ Т-хелпера 17 и улучшается при лечении апремиластом. руб. J. Dermatol. 180 , 357–364 (2019).

    CAS Google Scholar

  • 55.

    Yoneda, K. et al. Аутокринная / паракринная петля, связывающая агрегаты кератина 14 с цитотоксичностью, опосредованной фактором некроза опухоли альфа, в кератиноцитарной модели простого буллезного эпидермолиза. J. Biol. Chem. 279 , 7296–7303 (2004).

    CAS Google Scholar

  • 56.

    Roth, W., Reuter, U., Wohlenberg, C., Bruckner-Tuderman, L. & Magin, T. M. Цитокины как генетические модификаторы у мышей K5 — / — и простого буллезного эпидермолиза человека. Гум. Мутат. 30 , 832–841 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 57.

    Кастилья, Д.и другие. Т-лимфоциты непосредственно участвуют в клиническом проявлении мигрирующей циркулярной эритемы у пациентов с простым буллезным эпидермолизом. Acta Derm. Венереол. 94 , 307–311 (2014).

    Google Scholar

  • 58.

    Jariwala, S. P., Abrams, E., Benson, A., Fodeman, J. & Zheng, T. Роль стромального лимфопоэтина тимуса в иммунопатогенезе атопического дерматита. Clin. Exp. Аллергия 41 , 1515–1520 (2011).

    CAS Google Scholar

  • 59.

    Kumar, V. et al. Кератин-зависимая экспрессия стромального лимфопоэтина тимуса предполагает связь между образованием пузырей на коже и атопическим заболеванием. J. Allergy Clin. Иммунол. 138 , 1461–1464.e6 (2016).

    CAS Google Scholar

  • 60.

    Kana, Y. et al. Кератотические поражения при простом буллезном эпидермолизе с пятнистой пигментацией. J. Am. Акад. Дерматол. 52 , 172–173 (2005).

    Google Scholar

  • 61.

    Pan, B. et al. Периферические нейропатические изменения при врожденной пахионихии. Pain 157 , 2843–2853 (2016).

    Google Scholar

  • 62.

    Kroeger, J. K., Hofmann, S. C., Leppert, J., Has, C. & Franzke, C.-W. Дупликация аминокислот в спиральной структуре коллагена XVII изменяет его созревание и тримеризацию, вызывая мягкий буллезный эпидермолиз на стыках. Гум. Мол. Genet. 26 , 479–488 (2017).

    CAS Google Scholar

  • 63.

    Pasmooij, A. M. G., Pas, H. H., Deviaene, F. C. L., Nijenhuis, M. & Jonkman, M. F. Множественные корректирующие мутации COL17A1 у пациентов с ревертантным мозаицизмом буллезного эпидермолиза. Am. J. Hum. Genet. 77 , 727–740 (2005). Ревертантный мозаицизм («естественная генная терапия») при соединительной БЭ — это явление, которое может быть использовано в качестве терапевтической стратегии, как описано в этой статье .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 64.

    Nakano, A. et al. Мутации ламинина 5 в соединительном буллезном эпидермолизе: молекулярная основа фенотипов Герлитца и других. Гум. Genet. 110 , 41–51 (2002).

    CAS Google Scholar

  • 65.

    Posteraro, P. et al. Мутационный анализ ламинина-5 в итальянской когорте пациентов с буллезным узловым эпидермолизом. J. Invest. Дерматол. 123 , 639–648 (2004).

    CAS Google Scholar

  • 66.

    Райт, Дж. Т., Кэррион, И. А. и Моррис, С. Молекулярные основы наследственных дефектов эмали у людей. J. Dent. Res. 94 , 52–61 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 67.

    Tanimura, S. et al.Стволовые клетки волосяного фолликула обеспечивают функциональную нишу для стволовых клеток меланоцитов. Стволовая клетка 8 , 177–187 (2011).

    CAS Google Scholar

  • 68.

    Watanabe, M. et al. Коллаген XVII типа координирует пролиферацию в межфолликулярном эпидермисе. eLife https://doi.org/10.7554/eLife.26635 (2017).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 69.

    Matsumura, H. et al. Старение волосяного фолликула происходит за счет трансэпидермального удаления стволовых клеток посредством протеолиза COL17A1. Наука 351 , aad4395 (2016).

    Google Scholar

  • 70.

    Franzke, C.-W., Bruckner-Tuderman, L. & Blobel, C.P. Выделение коллагена XVII / BP180 в коже зависит как от ADAM10, так и от ADAM9. J. Biol. Chem. 284 , 23386–23396 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 71.

    Nishie, W., Kiritsi, D., Nyström, A., Hofmann, S.C. & Bruckner-Tuderman, L. Динамические взаимодействия эпидермального коллагена XVII с внеклеточным матриксом: ламинин 332 в качестве основного связывающего партнера. Am. J. Pathol. 179 , 829–837 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 72.

    Nishie, W., Jackow, J., Hofmann, S.C., Franzke, C.-W. & Bruckner-Tuderman, L. Спиральные спирали обеспечивают физиологическое высвобождение эктодомена коллагена XVII. J. Biol. Chem. 287 , 29940–29948 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 73.

    Jacków, J., Löffek, S., Nyström, A., Bruckner-Tuderman, L. & Franzke, C.-W. Выделение коллагена XVII подавляет реэпителизацию, направляя миграцию кератиноцитов и подавляя передачу сигналов mTOR. J. Invest. Дерматол. 136 , 1031–1041 (2016).

    Google Scholar

  • 74.

    Nishie, W. et al. Контекст-зависимая регуляция выделения эктодомена коллагена XVII в коже. Am. J. Pathol. 185 , 1361–1371 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 75.

    Galiger, C. et al. Нацеленность на протеолиз коллагена XVII на клеточной поверхности препятствует прогрессированию плоскоклеточного рака. Мол. Ther. 26 , 17–30 (2018).

    CAS Google Scholar

  • 76.

    Has, C. & Nyström, A. Базальная эпидермальная мембрана в здоровье и болезнях. Curr. Вершина. Membr. 76 , 117–170 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 77.

    Reimer, A. et al. Естественный анамнез и клинический исход генерализованного промежуточного звена узлового буллезного эпидермолиза, вызванного мутацией LAMA3. руб. J. Dermatol. 178 , 973–975 (2018).

    CAS Google Scholar

  • 78.

    Hirsch, T. et al. Регенерация всего эпидермиса человека с использованием трансгенных стволовых клеток. Природа 551 , 327–332 (2017). Случай успешного применения генной терапии ex vivo у 7-летнего мальчика с соединительным EB, дефицитным по ламинину 332, посредством лечения интегрированными с вирусом трансгенными аутологичными эпидермальными трансплантатами .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 79.

    Боррадори, Л.И Зонненберг, А. Структура и функция гемидесмосом: больше, чем простые адгезионные комплексы. J. Invest. Дерматол. 112 , 411–418 (1999).

    CAS Google Scholar

  • 80.

    Viquez, O.M. et al. Интегрин альфа6 поддерживает структурную целостность собирательной системы почек. Matrix Biol. 57–58 , 244–257 (2017).

    Google Scholar

  • 81.

    De Arcangelis, A. et al. Целостность гемидесмосомы защищает толстую кишку от колита и колоректального рака. Кишечник 66 , 1748–1760 (2017).

    Google Scholar

  • 82.

    Has, C. et al. Мутации интегрина α3 при заболеваниях почек, легких и кожи. N. Engl. J. Med. 366 , 1508–1514 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 83.

    Has, C. & He, Y. Почечно-кожные синдромы. Cell Tissue Res. 369 , 63–73 (2017).

    Google Scholar

  • 84.

    Борза, К. М., Чен, X., Зент, Р. и Поцци, А. Взаимодействие клеточного рецептора и базальной мембраны в состоянии здоровья и болезни: взгляд, ориентированный на почки. Curr. Вершина. Membr. 76 , 231–253 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 85.

    Поцци, А. и Зент, Р. Интегрины при заболевании почек. J. Am. Soc. Нефрол. 24 , 1034–1039 (2013).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 86.

    Nicolaou, N. et al. Повышение гликозилирования интегрина α3 вызывает заболевание легких и нефротический синдром. J. Clin. Вкладывать деньги. 122 , 4375–4387 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 87.

    Yalcin, E.G. et al. Решающая роль посттрансляционных модификаций интегрина α3 в интерстициальной болезни легких и нефротическом синдроме. Гум. Мол. Genet. 24 , 3679–3688 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 88.

    Yamada, M. & Sekiguchi, K. Связанная с заболеванием мутация одной аминокислоты в домене интегрина α3 теленка-1 приводит к дефектам его обработки и экспрессии на клеточной поверхности. Biochem.Биофиз. Res. Commun. 441 , 988–993 (2013).

    CAS Google Scholar

  • 89.

    Лунструм, Г. П., Сакаи, Л. Ю., Кин, Д. Р., Моррис, Н. П. и Бургесон, Р. Е. Большие сложные глобулярные домены проколлагена типа VII вносят вклад в структуру закрепляющих фибрилл. J. Biol. Chem. 261 , 9042–9048 (1986).

    CAS Google Scholar

  • 90.

    Сакаи, Л. Ю., Кин, Д. Р., Моррис, Н. П. и Берджесон, Р. Е. Коллаген типа VII является основным структурным компонентом закрепляющих фибрилл. J. Cell Biol. 103 , 1577–1586 (1986).

    CAS Google Scholar

  • 91.

    Keene, D. R. et al. Коллаген образует разветвленную сеть закрепляющих фибрилл. J. Cell Biol. 104 , 611–621 (1987).

    CAS Google Scholar

  • 92.

    Lunstrum, G. P. et al. Заякоренные фибриллы содержат карбоксиконцевой глобулярный домен проколлагена типа VII, но лишены аминоконцевого глобулярного домена. J. Biol. Chem. 262 , 13706–13712 (1987).

    CAS Google Scholar

  • 93.

    Паладе, Г. Э. и Фаркуар, М. Г. Особые фибриллы дермы. J. Cell Biol. 27 , 215–224 (1965).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 94.

    Тидман, М. Дж. И Иди, Р. А. Оценка закрепляющих фибрилл и других компонентов дермально-эпидермального перехода при дистрофическом буллезном эпидермолизе с помощью количественной ультраструктурной техники. J. Invest. Дерматол. 84 , 374–377 (1985).

    CAS Google Scholar

  • 95.

    Nyström, A. et al. Коллаген VII играет двойную роль в заживлении ран. J. Clin. Вкладывать деньги. 123 , 3498–3509 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 96.

    Бауэр, Э. А. и Табас, М. Взгляд на роль коллагеназы в рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Arch. Дерматол. 124 , 734–736 (1988).

    CAS Google Scholar

  • 97.

    Брукнер-Тудерман, Л., Хёпфнер, Б. и Хаммами-Хауасли, Н. Биология закрепляющих фибрилл: уроки дистрофического буллезного эпидермолиза. Matrix Biol. 18 , 43–54 (1999).

    CAS Google Scholar

  • 98.

    Cui, Y., Hagan, K. W., Zhang, S. & Peltz, S. Идентификация и характеристика генов, необходимых для ускоренной деградации мРНК, содержащих кодон преждевременной терминации трансляции. Genes Dev. 9 , 423–436 (1995).

    CAS Google Scholar

  • 99.

    Christiano, A. M., Anhalt, G., Gibbons, S., Bauer, E. A. и Uitto, J. Кодоны преждевременной терминации в гене коллагена VII типа (COL7A1) лежат в основе тяжелого, искажающего рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза. Genomics 21 , 160–168 (1994).

    CAS Google Scholar

  • 100.

    Has, C., Nyström, A., Saeidian, A.H., Bruckner-Tuderman, L. & Uitto, J. Буллезный эпидермолиз: молекулярная патология компонентов соединительной ткани в зоне кожной базальной мембраны. Matrix Biol. 71–72 , 313–329 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 101.

    Sakuntabhai, A. et al. Делеции в экзонах COL7A1, удаленных от консенсусных сайтов сплайсинга, изменяют сплайсинг и продуцируют укороченные полипептиды в доминантном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Am. J. Hum. Genet. 63 , 737–748 (1998).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 102.

    Hammami-Hauasli, N. et al. Некоторые, но не все мутации замещения глицина в COL7A1 приводят к внутриклеточному накоплению коллагена VII, потере закрепляющих фибрилл и образованию пузырей на коже. J. Biol. Chem. 273 , 19228–19234 (1998).

    CAS Google Scholar

  • 103.

    Hatta, N., Takata, M. & Shimizu, H. Спонтанное исчезновение внутриэпидермального коллагена VII типа у пациента с дистрофическим буллезным эпидермолизом. руб. J. Dermatol. 133 , 619–624 (1995).

    CAS Google Scholar

  • 104.

    Has, C. et al. Синдром Киндлера: расширение спектра мутаций FERMT1 и естественное течение. Гум. Мутат. 32 , 1204–1212 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 105.

    Jobard, F. et al. Идентификация мутаций в новом гене, кодирующем белок семейства FERM с доменом гомологии плекстрина при синдроме Киндлера. Гум. Мол. Genet. 12 , 925–935 (2003). В этом документе описывается первоначальная идентификация FERMT1 в Kindler EB .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 106.

    Siegel, D. H. et al. Потеря киндлина-1, человеческого гомолога Caenorhabditis elegans линкерного белка актин-внеклеточный матрикс UNC-112, вызывает синдром Киндлера. Am. J. Hum. Genet. 73 , 174–187 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 107.

    Rognoni, E., Ruppert, R. & Fässler, R. Семейство kindlin: функции, сигнальные свойства и последствия для болезней человека. J. Cell Sci. 129 , 17–27 (2016).

    CAS Google Scholar

  • 108.

    Хайнеманн, А.и другие. Индукция фенотип-модифицирующих цитокинов мутациями FERMT1. Гум. Мутат. 32 , 397–406 (2011).

    CAS Google Scholar

  • 109.

    Qu, H., Wen, T., Pesch, M. & Aumailley, M. Частичная потеря эпителиального фенотипа в кератиноцитах с дефицитом киндлина-1. Am. J. Pathol. 180 , 1581–1592 (2012).

    CAS Google Scholar

  • 110.

    Rognoni, E. et al. Киндлин-1 контролирует доступность Wnt и TGF-β для регулирования пролиферации кожных стволовых клеток. Nat. Med. 20 , 350–359 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 111.

    Maier, K. et al. Воспаление кожи, вызванное УФ-В, и перспективы лечения антиоксидантами при синдроме Киндлера. Гум. Мол. Genet. 25 , 5339–5352 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 112.

    Fuentes, I. et al. Снижение микробного разнообразия является признаком рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза кожи и ран. J. Invest. Дерматол. 138 , 2492–2495 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 113.

    Атанасова В.С. и др. Тромбоспондин-1 является основным активатором передачи сигналов TGF-бета в фибробластах рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза. Дж.Вкладывать деньги. Дерматол. 139 , 1497–1505.e5 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 114.

    Cianfarani, F., Zambruno, G., Castiglia, D. & Odorisio, T. Патомеханизмы измененного заживления ран при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Am. J. Pathol. 187 , 1445–1453 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 115.

    Герра Л., Одорисио Т., Замбруно Г. и Кастилья Д. Микроокружение стромы в коже с дефицитом коллагена VII типа: основа для развития плоскоклеточного рака. Matrix Biol. 63 , 1–10 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 116.

    Reed, W. B. et al. Буллезно-дистрофический эпидермолиз с новообразованиями эпидермиса. Arch. Дерматол. 110 , 894–902 (1974).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 117.

    Watt, S.A. et al. Интегративное профилирование мРНК, сравнивающее культивируемые первичные клетки с клиническими образцами, показывает, что PLK1 и C20orf20 являются терапевтическими мишенями при плоскоклеточной карциноме кожи. Онкоген 30 , 4666–4677 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 118.

    Ng, Y.-Z. и другие. Дермальный матрикс, полученный из фибробластов, вызывает развитие агрессивной плоскоклеточной карциномы кожи у пациентов с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. Cancer Res. 72 , 3522–3534 (2012).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 119.

    Cho, R.J. et al. Мутация APOBEC приводит к раннему развитию плоскоклеточного рака при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Sci. Transl Med. 10 , eaas9668 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 120.

    Thannickal, V.J. et al. Дифференцировка миофибробластов посредством трансформации фактора роста-бета1 зависит от клеточной адгезии и передачи сигналов интегрина через киназу фокальной адгезии. J. Biol. Chem. 278 , 12384–12389 (2003).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 121.

    Хан З. и Маршалл Дж. Ф. Роль интегринов в активации TGFβ в строме опухоли. Cell Tissue Res. 365 , 657–673 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 122.

    Martins, V. L. et al. Усиление инвазивного поведения при плоскоклеточном раке кожи с потерей коллагена базальной мембраны VII типа. J. Cell Sci. 122 , 1788–1799 (2009).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 123.

    Fritsch, A. et al. Гипоморфная модель буллезного дистрофического эпидермолиза на мышах раскрывает механизмы заболевания и ответ на терапию фибробластами. J. Clin. Вкладывать деньги. 118 , 1669–1679 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 124.

    Кюттнер, В.и другие. Глобальное ремоделирование клеточного микроокружения из-за потери коллагена VII. Мол. Syst. Биол. 9 , 657 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 125.

    Martins, V. L. et al. Подавление TGFβ и ангиогенеза коллагеном VII типа в кожных SCC. J. Natl Cancer Inst. https://doi.org/10.1093/jnci/djv293 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 126.

    Винн, Т. А. Клеточные и молекулярные механизмы фиброза. J. Pathol. 214 , 199–210 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 127.

    Кендалл, Р. Т. и Фегали-Боствик, К. А. Фибробласты при фиброзе: новые роли и медиаторы. Фронт. Pharmacol. 5 , 123 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 128.

    Samuel, M. S. et al. Опосредованное актомиозином клеточное натяжение приводит к увеличению жесткости тканей и активации β-катенина, вызывая гиперплазию эпидермиса и рост опухоли. Cancer Cell 19 , 776–791 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 129.

    Mittapalli, V. R. et al. Упрочнение дермы, вызванное травмой, ускоряет прогрессирование карциномы кожи. Cancer Res. 76 , 940–951 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 130.

    Hoste, E. et al. Врожденное ощущение микробных продуктов способствует развитию рака кожи, вызванного раной. Nat. Commun. 6 , 5932 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 131.

    Has, C. et al. Руководство по клинической практике лабораторной диагностики буллезного эпидермолиза. руб. J. Dermatol. 182 , 574–592 (2020). Последние рекомендации экспертов по лабораторной диагностике EB .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 132.

    Has, C. & He, Y. Простые методы исследования: иммунофлуоресцентное картирование антигенов при буллезном эпидермолизе. J. Invest. Дерматол. 136 , e65 – e71 (2016). Применение моноклональных антител к белкам дермо-эпидермального перехода для определения места патологии в EB .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 133.

    Интонг, Л. Р. и Мюррелл, Д. Ф. Как проводить биопсию кожи при буллезном эпидермолизе. Dermatol. Clin. 28 , 197–200 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 134.

    Hintner, H. et al. Иммунофлуоресцентное картирование антигенных детерминант на стыке дермы и эпидермиса при механобуллезных заболеваниях. J. Invest. Дерматол. 76 , 113–118 (1981).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 135.

    Heagerty, AH, Kennedy, AR, Leigh, IM, Purkis, P. & Eady, RA Идентификация дефекта эпидермальной базальной мембраны при рецессивных формах дистрофического буллезного эпидермолиза с помощью моноклональных антител к LH 7: 2: использование в диагноз. руб. J. Dermatol. 115 , 125–131 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 136.

    Heagerty, A.H. et al. Моноклональные антитела GB3 для диагностики буллезного соединительного эпидермолиза. Ланцет 1 , 860 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 137.

    Yiasemides, E., Walton, J., Marr, P., Villanueva, E. V., Murrell, D. F.Сравнительное исследование просвечивающей электронной микроскопии и иммунофлуоресцентного картирования в диагностике буллезного эпидермолиза. Am. J. Dermatopathol. 28 , 387–394 (2006).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 138.

    Петрониус Д., Бергман Р., Бен Ижак О., Лейба Р. и Спречер Э. Сравнительное исследование иммуногистохимии и электронной микроскопии, используемых в диагностике буллезного эпидермолиза. Am. J. Dermatopathol. 25 , 198–203 (2003).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 139.

    Hiremagalore, R., Kubba, A., Bansel, S. & Jerajani, H. Картирование иммунофлуоресценции при наследственном буллезном эпидермолизе: исследование 86 случаев из Индии. руб. J. Dermatol. 172 , 384–391 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 140.

    Takeichi, T. et al. Секвенирование всего экзома улучшает обнаружение мутаций в диагностической лаборатории буллезного эпидермолиза. руб. J. Dermatol. 172 , 94–100 (2015). В этой статье освещается развивающийся ландшафт мутационного тестирования EB .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 141.

    Tenedini, E. et al. Секвенирование нового поколения на основе ампликонов: эффективный подход к молекулярной диагностике буллезного эпидермолиза. руб. J. Dermatol. 173 , 731–738 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 142.

    Christiano, A. M., Pulkkinen, L., McGrath, J. A. & Uitto, J. Пренатальная диагностика узлового эпидермолиза по Герлитцу на основе мутаций. Prenat. Диаг. 17 , 343–354 (1997).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 143.

    Vahidnezhad, H. et al. Мультигенная панель секвенирования следующего поколения выявляет патогенные варианты у пациентов с неизвестным подтипом буллезного эпидермолиза: подклассификация с прогностическими последствиями. J. Invest. Дерматол. 137 , 2649–2652 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 144.

    Vahidnezhad, H. et al. Дистрофический буллезный эпидермолиз: картина мутации COL7A1 в полиэтнической когорте из 152 расширенных семей с высокой степенью обычных кровнородственных браков. J. Invest. Дерматол. 137 , 660–669 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 145.

    Nagai, M. et al. Локализованный доминантный буллезный дистрофический эпидермолиз с новой мутацией de novo в COL7A1, диагностированной с помощью секвенирования следующего поколения. Acta Derm. Венереол. 95 , 629–631 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 146.

    Бауэр, Дж. А. в Жизнь с буллезным эпидермолизом: этиология, диагностика, многопрофильная помощь и терапия (редакторы Файн, Дж. Д. и Хинтнер, Х.) 89–95 (Springer Verlag, 2009).

  • 147.

    Christiano, A. M. et al. Пренатальная диагностика рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза в 10 семьях с помощью анализа мутаций и гаплотипов в гене коллагена VII типа (COL7A1). Мол. Med. 2 , 59–76 (1996).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 148.

    Has, C. et al. Моноаллельные большие внутригенные делеции KRT5 объясняют генетически нерешенные случаи простого буллезного эпидермолиза. J. Invest. Дерматол. 137 , 2231–2234 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 149.

    Rehm, H. L. et al. Стандарты клинических лабораторий ACMG для секвенирования нового поколения. Genet. Med. 15 , 733–747 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 150.

    Иди, Р. А., Ганнер, Д. Б., Тидман, М. Дж., Николаидес, К. Х. и Родек, К. Х. Быстрая обработка кожи плода для пренатальной диагностики с помощью световой и электронной микроскопии. J. Clin. Патол. 37 , 633–638 (1984).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 151.

    Хэджерти, А. Х., Кеннеди, А. Р., Ганнер, Д. Б. и Иди, Р. А. Быстрая пренатальная диагностика и исключение буллезного эпидермолиза с использованием новых зондов антител. J. Invest. Дерматол. 86 , 603–605 (1986).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 152.

    Heagerty, A.H. et al. Быстрая пренатальная диагностика летального буллезного эпидермолиза с использованием моноклональных антител GB3. руб. J. Dermatol. 117 , 271–275 (1987).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 153.

    Fassihi, H. et al. Пренатальная диагностика тяжелых наследственных кожных заболеваний: 25-летний опыт. руб. J. Dermatol. 154 , 106–113 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 154.

    Фассихи, Х., Ренвик, П. Дж., Блэк, К. и МакГрат, Дж. А. Одноклеточная ПЦР-амплификация микросателлитов, фланкирующих ген COL7A1, и пригодность для преимплантационной генетической диагностики рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза Халлопо – Сименса. J. Dermatol. Sci. 42 , 241–248 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 155.

    Fassihi, H. et al. Преимплантационная генетическая диагностика синдрома хрупкости кожи-эктодермальной дисплазии. руб. J. Dermatol. 154 , 546–550 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 156.

    Fine, J.-D. & Mellerio, J. E. Внекожные проявления и осложнения наследственного буллезного эпидермолиза: часть I. Ткани, связанные с эпителием. J. Am. Акад. Дерматол. 61 , 367–386 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 157.

    Fine, J.-D. И Меллерио, Дж. Э. Внекожные проявления и осложнения наследственного буллезного эпидермолиза: часть II. Другие органы. J. Am. Акад. Дерматол. 61 , 387–404 (2009).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 158.

    Денайер, Дж. Лечение тяжелых нарушений мозгового кровообращения. Семин. Неонатол. 5 , 321–324 (2000).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 159.

    Denyer, J., Pillay, E. & Clapham, J. Рекомендации по передовой практике ухода за кожей и ранами при буллезном эпидермолизе.Международный консенсус. Wounds International https://www.woundsinternational.com/download/resource/5921 (2017). Рекомендации по передовой практике лечения ран в EB .

  • 160.

    Singer, H. M. et al. Посев из раны изолировал антибиотики и методы ухода за кожей у детей с буллезным эпидермолизом, о которых сообщили лица, осуществляющие уход. Pediatr. Дерматол. 35 , 92–96 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 161.

    Mellerio, J. E. et al. Ведение плоскоклеточного рака кожи у пациентов с буллезным эпидермолизом: рекомендации по передовой клинической практике. руб. J. Dermatol. 174 , 56–67 (2016). Рекомендации по передовой практике лечения плоскоклеточного рака, возникающего в EB .

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 162.

    Piccerillo, A., El Hachem, M., De Vito, R., De Luca, E.V.& Peris, K. Пембролизумаб для лечения пациента с множественными кожными плоскоклеточными карциномами и рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. JAMA Dermatol. 156 , 708–710 (2020).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 163.

    Атанасова В.С. и др. Идентификация ригосертиба для лечения плоскоклеточного рака, связанного с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. Clin. Cancer Res. 25 , 3384–3391 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 164.

    Файн, Дж. Д., Джонсон, Л. Б., Вайнер, М. и Сучиндран, С. Желудочно-кишечные осложнения наследственного буллезного эпидермолиза: совокупный опыт Национального реестра буллезного эпидермолиза. J. Pediatr. Гастроэнтерол. Nutr. 46 , 147–158 (2008).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 165.

    Freeman, E. B. et al. Желудочно-кишечные осложнения буллезного эпидермолиза у детей. руб. J. Dermatol. 158 , 1308–1314 (2008).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 166.

    Montaudié, H., Chiaverini, C., Sbidian, E., Charlesworth, A. & Lacour, J.P. Унаследованный буллезный эпидермолиз и плоскоклеточный рак: систематический обзор 117 случаев. Orphanet J. Rare Dis. 11 , 117 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 167.

    Азизхан Р.Г. и др. Стриктуры пищевода у детей с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом: 11-летний опыт баллонной дилатации под рентгеноскопическим контролем. J. Pediatr. Surg. 41 , 55–60 (2006).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 168.

    Хейнс, Л. Питание детей с буллезным эпидермолизом. Dermatol. Clin. 28 , 289–301 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 169.

    Хейнс, Л., Меллерио, Дж. Э. и Мартинез, А. Э. Питание через гастростомический зонд у детей с буллезным эпидермолизом: рассмотрение ключевых вопросов. Pediatr. Дерматол. 29 , 277–284 (2012).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 170.

    Хаббард, Л., Хейнс, Л., Склар, М., Мартинес, А. Э. и Меллерио, Дж. Э. Проблемы удовлетворения потребностей в питании детей и взрослых с буллезным эпидермолизом: материалы дня исследования мультидисциплинарной группы. Clin. Exp. Дерматол. 36 , 579–584 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 171.

    Хван, С. Дж. Э., Дэниел, Б. С., Ферги, Б., Дэйви, Дж. И Мюррелл, Д.F. Распространенность анемии у пациентов с буллезным эпидермолизом, зарегистрированная в Австралии. Внутр. J. Womens Dermatol. 1 , 37–40 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 172.

    Куо, Д. Дж., Брукнер, А. Л. и Йенг, М. Р. Дарбепоэтин альфа и глюконат железа улучшают анемию, связанную с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. Pediatr. Дерматол. 23 , 580–585 (2006).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 173.

    Fewtrell, M. S. et al. Минерализация костей у детей с буллезным эпидермолизом. руб. J. Dermatol. 154 , 959–962 (2006).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 174.

    Bruckner, A. L. et al. Корреляты низкой костной массы у детей с генерализованными формами буллезного эпидермолиза. J. Am. Акад. Дерматол. 65 , 1001–1009 (2011).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 175.

    Мартинес, А. Э. и Меллерио, Дж. Э. Остеопения и остеопороз при буллезном эпидермолизе. Dermatol. Clin. 28 , 353–355 (2010).

    CAS Google Scholar

  • 176.

    Fine, J. D. et al. Псевдосиндактилия и контрактуры опорно-двигательного аппарата при наследственном буллезном эпидермолизе: опыт Национального реестра буллезного эпидермолиза, 1986–2002 гг. J. Hand Surg. Br. 30 , 14–22 (2005).

    Google Scholar

  • 177.

    Bernardis, C. & Box, R. Хирургия кисти при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Dermatol. Clin. 28 , 335–341 (2010).

    CAS Google Scholar

  • 178.

    Khan, M. T. et al. Уход за ногами при буллезном эпидермолизе: рекомендации, основанные на фактах. руб. J. Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.18381 (2019). Рекомендации по передовой подиатрии в EB .

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 179.

    Bolling, M.C. et al. Мутации PLEC1 лежат в основе дилатационной кардиомиопатии у взрослых при простом буллезном эпидермолизе с мышечной дистрофией. J. Invest. Дерматол. 130 , 1178–1181 (2010).

    CAS Google Scholar

  • 180.

    Файн, Дж. Д., Джонсон, Л. Б., Вайнер, М. и Сучиндран, С. Трахеоларингеальные осложнения наследственного буллезного эпидермолиза: совокупный опыт национального реестра буллезного эпидермолиза. Ларингоскоп. 117 , 1652–1660 (2007).

    Google Scholar

  • 181.

    Hore, I. et al. Ведение общих и конкретных заболеваний ЛОР-проблем у детей с буллезным эпидермолизом — ретроспективный обзор клинических случаев. Внутр. J. Pediatr. Оториноларингол. 71 , 385–391 (2007).

    CAS Google Scholar

  • 182.

    Fine, J.-D. и другие. Мочеполовые осложнения наследственного буллезного эпидермолиза: опыт Национального регистра буллезного эпидермолиза и обзор литературы. J. Urol. 172 , 2040–2044 (2004).

    Google Scholar

  • 183.

    Чан, С. М. Х., Диллон, М. Дж., Даффи, П. Г. и Атертон, Д. Дж. Нефроурологические осложнения буллезного эпидермолиза у педиатрических пациентов. руб. J. Dermatol. 156 , 143–147 (2007).

    CAS Google Scholar

  • 184.

    Iida, H. et al. Успешно проведенный гемодиализ для лечения хронической почечной недостаточности у пациента с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом типа Hallopeau – Siemens. J. Dermatol. 39 , 1088–1089 (2012).

    Google Scholar

  • 185.

    Ахмади Дж. И Антая Р. Успешный перитонеальный диализ у пациента с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. Pediatr. Дерматол. 24 , 589–590 (2007).

    Google Scholar

  • 186.

    Унгуряну С., Адни Т., Браун Т., Инстон Н. и Хигерти А.Успешная трансплантация почки у пациента с буллезным узловым эпидермолизом не по Герлицу. Clin. Exp. Дерматол. 39 , 330–332 (2014).

    CAS Google Scholar

  • 187.

    Schwieger-Briel, A. et al. Простой буллезный эпидермолиз с мутациями KLHL24 связан с дилатационной кардиомиопатией. J. Invest. Дерматол. 139 , 244–249 (2019).

    CAS Google Scholar

  • 188.

    Райан, Т. Д. и др. Дисфункция желудочков и расширение аорты у пациентов с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. руб. J. Dermatol. 174 , 671–673 (2016).

    CAS Google Scholar

  • 189.

    Davila-Seijo, P. et al. Приоритезация неопределенностей в терапии при дистрофическом буллезном эпидермолизе: куда следует направлять исследования? Пример партнерства по установлению приоритетов при очень редких расстройствах. Orphanet J. Rare Dis. 8 , 61 (2013).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 190.

    von Bischhoffshausen, S. et al. Рецессивный дистрофический буллезный эпидермолиз приводит к болезненной невропатии мелких волокон. Мозг 140 , 1238–1251 (2017).

    Google Scholar

  • 191.

    Goldschneider, K. R. et al. Обезболивание пациентов с буллезным эпидермолизом: рекомендации по передовой практике. BMC Med. 12 , 178 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 192.

    Шредер, Н. Х. Б., Дуипманс, Дж. К., Моленбуур, Б., Вольф, А. П. и Йонкман, М. Ф. Комбинированный тетрагидроканнабинол и каннабидиол для лечения боли при буллезном эпидермолизе: отчет о трех случаях. руб. J. Dermatol. 180 , 922–924 (2019).

    Google Scholar

  • 193.

    Martin, K. et al. Психосоциальные рекомендации по уходу за детьми и взрослыми с буллезным эпидермолизом и их семьями: руководящие принципы, основанные на доказательствах. Orphanet J. Rare Dis. 14 , 133 (2019). Рекомендации по передовой практике для психосоциальной оценки и поддержки в EB .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 194.

    Danial, C. et al. Оценка лечения зуда при буллезном эпидермолизе. Pediatr. Дерматол. 32 , 628–634 (2015).

    Google Scholar

  • 195.

    Shehadeh, W., Sarig, O., Bar, J., Sprecher, E. & Samuelov, L. Лечение зуда, связанного с буллезным эпидермолизом, дупилумабом. руб. J. Dermatol. https://doi.org/10.1111/bjd.18855 (2020).

    Артикул Google Scholar

  • 196.

    Пекин, П., Коллер У. и Мурауэр Э. М. Функциональные методы лечения кожных ран при буллезном эпидермолизе. Adv. Лекарство. Deliv. Ред. 129 , 330–343 (2018).

    CAS Google Scholar

  • 197.

    Rashidghamat, E. & McGrath, J. A. Новые и новые методы лечения рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза. Неизлечимый редкий диск. Res. 6 , 6–20 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 198.

    Wong, T. et al. Возможности клеточной терапии фибробластов при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. J. Invest. Дерматол. 128 , 2179–2189 (2008).

    CAS Google Scholar

  • 199.

    Петроф, Г., Мартинес-Кейпо, М., Меллерио, Дж. Э., Кемп, П. и МакГрат, Дж. А. Терапия фибробластными клетками улучшает начальное заживление ран при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе: результаты рандомизированного контролируемое испытание. руб. J. Dermatol. 169 , 1025–1033 (2013).

    CAS Google Scholar

  • 200.

    Lwin, S. M. et al. Безопасность и ранние результаты эффективности генной терапии лентивирусных фибробластов при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. JCI Insight https://doi.org/10.1172/jci.insight.126243 (2019).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 201.

    Conget, P. et al. Восполнение коллагена VII типа и реэпителизация хронически изъязвленной кожи после внутрикожного введения аллогенных мезенхимальных стромальных клеток у двух пациентов с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. Цитотерапия 12 , 429–431 (2010).

    CAS Google Scholar

  • 202.

    Petrof, G. et al. Возможности системной терапии аллогенными мезенхимальными стромальными клетками у детей с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. J. Invest. Дерматол. 135 , 2319–2321 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 203.

    Rashidghamat, E. et al. Фаза I / II открытое испытание внутривенной терапии аллогенными мезенхимальными стромальными клетками у взрослых с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. J. Am. Акад. Дерматол. https://doi.org/10.1016/j.jaad.2019.11.038 (2020).

    Артикул Google Scholar

  • 204.

    Wagner, J. E. et al. Трансплантация костного мозга при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. N. Engl. J. Med. 363 , 629–639 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 205.

    Ebens, C. L. et al. Пересадка костного мозга с посттрансплантационным циклофосфамидом при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе расширяет пул связанных доноров и допускает переносимость негематопоэтических клеточных трансплантатов. руб. J. Dermatol. 181 , 1238–1246 (2019).

    CAS Google Scholar

  • 206.

    Mavilio, F. et al. Коррекция буллезного узлового эпидермолиза путем трансплантации генетически модифицированных эпидермальных стволовых клеток. Nat. Med. 12 , 1397–1402 (2006).

    CAS Google Scholar

  • 207.

    Eichstadt, S. et al. Фаза 1 / 2a клинических испытаний генно-скорректированной терапии аутологичных клеток при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. JCI Insight https://doi.org/10.1172/jci.insight.130554 (2019).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 208.

    Сипрашвили З. и др. Безопасность и исходы ран после генетически исправленных аутологичных эпидермальных трансплантатов у пациентов с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. JAMA 316 , 1808–1817 (2016).

    Google Scholar

  • 209.

    Pasmooij, A. M. G., Jonkman, M. F. & Uitto, J. Ревертантный мозаицизм при наследственных кожных заболеваниях: механизмы естественной генной терапии. Discov. Med. 14 , 167–179 (2012).

    Google Scholar

  • 210.

    Kiritsi, D. et al. Механизмы естественной генной терапии при буллезном дистрофическом эпидермолизе. J. Invest. Дерматол. 134 , 2097–2104 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 211.

    Гостынски А., Пасмуой А. М. и Йонкман М. Ф. Успешная терапевтическая трансплантация ревертантной кожи при буллезном эпидермолизе. J. Am. Акад. Дерматол. 70 , 98–101 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 212.

    Matsumura, W. et al. Культивированные эпидермальные аутотрансплантаты из клинически ревертантной кожи как потенциальное средство для лечения ран при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. J. Invest. Дерматол. 139 , 2115–2124.e11 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 213.

    Марч О. П., Кочер Т. и Коллер У. Контекстно-зависимые стратегии для расширенного редактирования генома генодерматозов. Ячейки https://doi.org/10.3390/cells

    12 (2020).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 214.

    Шинкума С., Го З. и Кристиано А. М. Сайт-специфическое редактирование генома для коррекции индуцированных плюрипотентных стволовых клеток, полученных из доминантного дистрофического буллезного эпидермолиза. Proc. Natl Acad. Sci. США 113 , 5676–5681 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 215.

    Kocher, T. et al. Вырезать и вставить: эффективная гомологически направленная репарация доминантно-отрицательной мутации KRT14 с помощью никаз CRISPR / Cas9. Мол. Ther. 25 , 2585–2598 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 216.

    Webber, B. R. et al. Генетическая коррекция рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза на основе CRISPR / Cas9. NPJ Regen. Med. https://doi.org/10.1038/npjregenmed.2016.14 (2016).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 217.

    Jacków, J. et al. Целевое редактирование генома на основе CRISPR / Cas9 для коррекции рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза с использованием iPS-клеток. Proc. Natl Acad. Sci. США 116 , 26846–26852 (2019).

    Google Scholar

  • 218.

    Bonafont, J. et al. Клинически значимая коррекция рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза с помощью двойного редактирования генов, опосредованного sgRNA CRISPR / Cas9. Мол. Ther. 27 , 986–998 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 219.

    Osborn, M. J. et al. Коррекция базового редактора COL7A1 в фибробластах и ​​ИПСК пациентов с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. J. Invest. Дерматол. 140 , 338–347.e5 (2020).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 220.

    Zhou, D. et al.Сильноразветвленные поли (β-аминоэфиры) для генной терапии кожи. J. Control. Выпуск 244 , 336–346 (2016).

    CAS Google Scholar

  • 221.

    Liemberger, B. et al. Модуляция транс-сплайсинга РНК посредством интерференции антисмысловых молекул. Внутр. J. Mol. Sci. https://doi.org/10.3390/ijms162 (2018).

    Артикул PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 222.

    Hou, Y. et al. Внутривенно вводимый рекомбинантный человеческий коллаген типа VII, полученный из клеток яичника китайского хомячка, обращает фенотип заболевания у мышей с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. J. Invest. Дерматол. 135 , 3060–3067 (2015).

    CAS Google Scholar

  • 223.

    Woodley, D. T. et al. Гентамицин индуцирует функциональный коллаген VII типа у пациентов с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. J. Clin. Вкладывать деньги. 127 , 3028–3038 (2017). В этой статье описывается местное или внутрикожное введение гентамицина-индуцированного коллагена VII типа и закрепление образования фибрилл посредством подавления нонсенс-мутаций в рецессивно-дистрофическом EB .

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 224.

    Атанасова В.С. и др. Амлексанокс усиливает считывание кодонов преждевременной терминации в COL7A1 и экспрессию полноразмерного коллагена VII типа: потенциальная терапия рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза. J. Invest. Дерматол. 137 , 1842–1849 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 225.

    Мосс, К., Вонг, А. и Дэвис, П. Оценка тяжести буллезного эпидермолиза в Бирмингеме: разработка и проверка. руб. J. Dermatol. 160 , 1057–1065 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 226.

    Loh, C.C.H. et al. Разработка, надежность и валидность нового индекса активности болезни буллезного эпидермолиза и индекса рубцевания (EBDASI). J. Am. Акад. Дерматол. 70 , 89–97.e13 (2014).

    Google Scholar

  • 227.

    Bruckner, A. L. et al. Надежность и валидность инструмента для оценки клинических результатов исследований буллезного эпидермолиза (iscorEB). руб. J. Dermatol. 178 , 1128–1134 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 228.

    Хорн, Х. М. и Тидман, М. Дж. Качество жизни при буллезном эпидермолизе. Clin. Exp. Дерматол. 27 , 707–710 (2002).

    CAS Google Scholar

  • 229.

    Фрю, Дж. У., Мартин, Л. К., Нейстен, Т. и Мюррелл, Д. Ф. Оценка качества жизни при буллезном эпидермолизе (БЭ) посредством разработки вопросника QOLEB: инструмента качества жизни, специфичного для ЭБ. руб. J. Dermatol. 161 , 1323–1330 (2009).

    CAS Google Scholar

  • 230.

    Jeon, I.K., On, H.R. & Kim, S.-C. Качество жизни и экономическое бремя при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Ann. Дерматол. 28 , 6–14 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 231.

    van Scheppingen, C., Lettinga, A. T., Duipmans, J. C., Maathuis, C. G. B. и Jonkman, M. F. Основные проблемы, с которыми сталкиваются дети с буллезным эпидермолизом: качественное исследование с полуструктурированными интервью. Acta Derm. Венереол. 88 , 143–150 (2008).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 232.

    van Scheppingen, C., Lettinga, A. T., Duipmans, J. C., Maathuis, K. G. B. & Jonkman, M. F. Основные проблемы родителей ребенка с буллезным эпидермолизом. Qual. Health Res. 18 , 545–556 (2008).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 233.

    Адни Т., Мартин К. и Мадж Э. Психосоциальное воздействие хронических ран на пациентов с тяжелым буллезным эпидермолизом. J. Уход за ранами 21 , 530–536 (2012).

    Google Scholar

  • 234.

    Fine, J. D., Johnson, L.Б., Вайнер М. и Сучиндран С. Оценка подвижности, активности и боли при различных подтипах буллезного эпидермолиза. Clin. Exp. Дерматол. 29 , 122–127 (2004).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 235.

    Brun, J. et al. Оценка боли и качества жизни у пациентов с локализованным простым буллезным эпидермолизом. Orphanet J. Rare Dis. 12 , 119 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 236.

    Фортуна, Г., Ария, М., Сепеда-Вальдес, Р., Морено Тревино, М. Г. и Салас-Аланис, Дж. К. Боль у пациентов с дистрофическим буллезным эпидермолизом: связь с тревогой и депрессией. Психиатрическое расследование. 14 , 746–753 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 237.

    Шредер, Н. Х. Б., Юэн, В. Ю. и Йонкман, М. Ф. Шкала оценки качества боли при буллезном эпидермолизе. Acta Derm. Венереол. 98 , 346–349 (2018).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 238.

    Snauwaert, J. J. L. et al. Бремя зуда при буллезном эпидермолизе. руб. J. Dermatol. 171 , 73–78 (2014).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 239.

    Davila-Seijo, P., Hernández-Martín, A., Morcillo-Makow, E., Rajan, C. & García-Doval, I. Текущие исследования дистрофического буллезного эпидермолиза не соответствуют исследовательским потребностям, которые воспринимаются пациентами и клиницистами. J. Am. Акад. Дерматол. 71 , 1008–1011 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 240.

    Нацуга, К., Шинкума, С., Ниши, В. и Симидзу, Х. Модели буллезного эпидермолиза на животных. Dermatol. Clin. 28 , 137–142 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 241.

    Wenzel, D. et al. Генетически скорректированные ИПСК как клеточная терапия рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза. Sci. Transl Med. 6 , 264ра165 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 242.

    Брукнер-Тудерман, Л., МакГрат, Дж. А., Робинсон, Э. К. и Уитто, Дж. Модели буллезного эпидермолиза на животных: обновление 2010 г. J. Invest. Дерматол. 130 , 1485–1488 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 243.

    Уитто, Дж., Брукнер-Тудерман, Л., МакГрат, Дж. А., Ридл, Р. и Робинсон, К. EB2017 — прогресс в исследованиях буллезного эпидермолиза в направлении лечения и лечения. Дж.Вкладывать деньги. Дерматол. 138 , 1010–1016 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 244.

    Munger, J. S. et al. Интегрин альфа v бета 6 связывает и активирует латентный TGF бета 1: механизм регуляции легочного воспаления и фиброза. Ячейка 96 , 319–328 (1999).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 245.

    Hahm, K. et al. Интегрин Alphav beta6 регулирует почечный фиброз и воспаление у мышей Alport. Am. J. Pathol. 170 , 110–125 (2007).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 246.

    Odorisio, T. et al. Монозиготные близнецы, дискордантные по фенотипу рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза, подчеркивают роль передачи сигналов TGF-β в изменении тяжести заболевания. Гум. Мол. Genet. 23 , 3907–3922 (2014). Случай монозиготных близнецов с тяжелой рецессивно-дистрофической БЭ с идентичными аномалиями коллагена VII типа, но разными фенотипами из-за различий в сигнальных путях TGFβ. .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 247.

    Cianfarani, F. et al. Декорин противодействует прогрессированию заболевания у мышей с рецессивным дистрофическим буллезным эпидермолизом. Matrix Biol. 81 , 3–16 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 248.

    Ярвинен, Т. А. Х. и Принс, С. Декорин: антагонист фактора роста для ингибирования роста опухоли. Biomed. Res. Int. 2015 , 654765 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 249.

    Рид, К.C., Gauldie, J. & Iozzo, R. V. Подавление онкогенности посредством аденовирусного переноса гена декорина. Онкоген 21 , 3688–3695 (2002).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 250.

    Nyström, A. et al. Лозартан улучшает состояние при дистрофическом буллезном эпидермолизе и открывает новые механизмы заболевания. EMBO Mol. Med. 7 , 1211–1228 (2015).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 251.

    Толар Дж. И Вагнер Дж. Э. Биологический пластырь на липучке. N. Engl. J. Med. 372 , 382–384 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 252.

    Twaroski, K. et al. Ревертантные мозаичные фибробласты при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. руб. J. Dermatol. 181 , 1247–1253 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 253.

    Ortiz-Urda, S. et al. Инъекция генно-инженерных фибробластов корректирует регенерированную ткань кожи при буллезном эпидермолизе человека. J. Clin. Вкладывать деньги. 111 , 2003, 251–255.

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 254.

    Jacków, J. et al. Генно-скорректированная терапия фибробластов при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе с использованием самоинактивирующегося ретровирусного вектора COL7A1. Дж.Вкладывать деньги. Дерматол. 136 , 1346–1354 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 255.

    Сипрашвили З. и др. Фаза I / IIa клинических испытаний рецессивного дистрофического буллезного эпидермолиза с использованием генетически скорректированных аутологичных кератиноцитов. J. Invest. Дерматол. 137 , S89 (2017).

    Google Scholar

  • 256.

    Woodley, D. T. et al. Внутривенно введенный рекомбинантный человеческий коллаген VII типа попадает в кожные раны и восстанавливает целостность кожи при дистрофическом буллезном эпидермолизе. J. Invest. Дерматол. 133 , 1910–1913 (2013). Внутривенно введенный рекомбинантный коллаген типа VII на модели мышей восстанавливает коллаген типа VII, закрепляя фибриллы и дермо-эпидермальную адгезию .

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 257.

    Bornert, O. et al. Терапия генодерматозов на основе РНК. Exp. Дерматол. 26 , 3–10 (2017).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 258.

    Bremer, J. et al. Антисмысловой олигонуклеотид-опосредованный пропуск экзона как системный терапевтический подход при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. Мол. Ther. Нуклеиновые кислоты 5 , e379 (2016).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 259.

    Turczynski, S. et al. Направленный пропуск экзонов восстанавливает экспрессию коллагена VII типа и закрепляет образование фибрилл в модели RDEB in vivo. J. Invest. Дерматол. 136 , 2387–2395 (2016).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 260.

    Bremer, J. et al. Естественный пропуск экзонов создает основу для пропуска экзонов в качестве терапии дистрофического буллезного эпидермолиза. Мол. Ther. Нуклеиновые кислоты 18 , 465–475 (2019).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 261.

    Kerns, M. L. et al. Рандомизированное, раздельное, слепое клиническое испытание местного экстракта проростков брокколи: оценка возможности его использования при заболеваниях, связанных с кератином. J. Am. Акад. Дерматол. 76 , 449–453.e1 (2017).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 262.

    Wally, V. et al. Разработка орфанных лекарств диацереина для простого буллезного эпидермолиза: рандомизированное плацебо-контролируемое двойное слепое клиническое исследование фазы 2/3. J. Am. Акад. Дерматол. 78 , 892–901.e7 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 263.

    Tolar, J. et al. Симпозиум Montagna 2017 — прецизионная дерматология: профилактика, диагностика и лечение нового поколения. Дж.Вкладывать деньги. Дерматол. 138 , 1243–1248 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 264.

    Tamai, K. et al. PDGFRalpha-позитивные клетки в костном мозге мобилизуются высокоподвижным блоком 1 группы (HMGB1) для регенерации поврежденного эпителия. Proc. Natl Acad. Sci. США 108 , 6609–6614 (2011).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 265.

    Aikawa, E., Fujita, R., Kikuchi, Y., Kaneda, Y. & Tamai, K. Системное введение группы с высокой подвижностью Box 1 подавляет воспаление кожи, индуцируя накопление мезенхимальных клеток PDGFRα + из костного мозга . Sci. Отчет 5 , 11008 (2015).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 266.

    Марч, О. П., Райхельт, Дж. И Коллер, У. Редактирование генов для кожных заболеваний: дизайнерские нуклеазы как инструменты для генной терапии нарушений хрупкости кожи. Exp. Physiol. 103 , 449–455 (2018).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 267.

    Шипман, А. Р., Лю, Л., Лай-Чеонг, Дж. Э., МакГрат, Дж. А. и Хигерти, А. Соматический прямой (неревертантный) мозаицизм при рецессивном дистрофическом буллезном эпидермолизе. JAMA Dermatol. 150 , 1025–1027 (2014).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 268.

    Райт, Дж. Т. Оральные проявления в спектре буллезного эпидермолиза. Dermatol. Clin. 28 , 159–164 (2010).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 269.

    Wiebe, C. B. et al. Клинико-микробиологическое исследование пародонтита, ассоциированного с синдромом Киндлера. J. Periodontol. 74 , 25–31 (2003).

    PubMed PubMed Central Google Scholar

  • 270.

    Симмер, Дж. П. и Финчем, А. Г. Молекулярные механизмы образования зубной эмали. Crit. Преподобный Орал. Биол. Med. 6 , 84–108 (1995).

    CAS PubMed PubMed Central Google Scholar

  • Буллезный эпидермолиз: симптомы, причины, диагностика, лечение

    Буллезный эпидермолиз — это редкое генетическое заболевание, которое делает кожу настолько хрупкой, что при малейшем прикосновении она может порваться или образоваться волдыря. Детей, рожденных с ним, часто называют «детьми бабочек», потому что их кожа кажется хрупкой, как крыло бабочки.

    Легкие формы со временем могут поправиться. Но тяжелые случаи могут быть болезненными, вызывать другие серьезные проблемы со здоровьем и могут быть опасными для жизни.

    Если у вас такое заболевание, вам потребуется специальный уход, чтобы ваша нежная кожа оставалась здоровой, насколько это возможно.

    Типы

    Существует пять основных типов буллезного эпидермолиза. Тип зависит от того, где образуются волдыри.

    Простой буллезный эпидермолиз: Самый распространенный тип, впервые обнаруживается у новорожденных.В основном поражаются ладони рук и подошвы ног.

    Буллезный соединительный эпидермолиз : Хотя он также впервые появляется у младенцев, это более тяжелая форма, вызывающая образование волдырей в глубоких слоях кожи.

    Буллезный дистрофический эпидермолиз: Если у вас этот тип кожи, в вашей коже нет коллагена, который удерживал бы ее вместе, или коллаген, который у вас есть, не работает. Это означает, что слои вашей кожи не срастаются, как должны. Иногда этот тип не проявляется до раннего детства.

    Продолжение

    Синдром Киндлера: Это смешанное состояние, поскольку волдыри появляются на разных слоях кожи. Он также может вызывать неоднородные изменения цвета кожи под воздействием солнечных лучей.

    Приобретенный буллезный эпидермолиз: Эта форма вызывает образование волдырей на руках и ногах, а также на слизистых оболочках, например во рту.

    Причины

    Практически все типы буллезного эпидермолиза передаются по наследству. Если вы унаследовали определенные генные сбои от родителей, они у вас будут.

    Есть одно исключение. Буллезный буллезный эпидермолиз — единственный тип, который не передается по наследству. Это происходит из-за проблемы в вашей иммунной системе.

    Симптомы

    Обычно признаки буллезного эпидермолиза сначала появляются у младенцев или детей ясельного возраста. Болезненные волдыри на коже — главный симптом. Они могут образовываться где угодно на коже. Иногда они также образуются на глазах или в частях горла, желудка или мочевого пузыря. Если эти волдыри инфицированы или образуют рубцы на коже, они вызывают больше проблем.

    Диагноз

    Чтобы подтвердить заболевание, ваш врач может взять небольшой образец кожи и отправить его в лабораторию, где специалисты изучат его под микроскопом.

    Лечение

    От буллезного эпидермолиза нет лекарства. Но есть методы лечения.

    Если у вас тяжелый случай, вы будете заботиться о своей коже так же, как человек с ожогом. Вам нужно будет узнать, как проводить ежедневную обработку ран, а также как перевязывать и защищать пораженные участки.

    Ваш врач также может назначить лекарство для снятия боли.

    В некоторых случаях вам может потребоваться операция. Если у вас есть волдыри, которые срослись между пальцами рук и ног, ваш врач может их разделить. Или, если ваш пищевод, трубка, соединяющая ваш рот с желудком, слишком покрыт рубцами, вы можете сделать операцию по его расширению, чтобы помочь вам есть.

    Некоторые люди с буллезным эпидермолизом все еще считают прием пищи слишком болезненным. В этом случае ваш врач может предложить зонд для кормления, чтобы еда попадала прямо в желудок.

    Советы по уходу на дому

    Чтобы предотвратить образование волдырей, нужно особенно заботиться о своей коже.

    Уменьшите трение. Используйте лосьон, чтобы сохранить кожу влажной и уменьшить трение. Если вы прикрываете раны, используйте только нелипкие повязки, а затем снова неплотно оберните скатанной марлей. Носите свободную одежду без бирок, узких рукавов и швов.

    Продолжение

    Слить пузырьки. Если их не лечить, они могут заполниться жидкостью и заразиться. Ваш врач может показать вам, как лучше всего их осушить.

    Сохранять прохладу. Температура воды в ванне должна быть не выше комнатной.Как можно дольше оставайтесь в кондиционировании воздуха, избегайте жары и влажности.

    Знайте признаки инфекции. При инфицировании кожа может покраснеть или стать горячей на ощупь. Вы также можете заметить гной или желтые выделения с коркой на этом месте, красную полосу под кожей, или у вас жар или озноб. Если вы заметили какой-либо из этих признаков, немедленно обратитесь к врачу. Вам могут понадобиться антибиотики.

    Проверьте свой рацион. У многих людей с буллезным эпидермолизом низкий уровень железа, селена или витамина D.Ваш врач может посоветовать вам обратиться к диетологу по поводу употребления большего количества продуктов, богатых этими витаминами и минералами.

    Продолжение

    Получите поддержку. Поговорите со своим врачом или с кем-нибудь, кому вы доверяете. Вам также может быть полезно поговорить о своих чувствах с терапевтом или в группе поддержки в вашем районе.

    Что такое буллезный эпидермолиз? — Новости буллезного эпидермолиза

    Буллезный эпидермолиз (EB) описывает группу редких кожных заболеваний, которые приводят к образованию пузырей на коже, а иногда и к образованию пузырей внутри тела.Это происходит, когда ребенок наследует дефектный ген от одного или обоих родителей. Симптомы обычно начинают проявляться в молодом возрасте и варьируются от легких до тяжелых, в зависимости от типа генетического дефекта, наследуемого ребенком.

    «Бабочка» детская

    У детей с БЭ кожа очень хрупкая — настолько хрупкая, что даже легкое трение может повредить кожу и вызвать волдыри. Их называют детьми-бабочками, потому что их кожа кажется хрупкой, как крылья бабочки.

    Причина, по которой кожа такая хрупкая, заключается в том, что дефектный ген, вызывающий БЭ, влияет на способ развития кожи.Кожа состоит из нескольких слоев. Эпидермис, или самый внешний слой, отделен от дермы, более глубокий слой, расположенный под эпидермисом, базальной мембраной. EB может повлиять на любой из этих слоев. Некоторые типы EB влияют на кератин, белок, находящийся на поверхности кожи, который защищает эпидермис от повреждений. Другие влияют на белки, которые удерживают вместе эпидермис и дерму.

    Дефекты белков в коже делают кожу хрупкой, легко повреждаемой и склонной к образованию пузырей, заполненных жидкостью.

    Как БЭ влияет на детей?

    Все типы БЭ приводят к образованию пузырей при легком трении или трении. Открытые язвы, оставшиеся при лопании наполненных жидкостью волдырей, могут быть болезненными и инфицированными, а потеря жидкости из больших волдырей может привести к обезвоживанию детей. Когда раны заживают, образующаяся рубцовая ткань может стать причиной деформации. Шрамы на подошвах ног могут повлиять на подвижность, а рубцы на руках могут привести к слиянию пальцев.

    Питание может быть проблемой, особенно для детей, у которых есть волдыри во рту и на слизистой оболочке пищевода.Из-за волдырей во рту становится больно есть, а рубцы в пищеводе могут повлиять на то, как пища попадает в желудок. Волдыри могут также развиваться на голосовых связках и в верхних дыхательных путях.

    Дети, рожденные с наиболее тяжелой формой БЭ, обычно не живут дольше пяти лет.

    Как лечится буллезный эпидермолиз?

    В настоящее время лекарства от БЭ не существует, поэтому теперь цель состоит в том, чтобы предотвратить появление волдырей и устранить симптомы и осложнения. Врачи могут порекомендовать лекарства, облегчающие боль и воспаление (отек), или назначить антибиотики, принимаемые внутрь или наносимые на кожу, для лечения инфекций.Иногда необходимо хирургическое вмешательство; например, хирург может разделить сросшиеся пальцы или расширить пищевод, чтобы улучшить движение пищи изо рта в желудок.

    В основном уход за детьми с БЭ осуществляется на дому. Семьи узнают, как правильно вырывать волдыри и накладывать повязки для защиты ран и ускорения заживления. Меры профилактики включают избегание вещей, которые могут усугубить состояние. Например, родители могут использовать специальные соски для бутылочек, подавать только мягкую пищу или накидывать мягкие чехлы на автомобильные сиденья или твердые поверхности, чтобы защитить хрупкую кожу своего ребенка.

    Есть ли надежда на новые или улучшенные методы лечения БЭ?

    Ученые добились больших успехов в понимании причины БЭ, в выявлении различных генетических дефектов и вовлеченных белков. Исследования по поиску лекарства от этой болезни продолжаются, и, хотя лекарство еще не найдено, в ряде клинических испытаний изучаются новые методы лечения. Возможности включают клеточную терапию, заместительную терапию белками (при которой белки вводятся в кожу для укрепления слоев) и генную терапию.Другие стратегии улучшения качества жизни направлены на уменьшение воспаления и ускорение заживления ран.

    ***

    Epidermolysis Bullosa News — это исключительно новостной и информационный веб-сайт об этом заболевании. Он не предоставляет медицинских консультаций, диагностики или лечения. Этот контент не предназначен для замены профессиональных медицинских консультаций, диагностики или лечения. Всегда обращайтесь за советом к своему врачу или другому квалифицированному поставщику медицинских услуг с любыми вопросами, которые могут у вас возникнуть относительно состояния здоровья.Никогда не пренебрегайте профессиональным медицинским советом и не откладывайте его обращение из-за того, что вы прочитали на этом веб-сайте.

    Буллезный эпидермолиз | Детская больница Филадельфии

    Буллезный эпидермолиз (БЭ) — редкое генетическое заболевание, вызывающее болезненные волдыри на коже. БЭ может варьироваться от легкой до тяжелой. У некоторых пациентов также появляются волдыри и язвы внутри тела, например, во рту или на слизистой оболочке пищевода (пищевода). Это также может повлиять на другие внутренние органы.

    Общим признаком всех людей с БЭ является очень хрупкая кожа. Волдыри могут образовываться в ответ на незначительную травму, даже при трении кожи, и могут прогрессировать, становясь открытыми, кровоточащими язвами, склонными к инфекции и в некоторых случаях рубцами.

    Если у вашего ребенка появляются волдыри, особенно без ясной причины, вам следует обратиться к педиатру. Всегда обращайтесь за медицинской помощью, если у вашего ребенка проблемы с глотанием или дыханием, или если у него есть признаки инфекции.

    Типы EB

    Было идентифицировано несколько типов БЭ. Тип определяется тем, какой слой кожи поражен.

    • EB simplex вызывает образование пузырей в нижней части верхнего слоя кожи (эпидермиса).
    • Соединительный БЭ вызывает образование пузырей между эпидермисом и дермой (нижний слой кожи)
    • Дистрофический БЭ вызывает образование пузырей в верхнем слое нижнего слоя кожи (дермы).
    • Синдром Киндлера (поражает все слои, описанные выше)

    В большинстве случаев буллезный эпидермолиз является наследственным заболеванием.В некоторых формах она передается по наследству от обоих родителей (рецессивное наследование), что означает, что оба родителя должны быть носителями гена, чтобы болезнь появилась у ребенка, даже если сами родители могут не иметь симптомов. При других формах заболевание передается по наследству от одного родителя (доминантное наследование).

    Семейный анамнез буллезного эпидермолиза — родители, дедушка или бабушка, тетя или дядя с этим заболеванием — увеличивает вероятность его заражения у ребенка.

    Симптомы буллезного эпидермолиза обычно появляются вскоре после рождения или в раннем детстве.Они различаются в зависимости от типа заболевания и могут включать:

    • Волдыри на коже, особенно на руках и ногах
    • Волдыри во рту
    • Волдыри на коже головы при рубцевании и выпадении волос
    • Толстые или отсутствующие ногти на руках или ногах или ногти необычной формы
    • Утолщение кожи на ладонях и подошвах стоп
    • Небольшие белые шишки на коже
    • Зудящая, болезненная кожа
    • Кожа выглядит необычно тонкой
    • Затруднение при глотании (из-за волдырей во рту и горле)
    • Запор
    • Хриплый плач (признак пузырей и рубцов на голосовых связках)
    • Проблемы с зубами, включая кариес, из-за плохо сформированной зубной эмали
    • Медленный рост

    Симптомы могут не появиться, пока ребенок не начнет хвататься за предметы, ползать или ходить, увеличивая трение в ладонях и подошвах ног.

    Осложнения

    • Образование пузырей может привести к инфицированию пораженного участка кожи и, если не лечить, кровотока (сепсис)
    • Волдыри во рту, горле и пищеварительной системе могут привести к плохому питанию, что, в свою очередь, может снизить способность организма заживлять раны от болезни и поддерживать здоровую скорость роста
    • Волдыри и хронические раны на руках и ногах могут привести к сращиванию пальцев рук и ног
    • Волдыри в суставах могут привести к ненормальному сгибанию пальцев рук, ног, коленей и локтей
    • Подростки и взрослые, страдающие определенными формами заболевания, подвержены более высокому риску развития рака кожи

    Когда у ребенка появляются признаки буллезного эпидермолиза, ваш врач спросит, есть ли в семье какие-либо случаи заболевания в анамнезе.Поскольку большинство форм болезни передаются по наследству, любое проявление в большой семье повышает вероятность того, что симптомы ребенка связаны с БЭ.

    После осмотра ребенка и сбора семейного анамнеза ваш врач обсудит генетическое тестирование для подтверждения типа БЭ. Анализы могут включать анализ крови или, в некоторых случаях, биопсию.

    Из-за характера заболевания и множества систем организма, на которые оно может повлиять, детям с буллезным эпидермолизом может потребоваться специальная поддержка или лечение по целому ряду различных медицинских проблем.

    • Предотвращение образования волдырей: Первая линия лечения ребенка с БЭ — минимизация источников трения на коже, вызывающих образование волдырей. Медицинская бригада вашего ребенка может посоветовать, как держать ребенка, одевать и пеленать его, чтобы предотвратить образование волдырей.
    • Уход за раной: Даже при самом лучшем профилактическом уходе образование волдырей неизбежно. Профессиональный уход за раной имеет решающее значение для всех пациентов с этим заболеванием. Могут потребоваться специальные повязки и средства для ухода за ранами, поскольку контакт со стандартными клеями и повязками может вызвать трение и дополнительное образование пузырей.
    • Хроническая боль: Волдыри и язвы могут быть болезненными, поэтому грамотное обезболивание часто является важной частью плана лечения.
    • Инфекции: При инфицировании ран могут потребоваться антибиотики.
    • Желудочно-кишечные (ЖКТ) проблемы: Пациентам с волдырями и язвами на слизистой оболочке пищеварительной системы может потребоваться лечение хронического запора или диареи, недостаточности питания и витаминов, проблем роста, связанных с плохим усвоением пищи или сужения пищевода. .Лечение может включать изменения в диете, прием витаминов и пищевых добавок, прием лекарств или установку гастростомической трубки (G-трубки).
    • Анемия: Пациенты с более тяжелыми случаями БЭ часто страдают хронической анемией из-за дефицита железа, хронических заболеваний и кровопотери из открытых ран. В зависимости от тяжести анемии и причины ее можно лечить витаминами или добавками, диетой, антибиотиками или вливаниями крови.
    • Эмоциональные и психологические проблемы: Работа с хроническим заболеванием, таким как буллезный эпидермолиз, может быть стрессовой, а иногда и подавляющей для пациентов и их семей.Психологи могут предложить стратегии преодоления боли и стресса.
    • Физиотерапия и трудотерапия: Поскольку активность и диапазон движений ребенка могут быть ограничены, чтобы предотвратить образование волдырей, или из-за боли, связанной с волдырями, терапия часто необходима, чтобы помочь ребенку оставаться физически активным и поддерживать активность в школе и с друзьями.
    • Хирургия: В тяжелых случаях может потребоваться операция для устранения проблем, вызванных буллезным эпидермолизом, таких как стриктуры желудочно-кишечного тракта или сросшиеся пальцы рук или ног.

    В детской больнице Филадельфии уход за вашим ребенком осуществляется через многопрофильную клинику буллезного эпидермолиза, где они могут получить скоординированное лечение у всех специалистов, которые могут им понадобиться. Наши специалисты имеют опыт лечения детей с БЭ, и у нас есть высококлассные педиатры-узкоспециалисты, которые обеспечат целенаправленное лечение любых симптомов вашего ребенка.

    В настоящее время лекарства от БЭ не существует. Пока не найдено лекарство, это считается пожизненным заболеванием.Перспективы для детей с БЭ варьируются в зависимости от типа, который они унаследовали.

    В настоящее время проводятся исследования, чтобы лучше понять причины буллезного эпидермолиза и найти новые методы лечения и возможные способы лечения. В настоящее время CHOP участвует в клинических испытаниях БЭ, направленных на поиск новых методов местного лечения, способствующих заживлению ран.

    Пожизненная медицинская поддержка необходима детям и взрослым с БЭ. Характер и степень такой помощи будут зависеть от типа и тяжести заболевания, а также от участков тела, пораженных волдырями.

    Многопрофильная клиника буллезного эпидермолиза при детской больнице Филадельфии объединяет множество педиатров, необходимых для лечения БЭ вашего ребенка.

    Наша команда имеет многолетний опыт оказания специализированной помощи детям с БЭ. Мы тесно сотрудничаем с вами и остальной медицинской бригадой вашего ребенка, чтобы своевременно и эффективно оказывать наилучшую медицинскую помощь. Ваш ребенок может прийти в одну клинику, чтобы увидеть множество разных специалистов, которые могут участвовать в его лечении.

    Эти специалисты включают, но не ограничиваются:

    • Дерматология
    • Гастроэнтерология и питание
    • Услуги по обезболиванию
    • Психология
    • Физиотерапия и трудотерапия

    В зависимости от потребностей вашего ребенка и того, насколько близко вы живете к больнице, дополнительные специалисты, включая хирургов, офтальмологов, стоматологов, кардиологов, эндокринологов, гематологов и др., Могут быть назначены на тот же день, за день до или на следующий день после родов. прием в клинику EB.

    Буллезный эпидермолиз: эффекты, типы и симптомы

    Буллезный эпидермолиз — это редкая группа наследственных заболеваний, вызывающих хрупкую кожу, которая легко образует волдыри. Волдыри часто возникают в результате царапин или трения кожи, контакта с теплом, трением или незначительной травмы.

    Буллезный эпидермолиз (БЭ) вызывается дефектом или мутацией в гене кератина или коллагена и влияет на соединительные ткани.

    Могут возникнуть три основных типа БЭ, и предыдущие исследования показывают, что 6.5 из каждого миллиона новорожденных в США могут иметь один из этих типов

    Риск одинаков, независимо от пола и этнической принадлежности.

    У людей с БЭ очень хрупкая кожа. Даже очень легкое трение может вызвать появление волдырей, поскольку слои кожи перемещаются независимо и разделяются.

    Лекарства от БЭ в настоящее время не существует. Лечение направлено на облегчение симптомов боли, риска инфицирования и осложнений.

    Здоровая кожа человека состоит из двух слоев:

    • эпидермиса, который является внешней частью,
    • дермы, которая является внутренней частью

    Обычно между слоями существуют белковые якоря.Эти якоря состоят из коллагена и предотвращают срезание или перемещение двух слоев кожи независимо друг от друга.

    Люди с БЭ не имеют этих протеиновых якорей, поэтому при трении о кожу два слоя трутся друг о друга и разделяются. Это приводит к появлению болезненных язв и волдырей.

    Волдыри могут также возникать на слизистых оболочках внутри тела, например, во рту и пищеводе. Иногда это делает практически невозможным употребление твердых продуктов.БЭ также может поражать мочевыводящие пути и мочевой пузырь, вызывая болезненные ощущения при мочеиспускании.

    Врачи часто называют молодых людей с БЭ «детьми-бабочками», потому что их кожа хрупкая, как крылья бабочки.

    EB может иметь степень тяжести от легкой до опасной для жизни. При легкой форме БЭ волдыри появляются вокруг кистей и стоп. Тяжелая форма БЭ часто поражает все тело, и некоторые осложнения, такие как инфекция, трудности с кормлением и потеря питательных веществ через кожу, могут быть фатальными.

    При БЭ раны заживают очень медленно. Это может вызвать значительные рубцы, физическую деформацию и инвалидность. Люди с тяжелыми формами БЭ имеют значительно более высокий риск развития рака кожи.

    Встречаются три основных типа БЭ:

    • Наиболее распространенным типом БЭ является простой буллезный эпидермолиз (EBS). На внешнем слое кожи образуются волдыри.
    • При дистрофическом буллезном эпидермолизе (ДЭБ) пузыри образуются как на внешнем, так и на внутреннем слоях кожи.
    • Буллезный узловой эпидермолиз (ЯБЭ) — наиболее тяжелая форма. Однако это тоже редкость. Волдыри образуются на стыке внешнего и внутреннего слоев кожи.

    У каждого типа есть несколько подтипов. На данный момент медицинские эксперты выявили более 30 подтипов БЭ.

    У человека с БЭ очень хрупкая кожа, которая повреждается при малейшем прикосновении. Волдыри могут возникнуть даже при легком растирании, ударе или ударе. Одежда, которая соприкасается с кожей или трется о нее, также может увеличить риск образования пузырей.

    При очень легких проявлениях симптомы могут развиться только в более позднем возрасте. Когда волдыри действительно возникают, они могут зажить с минимальным рубцеванием или без него.

    Конкретные признаки и симптомы зависят от типа БЭ у человека. Обычно они включают:

    • волдыри на коже, волосистой части головы, вокруг глаз и носа
    • разрыв кожи
    • кожа, которая выглядит очень тонкой
    • кожа, которая отпадает
    • алопеция или выпадение волос
    • мили, или очень маленькие белые бугорки на коже
    • потеря ногтей на руках, ногах или обоих ногтях, или деформация ногтей
    • волдыри или эрозии глаза
    • чрезмерное потоотделение

    Если БЭ возникает на слизистых оболочках, это может причина:

    • трудности с глотанием, если появляются пузыри вокруг рта и горла
    • хриплый голос из-за пузырей в горле
    • проблемы с дыханием из-за пузырей в верхних дыхательных путях
    • болезненное мочеиспускание, возникающее в результате образования пузырей в мочевыводящие пути

    Симптомы обычно развиваются очень рано, часто вскоре после рождения.При синдроме Киндлера, редком подтипе БЭ, волдыри образуются при рождении.

    Национальный институт артрита, опорно-двигательного аппарата и кожных заболеваний (NIAMS) предлагает следующие меры для защиты кожи и предотвращения образования пузырей на коже у младенцев, детей и взрослых.

    • носить одежду, которая не натирает и не раздражает, например одежду из чистого хлопка
    • с использованием смазки на коже для уменьшения трения
    • поддержание комнатной температуры в прохладном месте для предотвращения перегрева
    • покрытия твердых поверхностей, таких как автомобильные сиденья, с овчиной
    • носить варежки во время сна, чтобы предотвратить повреждение, вызванное царапинами

    Обнимать всех младенцев и маленьких детей очень важно, и следование этим рекомендациям сделает их безопасными при объятиях ребенка с БЭ, помогая защитить кожу ребенка от повреждать.Чтобы защитить ребенка от дальнейшего дискомфорта, поднимите его, поместив одну руку под ягодицы ребенка, а другую — за его спину.

    Человек с EBS может предотвратить образование волдырей на ногах, избегая длительных прогулок. Те, у кого есть DEB или JEB, должны быть предельно осторожны, чтобы не поцарапать и не поцарапать кожу.

    Избегайте острой пищи и твердых, острых продуктов, которые могут порезаться и поцарапаться, защитить волдыри или уменьшить боль во рту.

    Убедитесь, что очки не вызывают образование волдырей вокруг носа и ушей.

    Ошибочные гены вызывают EB. Человек может унаследовать их от одного или обоих родителей.

    Для передачи JEB оба родителя должны иметь дефектный ген. Для всех остальных типов он должен быть только у одного родителя.

    В других случаях неисправность может возникнуть во время формирования яйцеклетки или сперматозоидов.

    Большинство экспертов считают, что мутация происходит в гене кератина или коллагена.

    Врачи диагностируют БЭ у большинства людей в младенчестве. Однако иногда, когда симптомы легкие, врачи ставят диагноз только на более позднем этапе жизни человека.

    Врачи могут проводить множество других диагностических тестов на БЭ, в том числе:

    • Биопсию, при которой врач берет небольшой образец кожной ткани для анализа. Это может показать, где отделяется кожа и какой у человека БЭ.
    • Микроскоп и отраженный свет, который может показать, отсутствуют ли какие-либо белки, необходимые для образования соединительных тканей.
    • Мощный электронный микроскоп, позволяющий выявлять структурные дефекты кожи.
    • Анализы крови. Врач может проверить образцы крови человека с подозрением на БЭ. Они также могут брать кровь у людей для проверки на генетические проблемы. Это также поможет определить, унаследовал ли человек заболевание от родителя.
    • Врач может провести тест на амниоцентез во время беременности. Амниоцентез включает удаление и исследование небольшого количества околоплодных вод, окружающих плод.
    • Врач может также рассмотреть возможность взятия пробы ворсинок хориона (CVS), которая включает исследование части оболочки, окружающей плод.

    Лекарства от БЭ в настоящее время не существует. Лечение направлено на облегчение симптомов и предотвращение повреждения кожи, инфекций и других осложнений.

    Некоторым людям также может потребоваться психологическая и эмоциональная поддержка, чтобы помочь им поддерживать хорошее качество жизни.

    • Врач может научить людей, как разбивать большие волдыри безопасно и гигиенично. Умелое прокалывание может позволить жидкости стекать из волдыря, не увеличивая риск заражения или повреждения кожи под ним.
    • Врач может назначить антибиотик для местного применения при инфекции.
    • Повязки для ран не должны прилипать к коже, поэтому врачи могут порекомендовать определенные типы повязок для облегчения заживления, уменьшения боли и уменьшения вероятности заражения.
    • Если поражение не заживает полностью, может потребоваться кожный трансплантат. Прикрытие раны кожей может помочь процессу заживления.
    • Повторяющиеся сильные пузыри и рубцы могут привести к сращению пальцев. Кроме того, мышечная ткань может ненормально укорачиваться, что затрудняет выполнение повседневных задач.В этих ситуациях может потребоваться операция.
    • Боль является основным симптомом БЭ, поэтому лечение обычно включает прием обезболивающих.
    • Если пузыри в пищеводе затрудняют прием пищи, врач может порекомендовать операцию по расширению пищевода.
    • Если человек с БЭ не может глотать пищу, ему может потребоваться гастростомический зонд. Хирург делает отверстие в желудке и пропускает через него зонд для кормления.

    У некоторых людей с БЭ могут развиться серьезные осложнения.

    • Волдыри могут привести к инфекции и появлению открытых язв.
    • Люди с DEB имеют более высокий риск развития плоскоклеточного рака, который является агрессивной формой рака кожи, в возрасте до 35 лет.
    • Иногда DEB приводит к слиянию пальцев человека.
    • Если БЭ поражает конъюнктиву и другие части глаза, у некоторых людей может наблюдаться потеря зрения.
    • Если человек не может легко глотать, у него может развиться недоедание.
    • Анемия может развиться из-за хронического воспаления и кровопотери.

    Некоторые осложнения БЭ, такие как обезвоживание, инфекция, внутренние волдыри и недоедание, могут быть фатальными, особенно у младенцев.

    Буллезный эпидермолиз. Информация EB. Пациент

    Буллезный эпидермолиз (БЭ) представляет собой группу наследственных заболеваний с образованием пузырей в ответ на механическую травму. БЭ вызывается мутациями по крайней мере в 18 генах, что приводит к широкому спектру заболеваний с различным риском развития конкретных внекожных осложнений и / или преждевременной смерти. [1]

    EB — это широкий спектр наследственных заболеваний, и поиск по этому названию с помощью Online Mendelian Inheritance in Man (OMIM) дал 80 результатов. [2] EB варьируется от легкой до очень тяжелой и даже летальной. Все легкие формы наследуются по аутосомно-доминантному типу. EB классифицируется в соответствии с морфологией кожи и выделяет четыре основные категории: [3]

    • Простой буллезный эпидермолиз (EBS) включает внутриэпидермальное разделение кожи.
    • Соединительный буллезный эпидермолиз (JEB) включает отделение кожи в lamina lucida или в зоне центральной базальной мембраны.
    • Дистрофический буллезный эпидермолиз (DEB) включает разделение зоны базальной мембраны на sublamina densa.
    • Буллезный гемидесмосомный эпидермолиз (ГЭБ) вызывает образование пузырей на уровне гемидесмосом в самом верхнем аспекте зоны базальной мембраны. [4]

    Приобретенный буллезный эпидермолиз (EBA) — это хроническое аутоиммунное субэпидермальное образование пузырей на коже и слизистых оболочках, вызывающее волдыри, рубцы и милиумы, главным образом на участках кожи, склонных к травмам.EBA редко встречается у людей. [5]

    Эпидемиология

    • Популяционные исследования осложняются тем, что это не единое заболевание, а большое количество заболеваний разной степени тяжести. Вероятно, что многие пациенты с более легкими формами БЭ остаются невыявленными.
    • Считается, что он затрагивает 1 из 17 000 рождений. Около 5000 человек пострадали в Великобритании. [6, 7]
    • Мужчины и женщины страдают одинаково. [3]

    Факторы риска

    Положительный семейный анамнез увеличивает риск, в зависимости от типа наследования и близости затронутых родственников.

    Презентация

    [3]

    Простой буллезный эпидермолиз (EBS) обычно имеет незначительное внекожное поражение или не имеет его вообще, в то время как более тяжелые гемидесмосомные, соединительные и дистрофические формы EB могут вызывать значительное поражение полиорганной системы.

    Анамнез

    • Представление обычно происходит во время или вскоре после рождения, но в более легких случаях может быть отложено.
    • Отметьте возраст начала, место появления волдырей и степень травмы, необходимую для их возникновения.
    • Обратите внимание на слизистые оболочки, включая поверхности полости рта, дыхательных путей, мочеполовой системы, носоглотки и глаза.
    • Тяжелая форма БЭ связана с задержкой роста, стриктурами пищевода и другими желудочно-кишечными аномалиями. [8]
    • Также были отмечены урологические отклонения. [9]

    Осмотр

    Осмотрите кожу, а также слизистую оболочку конъюнктивы, полости рта и половых органов. Обратите внимание на размер, расположение и характер волдырей. Постарайтесь оценить общий уровень расщепления поражений.Обычно из-за поверхностных волдырей образуются покрытые коркой эрозии, внутриэпидермальные волдыри вялые и могут расширяться под давлением; волдыри intralamina lucida напряжены и заживают с атрофией, но без рубцов. Волдыри Sublamina densa заживают рубцами. Посмотрите на ногти, волосы и зубы.

    Простой буллезный эпидермолиз (EBS)
    EBS — это совокупность нарушений кератина, которые вызывают внутриэпидермальные пузыри с незначительным внутренним поражением. Поражения обычно заживают без рубцов.Более серьезные подтипы EBS включают формы Кебнера, Даулинга-Меары и Вебера-Кокейна:

    • Легкая EBS подтипа Вебера-Кокейна является наиболее распространенной. Волдыри обычно возникают в результате очевидного (хотя часто легкого) травматического события. Примеры могут включать облегающее нижнее белье, письмо в течение длительного времени и использование липких повязок или пластырей. Они могут быть от легкой до тяжелой и чаще всего возникают на ладонях и подошвах. Также может возникнуть гипергидроз.
    • Тяжелая EBS обычно имеет генерализованное начало с волдырями во время или вскоре после рождения.Обычно вовлекаются руки, ступни и конечности. Ладонно-подошвенный гиперкератоз и эрозии встречаются часто, особенно при Köbner EBS. EBS Доулинга-Меара поражает слизистую ротовой полости и образует группы герпетиформных пузырей. Иногда его называют герпетиформным EBS.

    Буллезный узловой эпидермолиз (JEB)
    JEB делится на три подгруппы или типа. Это, в порядке убывания степени тяжести, Herlitz (или JEB letalis), нелетальный подтип JEB mitis и более мягкий тип, называемый генерализованным атрофическим доброкачественным EB (GABEB):

    • Форма Herlitz, или letalis, демонстрирует генерализованное образование пузырей. при рождении.Характерные эрозии вокруг рта, глаз и ноздрей, часто со значительной гипертрофической грануляционной тканью. Другое поражение включает слизистую оболочку роговицы, конъюнктивы, трахеобронхиальной оболочки, полости рта, глотки, пищевода, прямой кишки и мочеполовой системы. Внутренние осложнения могут вызывать хриплый крик, кашель и затрудненное дыхание. Существует риск смерти от сепсиса или других осложнений из-за дисфункции эпителия, и они обычно умирают в младенчестве.
    • Несмертельный JEB, или JEB mitis, вызывает генерализованное образование пузырей у тех, кто выживает в младенчестве, и клинически улучшается с возрастом.Обычно у них нет такого же хриплого крика или других респираторных симптомов, как при форме Герлица. Могут стать очевидными аномалии кожи головы, ногтей и зубов. Слизистые оболочки часто поражаются эрозиями, которые могут вызывать стриктуры. У некоторых пациентов с мититом ЮЭБ пузыри появляются только в интертригинозных зонах.
    • ГАБЭБ — относительно легкая форма с генерализованными кожными волдырями, которые проявляются при рождении. Это хуже в жаркой среде, и волдыри заживают с характерным атрофическим видом.Внекожное поражение встречается редко, за исключением зубов. Образование гипопластической эмали вызывает кариес. Также распространены дистрофия ногтей и алопеция. У них нормальная продолжительность жизни и способность к размножению.

    Буллезный дистрофический эпидермолиз (DEB)
    DEB — это группа заболеваний, при которых волдыри заживают дистрофическим рубцеванием. Милии, маленькие белые папулы диаметром 1-4 мм, возникают в результате повреждения волосяных фолликулов. Наследование может быть доминантным или рецессивным. Рецессивная группа варьируется от легкой до тяжелой:

    • Доминирующая наследственная DEB (DDEB) обычно появляется при рождении или в младенчестве с генерализованным образованием волдырей.С возрастом волдыри становятся более локальными. Распространенный вариант, описанный Кокейном-Туреном, имеет периферическое распространение и минимальное поражение полости рта или зубов. Другой вариант, описанный Pasini, показывает более обширные пузыри, похожие на шрамы папулы на туловище (так называемые альбопапулоидные поражения) и поражение слизистой оболочки полости рта и зубов. Дистрофические ногти или их отсутствие часто встречаются при обоих вариантах доминантной наследственности.
    • Рецессивно унаследованный DEB (RDEB) охватывает ряд заболеваний от легких до тяжелых:
      • Локализованная форма называется RDEB-мититом.Часто поражаются периферические области и ногти, но мало поражаются слизистые оболочки. Это очень похоже на доминантно наследуемые формы. [10]
      • Тяжелая RDEB, описанная Hallopeau-Siemens, дает генерализованное образование пузырей при рождении с последующим обширным дистрофическим рубцеванием, особенно на конечностях. Это может привести к псевдосиндактилии, также называемой деформацией рук и ног в форме рукавицы. Сгибательные контрактуры конечностей с возрастом становятся более распространенными. Также поражаются ногти и зубы.Поражение внутренней слизистой оболочки может привести к стриктурам и перепонкам пищевода, стенозу уретры и анального канала, фимозу и рубцеванию роговицы. Нарушение всасывания может вызвать смешанную анемию из-за дефицита железа и фолиевой кислоты, а общее недоедание может привести к задержке развития. Если они доживают до детства, они подвергаются риску развития агрессивных плоскоклеточных карцином в областях хронических эрозий. Выявлена ​​генетическая мутация, вызывающая RDEB. Степень серьезности в некоторой степени зависит от места мутации, хотя считается, что другие семейные факторы и факторы окружающей среды играют определенную роль. [10]

    Гемидесмосомный буллезный эпидермолиз (HEB)
    Вновь классифицированный HEB включает два редких состояния:

    • EB с врожденной мышечной дистрофией, которая первоначально проявляется как изменчивое образование пузырей. Степень образования пузырей не коррелирует с тяжестью мышечной дистрофии. У некоторых пациентов могут быть аномалии зубов.
    • EB с атрезией привратника, имеющей атрезию привратника при рождении и обычно сильное генерализованное образование пузырей.Прогноз плохой, несмотря на коррекцию атрезии привратника из-за обширного внутреннего поражения. Обычно он заканчивается смертельным исходом в младенчестве, но некоторые пациенты с более легкими заболеваниями дожили до детства.

    По мере того, как знания о патофизиологии EB стали более развитыми, были идентифицированы новые варианты EB на основе их специфической генетической мутации. [1]

    Исследования

    [11]
    • Требуется биопсия кожи. Обычная микроскопия может помочь исключить другие причины.Для постановки диагноза необходима иммунофлюоресценция, а также электронная микроскопия.
    • При дистрофических типах могут потребоваться исследования FBC и железа.
    • Для проверки на наличие инфекции необходимо взять мазки.
    • Отслеживайте рост и вес по центильным диаграммам.
    • Возможно, низкий уровень альбумина.
    • Если возможно, может быть проведен анализ мутаций ДНК. [12]
    • Когда в семье проведено картирование генов, можно поставить антенатальный диагноз с помощью пробы ворсин хориона или амниоцентеза. [13]
    • Может потребоваться визуализация желудочно-кишечного тракта — например, при подозрении на пищеводную перепонку.

    Дифференциальный диагноз

    [14]

    См. Также отдельную статью о буллезных дерматозах (волдыри и пузыри).

    Ведение

    [17]
    • Пока не существует какого-либо специального лекарства от этой болезни, но следует обратить внимание на ускорение заживления ран. Предотвращение травм кожи уменьшает образование пузырей. Мягкая диета помогает уменьшить эрозию полости рта и пищевода.Следует избегать приема стероидов и лечить инфекции.
    • Уход за раной очень важен. Не позволяйте образовываться коркам и жидкостям, так как они способствуют заражению. Могут потребоваться местные антибиотики. Избегайте липкой ленты.
    • Наблюдение за хроническими поражениями очень важно, поскольку они подвержены злокачественному превращению в плоскоклеточный рак. Такое изменение часто происходит на нескольких сайтах. Требуется хирургическое удаление. Эти поражения имеют тенденцию быть агрессивными.
    • Поражения пищевода трудно поддаются лечению.Они обнаруживаются у подтипов Hallopeau-Siemens и обратно-рецессивно унаследованных DEB (RDEB), подтипов Dowling-Meara, letalis EBS и всех форм JEB, кроме локализованных и прогрессивных или нейротропных. Один из возможных подходов — использовать фенитоин и пероральные стероидные эликсиры для уменьшения симптомов дисфагии, хотя обычно стероиды избегают. При кандидозе полости рта могут помочь соответствующие противогрибковые препараты. Может потребоваться расширение пищевода.
    • Офтальмологические осложнения могут возникать при EBS, особенно при подтипах Вебера-Кокейна и Даулинга-Меара.Может быть рецидивирующий блефарит на одном или обоих глазах наряду с буллезными поражениями конъюнктивы. При JEB и Hallopeau-Siemens DEB могут быть изъязвления роговицы, рубцевание роговицы, облитерация слезных протоков и поражения век. При эрозиях роговицы требуется мазь с антибиотиком и циклоплегики для уменьшения цилиарного спазма и обеспечения комфорта. Избегайте заклеивания глаза лентой, так как это может вызвать образование пузырей на коже под клеем. [18]
    • Плановую трахеостомию следует рассматривать у младенцев и детей тех редких подтипов, для которых характерно затруднение дыхательных путей.
    • Рекомендуется хорошая гигиена полости рта и регулярные стоматологические осмотры. У многих пациентов с JEB и DEB кариес зубов развивается из-за дефектов эмали. Поражение слизистой оболочки полости рта может сопровождать тяжелые формы JEB и DEB. Избегайте сильных спиртосодержащих жидкостей для полоскания рта. Обычные полоскания солевым раствором могут помочь очистить поверхности слизистой оболочки. [19]
    • Деформация кисти руки может потребовать хирургической коррекции. Тщательный послеоперационный уход со статическим и динамическим наложением шин помогает отсрочить начало рецидива. [20]
    • Из-за обширного повреждения кожи требуется диета с высоким содержанием калорий, белков и витаминов. Недоедание особенно характерно для дистрофических типов. [21]
    • Необходимо указать точную форму, по возможности и дать генетическое консультирование. Пренатальное тестирование возможно с использованием биопсии кожи плода, взятия проб ворсинок хориона и предимплантационной генетической диагностики. [22]
    • В будущем новые методы лечения, основанные на лучшем понимании зоны базальной мембраны и генов, ответственных за ее компоненты, могут включать генную или белковую терапию для противодействия хрупкости кожи. [23, 24] Кроме того, исследования уровней цитокинов позволяют предположить, что EB является системным заболеванием, а не только кожным заболеванием.