Разное

Болезнь дауна причины возникновения: Синдром Дауна: причины, риски, признаки

Содержание

Синдром дауна

   

Синдром Дауна.

Одно из самых загадочных генетических заболеваний на сегодняшний день — синдром Дауна, о котором ходят мифы и легенды. Противоречащие друг другу факты заставляют родителей таких малышей нервничать. Во время беременности встаёт вопрос, оставлять их жить или делать аборт. После рождения — как воспитывать и развивать необычного ребёнка, не похожего на всех остальных.

Информационная грамотность снижает порог тревожности и заставляет посмотреть на эту проблему под иным углом зрения. Просто нужно разобраться, что это такое и готовы ли вы к тем испытаниям, которые приготовила судьба вам и вашему крохе.

Особенности заболевания

Это геномная патология, которую медики обозначают также как трисомию по хромосоме 21. Многие интересуются, сколько хромосом у человека с синдромом Дауна, в отличие от нормы. Кариотип представляет собой 47 хромосом вместо обычных 46, так как хромосомы 21 пары представлены тремя, а не двумя, как должно быть, копиями.

Термин «болезнь Дауна» не оправдывает себя: генетики настаивают именно на «синдроме», который означает набор характерных черт и признаков, которыми обладают такие люди.

Малышей с данным синдромом называют солнечные дети, потому что они на протяжении всей жизни отличаются добротой и нежностью. Они постоянно улыбаются. В них не бывает зависти, агрессии и злобы. Но они плохо приспосабливаются к обычному образу жизни, так как отстают в развитии. От каких же факторов зависит рождение такого необычного ребёнка?

Причины

Врачи до сих пор работают над вопросом, почему рождаются дети с синдромом Дауна, какие факторы и обстоятельства являются решающими в нарушении кариотипа. Генетика, несмотря на высокий уровень современной науки, и по сей день остаётся одной из самых загадочных и малоизученных отраслей медицины. Поэтому точного ответа на данный вопрос нет.

Зато на данном этапе исследований генетики в один голос утверждают, что причины возникновения данного хромосомного нарушения никак не зависят от факторов окружающей среды и образа жизни родителей.

Поэтому супружеская пара не должна винить себя в том, что у их плода или уже новорождённого крохи обнаружили данный синдром.

Симптоматика

Клиническая картина генной патологии явно выражена внешними симптомами, поэтому легко поддаётся диагностике сразу после рождения малыша. Но современная медицина определяет признаки синдрома Дауна при беременности, что позволяет родителям принять решение о дальнейшей судьбе малыша.

Степени

В зависимости от глубины умственной отсталости, различают следующие степени синдрома Дауна:

  1. Глубокая.
  2. Тяжёлая.
  3. Средняя (умеренная).
  4. Слабая (лёгкая).

Детки со слабой степенью могут мало отличаться от сверстников и добиться достаточных высот, чему есть немало подтверждений. Тогда как люди, у которых глубокая или тяжёлая степени патологии, никогда не смогут вести обычный образ жизни. Это очень тяжкая ноша не столько для них самих, сколько для их родителей. Поэтому так важно заблаговременно узнать о диагнозе. Так на каком сроке определяют синдром Дауна, и с помощью каких методик?

Сразу стоит оговориться, что лечение синдрома Дауна представляет собой ряд мероприятий, направленных на улучшение качества жизни больных. Исправить ДНК никто не в силах, так что на выздоровление надеяться не приходится. Существуют специально разработанные программы помощи солнечным детям. Они предполагают развитие у каждого ребёнка:

  • речи;
  • моторных навыков;
  • коммуникативных способностей;
  • навыков по уходу за собой.

Прогнозы

Как показывает практика, дети с синдромом Дауна могут в будущем развиваться по-разному. Степень умственной и речевой задержки будет зависеть не только от врождённых факторов, но и от дополнительных занятий с ними. Такие малыши вполне обучаемы, хотя им даётся этот процесс с трудом, и поэтому они отстают от своих сверстников.

Куда обратиться по данному вопросу:

248025, Калужская область, г. Калуга, ул. Врубовая, д.8

Тел.: +7 (4842)79-14-19

[email protected]

http://dobrota-kaluga.ru

 

Калуга.

  downsideup.org Даунсайд Ап – негосударственная некоммерческая организация, главная цель которой – изменить к лучшему жизнь детей с синдромом Дауна в России

downsideup.wiki Всё о синдроме Дауна одним кликом

downsyndrome.ru Городская общественная организация инвалидов «Общество «ДАУН СИНДРОМ»

 

Синдром Дауна: причины, симптомы, диагностика, лечение и профилактика — МедОбоз,- последние новости здоровья

Генетическое заболевания, врожденная хромосомная аномалия, при которой у больного человека отмечается увеличения количества хромосом.

Причины синдрома Дауна

Существует мнение, что вероятность рождения ребенка больного синдромом Дауна увеличивается у возрастных пар. Причины данного расстройства до конца не изучены, существует предположение, что дисбаланс хромосом в соматических клетках приводит к нарушению функционирования генотипа.

Симптомы синдрома Дауна

Основными симптомами данной болезни являются: маленький рост ребенка, гипотония всех мышц, короткие руки и ноги, узкие раскосые глаза, брахицефальная форма черепа, сглаженный затылок, характерная кожная складка по средине ладоней, рот и язык неправильной формы, вдавленная переносица, маленькие низкопосаженные уши, искривленные зубы. Отмечается также снижение умственных способностей, болезни глаз, гипотиреоз, порок сердца, глютеновая энтеропатия и ряд других возможных патологий.

Диагностика синдрома Дауна

Диагностирование данной патологии не составляет труда, проводя первичный осмотр новорожденного, врач-неонатолог может определить данную патологию развития по характерным признакам — брахицефальная форма черепа со сглаженным затылком и ряда других факторов.

Лечение синдрома Дауна

Синдром Дауна является не излечимым заболеванием. Благоприятно на общее развитие ребенка с данной патологий оказывают занятия с логопедом, развитие навыков самообслуживания, общение с другими детьми в группе. При медикаментозной, поддерживающей терапии, применяют — Пирацетам, Неробила.

Профилактика синдрома Дауна

Так как заболевание является генетической патологией, будущим родителям рекомендовано проводить скирининг-диагностику болезни на ранних сроках беременности у женщины. Эффективным методом также является и медико-генетическое консультирование семейных пар в возрасте и пар у которых уже есть опыт рождения детей с разного рода пороками развития. В целях профилактики пороков развития нервной системы плода, беременной женщине с самых ранних сроков беременности назначают фолиевую кислоту.

Гармония :: Главная

Центр открылся 5 августа 2014г, регистрационный номер 1146183002349. Центр является некоммерческой организацией.

Миссия центра: Защита психического  и физического здоровья детей, их эмоциональное благополучие.

Цели: Оказание  психолого-педагогической,  медицинской и социальной   помощи  обучающимся,  испытывающим трудности в освоении основных общеобразовательных программ,       развитии и  социальной адаптации. Обеспечение необходимых условий для личностного развития обучающихся, укрепления их здоровья. Создание благоприятных условий для психолого-педагогической реабилитации и корррекции поведения и личностного развития детей и подростков. Помощь обучающимся в профессиональном самоопределении и формировании здорового образа жизни.

В центре работают специалисты высокой квалификации в области психолого-педагогической реабилитации и коррекции (сертифицированные гештальт-терапевты, гештальт-консультанты, сертифицированные специалисты по работе с психологической травмой и ПТСР, клинический психолог, социальный педагог).

Директор центра Н.К.Беликова.

Адрес центра: г. Новочеркасск, Ул.Комитетская 115 / Пушкинская 26

Тел.8 (8635) 22-60-16

На  базе Центра работает некоммерческая общественная организация РООПиСР «Анима». Совместно реализованные проекты: «Нам не все равно» (профилактика и содействие преодолению негативных явлений в детской и подростковой среде, через просвещение родителей с помощью Интернет ресурсов) и «Особушки» (создание клуба, для работы с родителями и детьми по социальной адаптации детей с диагнозом РАС и РДА.

Деятельность:

  • психолого-педагогическое консультирование
  • коррекционно-развивающие занятия
  • диагностические исследования
  • реабилитационные мероприятия
  • социальная адаптация
  • помощь семьям, находящимся в кризисной ситуации
  • помощь в выборе профессии
  • методическая помощь специалистам ОУ
  • организация и проведение профилактических мероприятий
  • помощь в разрешении конфликтных ситуаций
  • тренинги по оптимизации психологического климата в классе
  • выполнение заказов учреждений, предприятий  и организаций на выполнение услуг не потиворечащих уставной деятельности.
  • реализация дополнительных общеобразовательных программ для взрослых и детей

Принципы деятельности: гуманизм, уважительное отношение к человеку, ценности его жизни и здоровья; конфиденциальность; обращение к позитивному жизненному опыту; укрепление веры в себя; безусловное принятие ребенка.

Вверх по лестнице, ведущей вниз

В 2006 году на международном научном симпозиуме, посвященном синдрому Дауна, была учреждена особая дата — Всемирный день людей с синдромом Дауна. Так как его причиной является трисомия по 21 хромосоме, событие приурочили к двадцать первому дню третьего месяца. Редакция N+1 решила разобраться, далеко ли продвинулась медицина в понимании механизма развития симптомов этого синдрома, и можно ли будет в будущем добиться его полного излечения.

Что это за болезнь?

Ученые не зря проявляют повышенный интерес к изучению синдрома Дауна — это заболевание, обусловленное появлением у эмбриона лишней копии 21 хромосомы (как правило, случайным), встречается довольно часто. В 2015 году в мире насчитывалось более пяти миллионов людей с этим диагнозом. Вероятность рождения ребенка с такой хромосомной аномалией увеличивается с 0,1 процента у 20-летних женщин до трех процентов у женщин в возрасте 45 лет. Но большинство больных детей рождается у матерей моложе 35 лет — потому, что пик деторождения приходится на этот возраст. Кроме того, вероятность появления лишних копий хромосом или их фрагментов увеличивается с возрастом и у мужчин, так что отец тоже может внести свой вклад в рождение больного ребенка.

Лишняя хромосома создает множество опасностей для здоровья. По данным Департамента здравоохранения США, половина детей с трисомией по 21 хромосоме страдает врожденным пороком сердца, который требует хирургического вмешательства сразу после рождения. Кроме того, люди с синдромом испытывают проблемы со зрением, включая частое развитие катаракты, в 70 процентах случаев у них развиваются нарушения слуха. Ослабленный иммунитет и подверженность инфекциям сочетаются с повышенным на порядок риском развития лейкозов.

Препарат хромосом человека с трисомией по 21 хромосоме

National Down Syndrome Society

Мышечная слабость, проблемы с позвоночником, расстройства сна, заболевания пищеварительного тракта, снижение функций щитовидной железы — вот неполный список возможных (но необязательных) обстоятельств, с которым могут столкнуться носители лишней копии 21 хромосомы. Одной из важных проблем детей с синдромом Дауна является задержка умственного развития. С возрастом у таких людей значительно повышается риск развития болезни Альцгеймера. Тем не менее, прогресс в медицине привел к тому, что в развитых странах продолжительность жизни людей с этим синдромом в настоящее время составляет 50-60 лет, причем многие из них социально адаптированы и являются полноценными членами общества. Так как большинство сопутствующих медицинских симптомов теперь можно устранить поддерживающей терапией, основной проблемой таких людей остается социальная стигма. Общество оказывает колоссальное давление на матерей таких детей, а возможности для реабилитации и социализации доступны далеко не всем.

История синдрома

Характерные для синдрома Дауна фенотипические черты были обнаружены на лицах статуэток, сделанных 2,5 тысячи лет назад, и это означает, что трисомия не является приметой нашего времени. Трисомия по 21 хромосоме была названа синдромом Дауна в честь врача Джона Дауна, который впервые составил ее клиническое описание в 1866 году (сам Даун, впрочем, назвал синдром «монголизмом» — из-за характерной для больных раскосости глаз). Тем не менее, генетическая причина синдрома была обнаружена французскими учеными только в 1959 году.

Это открытие заставило врачей сформулировать гипотезу «увеличения дозы генов», которая была частично подтверждена биохимическими анализами. Она подразумевает, что нарушения возникают из-за избытка некоторых белков, которые продуцируются с нормальных генов на лишней хромосоме. К «избыточным» были отнесены ферменты окислительно-восстановительного метаболизма, метаболизма углеводов и некоторых кофакторов. Исходя из этого, некоторые исследователи предложили лечить синдром витаминно-минеральными комплексами. В 1960-х годах доктор Генри Теркел (Henry Turkel) утверждал, что разработал комплекс из 48 веществ. Он в течение многих лет давал его своим пациентам, и он, якобы, восстанавливал их интеллектуальные способности. Впоследствии врачи заявляли о пользе терапии на основе витаминов, минералов и тироидного гормона, антиоксидантов и фолиевой кислоты. Тем не менее, никаких клинических испытаний в то время не проводили, и документальных подтверждений эффективности этих комплексов не существует.

Откуда берутся все эти симптомы?

21 хромосома человека (HSA21) — самая маленькая аутосома (неполовая хромосома), тем не менее, она содержит порядка 400 генов, 250 из которых кодируют белки. Исследование экспрессии генов в клеточных линиях с лишней копией HSA21 показало, что только около трети генов, содержащихся на ней, экспрессируются на избыточном уровне. При этом увеличение экспрессии большей части из них отражает увеличение копийности хромосомы (то есть возрастает в полтора раза), а экспрессия семи процентов увеличена более значительно. Именно среди этой порции генов ученые искали причины развития болезненных симптомов.

wikimedia commons

Некоторые гены, попавшие в эту группу, могут быть ответственны за нарушение синтеза и репарации ДНК. Ген COL6A1, необходимый для синтеза определенного типа коллагена, может быть связан с развитием миопатии и нарушений работы сердца. Сверхэкспрессия гена CRYA1, кодирующего один из белков-кристаллинов, формирующих хрусталик, может провоцировать катаракту. Увеличение количества тирозинкиназы, кодируемой геном DYRK1A, и экспрессирующейся в мозге, вероятно, препятствует развитию нервной системы. Оказалось, что большое количество «подозреваемых» сосредоточено в одном большом локусе, который назвали «основным участком, ответственным за развитие синдрома Дауна» (DSCR — Down Syndrome critical region). Тем не менее, для большинства этих генов участие в развитии симптомов заболевания экспериментально не доказано.

С развитием генной инженерии, в изучении большого количества генетически обусловленных заболеваний на помощь ученым приходят мышиные модели. Несмотря на то, что мышиные аналоги генов 21 хромосомы человека разбросаны по трем разным хромосомам, исследователям удалось продублировать большие участки, содержащие десятки нужных генов, и получить линии животных, демонстрирующие «человеческие» симптомы синдрома Дауна. Мыши линии Ts65Dn на сегодняшний день представляют одну из самых популярных моделей исследования этого синдрома. В частности, на этой линии удалось доказать, что в раннем развитии болезни Альцгеймера при синдроме Дауна виновата повышенная экспрессия гена APP, кодирующего предшественник амилоидного белка.

А можно ли это лечить?

На сегодняшний день общепринятой терапии для синдрома Дауна не существует, однако прорабатывается целый ряд подходов. Помимо симптоматического лечения сопутствующих расстройств, таких как порок сердца и нарушение работы щитовидной железы, усилия ученых направлены на поиск препаратов, помогающих восстановить интеллектуальные функции людей с синдромом Дауна. При поиске перспективной терапии первыми подопытными становятся вышеупомянутые мыши.

Умеренное положительное воздействие на обучаемость и память было обнаружено при имплантации модельным мышам в мозг стволовых клеток-предшественников нейронов. Однако говорить о применении на людях этого метода пока преждевременно. Сюда же относится и генотерапия, например, подавление экспрессии упомянутого гена DYRK1A при помощи РНК-интерференции. Этот подход также дал значимые результаты на мышах. Однако подавить активность продукта DYRK1A можно и более простым способом — его природным ингибитором является галлат эпигаллокатехина (EGCG), который в больших количествах содержится, например, в чае.

Множество исследований было посвящено восстановлению функций мозга при помощи воздействия на количество нейромедиаторов, например, гамма-аминомасляной кислоты и серотонина. В испытаниях на животных хорошо себя проявили соли лития, которые ранее использовали для лечения биполярного расстройства. Одним из ярко выраженных биохимических нарушений, сопровождающих практически все ткани больных синдромом Дауна, является окислительный стресс. Эксперименты на мышах показали, что прием антиоксидантов, в частности, витамина Е, нормализует количество нейронов и улучшает рабочую и пространственную память животных.

Самая простая терапия, которая предвещает минимум побочных эффектов — это физическая активность и обогащенная стимулами окружающая среда. На мышах было доказано, что эти условия увеличивают нейрогенез и формирование синапсов, которые и являются показателями развития мозга.

К настоящему времени ряд молекул был проверен и на людях (преимущественно детях и подростках) в проведенных по современным стандартам клинических испытаниях. Ученые оценили эффективность ингибиторов ацетилхолинэстеразы, которые применяются в терапии болезней Альцгеймера и Паркинсона (ривастигмина и донепезила), популярного ноотропа пирацетама, фолиевой кислоты, витамина Е, гормона роста, антагониста глутаматных рецепторов мемантина и компонента чая EGCG. К сожалению, практически все эти препараты никак не улучшили интеллектуальные показатели больных, оцениваемые по специальным тестам. Исключение составил только эпигаллокатехин — небольшое предварительное исследование показало улучшение памяти у детей в результате приема вещества в течение некоторого времени. Вероятно, эта молекула не является безнадежной, и оптимизация протоколов лечения может со временем дать свои плоды.

Несмотря на провальные испытания большинства кандидатов, ученые предполагают, что лечение может быть эффективным, если его начинать еще в утробе матери, в то время, когда мозг еще только развивается. Эта гипотеза снова оправдала себя на мышах, однако до испытаний на беременных женщинах исследователи пока не добрались.

А можно ли просто выключить лишнюю хромосому?

Самые радикальные способы лечения синдрома Дауна и других хромосомных нарушений предлагает генная инженерия. Современные биохимические инструменты позволяют как «выключать» лишние гены, так и вставлять новые почти в любое место генома.

Например, исследователи из университета Вашингтона смогли избавиться от лишней хромосомы в клетках при помощи популярного у генетиков метода позитивно-негативной селекции. Для этого в хромосому при помощи вирусного вектора сначала вставили кассету, содержащую ген устойчивости к антибиотику и ген фермента синтеза нуклеотидов. На первом этапе ген устойчивости к антибиотику помог отобрать нужные клетки с интегрированной в геном кассетой (позитивная селекция). На втором этапе в ростовую среду к клеткам добавили вещество — предшественник нуклеотидов. Встроенный в клетки фермент превращал его в токсичное вещество, в результате чего клетки, содержащие кассету, погибали — или выбрасывали лишнюю хромосому (негативная селекция).

Другая группа американских ученых предложила более изящное решение для инактивации лишней хромосомы. Исследователи провели аналогию с природным механизмом выключения Х-хромосомы. У женщин в клетках две Х-хромосомы, но работает из них только одна, а другая инактивируется с образованием компактного «клубочка» из ДНК и белков, называемого тельцем Барра. Происходит это с участием гена XIST, с которого считывается длинная некодирующая молекула РНК, обеспечивающая подавление активности всех генов на Х-хромосоме. Исследователи вставили ген XIST при помощи инструмента редактирования генома — распознающей определенную последовательность ДНК нуклеазы — в локус уже известного нам гена DYRK1A. Активность гена XIST привела к тому, что лишняя 21 хромосома «свернулась в клубочек» и образовала неактивное тельце Барра.

Инактивация лишней хромосомы в индуцированных стволовых клетках (trisomy 21 iPS cell), сделанных из клеток соединительной ткани (fibroblast). Инактивация достигается путем интеграции в хромосому гена XIST при помощи нуклеазы ZNF

Jun Jiang et al / Nature 2013

Китайские ученые предложили использовать для уничтожения лишних хромосом технологию CRISPR-Cas9. Для этого в клетки ввели коктейль из направляющих РНК — «затравок» для нуклеазы Cas9, указывающих, где ему резать, и сам Cas9. В результате узнавания множества сайтов белок «покрошил» хромосому на кусочки. Таким образом исследователям удалось с высокой эффективностью избавиться от Y-хромосомы, и с эффективностью порядка 15 процентов — от лишних аутосом, включая седьмую, 14 и 21 хромосомы.

Увы, генные инженеры пока не добрались даже до мышей — все упомянутые эксперименты выполнены на стволовых клетках. Кроме того, методы исправления генома «больных» клеток оставляют вопросы: как «направить» средство редактирования к одной копии хромосомы, в то время как в клетке их три? Что, если интеграция окажется слишком эффективной, и вместо одной выключатся две хромосомы? Даже если мы все-таки захотим применить методы редактирования ДНК к человеку, как обеспечить доставку инструментов во все клетки?

Пока энтузиасты генной инженерии человека предлагают исправлять мутации еще на стадии эмбриона, однако хромосомные нарушения, как правило, не являются наследственными заболеваниями. Если родители захотят зачать ребенка «в пробирке», что в любом случае требуется для редактирования генома, проще будет отобрать здоровый эмбрион еще на стадии оплодотворения.

Таким образом, генная инженерия тоже не обещает перспектив полного излечения людей с синдромом Дауна. Однако одну вполне реализуемую вещь она способна предложить. Как было упомянуто в начале статьи, больные синдромом Дауна в высокой степени подвержены риску развития лейкемии. В то же время, исследователи, которые занимаются иммунотерапией рака, уже научились заменять у пациентов «больные» иммунные клетки на генетически модифицированные (об этом можно прочитать здесь). Таким образом, если взять у человека с синдромом Дауна иммунные клетки, выключить в них лишнюю хромосому и вернуть клетки обратно, одной потенциальной проблемой со здоровьем у человека будет меньше.

Лечить, предотвратить или смириться?

Пока вылечить синдром Дауна не представляется возможным, медицина предоставляет будущим матерям другую возможность — проверить, не является ли плод носителем лишней хромосомы, еще в утробе. Для этого используется пренатальная диагностика, которая делается на разных стадиях беременности. «Традиционные» методы включают в себя ультразвуковую диагностику, определение концентрации набора белковых маркеров в сыворотке крови матери, исследование околоплодных вод или тканей плаценты. Их точность составляет около 80-90 процентов. Самой лучшей диагностикой на сегодняшний день является секвенирование циркулирующей ДНК плода в крови матери. Точность этого метода превышает 99 процентов, к тому же метод является неинвазивным, а значит, наиболее безопасным как для матери, так и для ребенка.

Пренатальная диагностика хромосомных заболеваний, при всей своей надежности и простоте, несет этическую составляющую, ведь за постановкой диагноза более чем в 90 процентов случаев следует прерывание беременности. В то время как большинство медиков убеждены, что это правильный выбор, некоторые специалисты называют такое положение вещей «современной евгеникой».

Притом, что на воспитание ребенка с синдромом Дауна родители тратят гораздо больше ресурсов, чем на воспитание «обычного» ребенка, их усилия часто окупаются. Учитывая, что большинство сопутствующих синдрому заболеваний можно устранить вспомогательной терапией, основной проблемой в социализации таких людей остается интеллектуальное развитие. Тем не менее, в большинстве случаев дети с синдромом Дауна обучаемы, при применении специальных развивающих методик дети превращаются в полноценных членов общества, не являющихся обузой для него. Некоторые люди с этим синдромом закончили университет, являются успешными актерами или музыкантами. Среди них, например, Карен Гаффни — руководитель некоммерческой организации помощи детям с с ограниченными возможностями, или музыканты финской панк-рок группы Pertti Kurikan Nimipäivät (PKN).


Небольшой опрос среди ста семей, проведенный канадским Обществом синдрома Дауна в Британской Колумбии, показал, что только 40 процентов родителей хотели бы вылечить своего ребенка от синдрома, если бы лекарство существовало. 27 процентов родителей сказали, что они не стали бы лечить ребенка — они любят его таким, какой он есть. Это лишний раз напоминает о том, что «люди всякие нужны, люди всякие важны», и при поддержке окружающих каждый может найти свое место под солнцем.

Дарья Спасская


Наследственные заболевания. Болезнь Дауна. — Канашская ЦРБ им. Ф.Г. Григорьева

щественио у молодых матерей,
которые являются носителями та­
кой же транслокации, но имеют
всего 45 хромосом. Обычно хро­
мосомная аберрация возникает не
у матери больного, а у кого-либо
из. предыдущих поколений.
.

Рис. Сгибательные складки на ладони
здорового ребенка (а) и поперечная складка
при болезни Дауна (б).

 

Вопрос о причинах возникновения хромосомных аберраций, обуслов­ливающих болезнь Дауна, окончательно не выяснен. Дети с болезнью Дауна обычно рождаются последними в ряду братьев и сестер. У мате­рей как до, так и после рождения ребенка с болезнью Дауна, наблюда­ется повышенная частота спонтанных выкидышей и мертворождений. Если рождаются разнояйцевые близнецы, то наличие синдрома Дауна определяется обычно у одного из них; в случае рождения однояйцевых близнецов болезнь Дауна наблюдается у обоих. В возникновении бо­лезни Дауна, видимо, имеют значение глубокие психические травмы и голодание матери. Установлено, что женщины после многолетнего пре­бывания в фашистских концентрационных лагерях рожали относительно большее число детей с болезнью Дауна. Хромосомные аберрации могут быть также обусловлены рядом известных мутагенных факторов — ионизирующей радиацией, химическими, термическими воздействия­ми и др.

Клиника. Клинические признаки, позволяющие диагностировать заболевание, в типичных случаях выявляются на самых ранних этапах жизни ребенка. Обращает на себя внимание малый рост ребенка, ма­ленькая круглая голова со скошенным затылком, своеобразное лицо — бедная мимика, косой разрез глаз со складкой у внутреннего угла (эпикантус), узкие монголоидные глаза,  нос с широкой плоской переносицей, маленькие деформиро­ванные ушные раковины. Рот обычно полуоткрыт, язык толстый, непово­ротливый, небо высокое, нижняя челюсть иногда выступает кпереди. На щеках часто отмечается сухая экзема, вследствие чего они гиперемированы. Обнаруживается укорочение конечностей, особенно в дистальных от­делах. Кисть плоская, пальцы рук широкие, короткие. Мизинец укоро­чен, нередко серповидно искривлен кнутри. Часто отмечается большой промежуток между I и II пальцами. Наблюдается своеобразный рису­нок кожных складок на ладонях. В норме среди многочисленных скла­док на ладони выделяются 3 наиболее крупные — одна из них в виде дуги окружает возвышение большого пальца, 2 другие пересекают ла­донь в поперечном направлении (рис. а). При болезни Дауна обе поперечные складки сливаются и образуют 1 поперечную, идущую через всю ладонь. Она бывает на обеих руках, но чаще хорошо выражена на одной (рис. б). Роднички при рождении очень большие и поздно закрываются. Имеется 3-й родничок на темени. Резко выражена мы­шечная гипотония.

В физическом развитии дети отстают, однако нерезко. Нервно-психическое развитие значительно замедлено. Они поздно начинают дер­жать голову (обычно не ранее 6 мес), садиться и стоять. Особенно поздно и плохо развивается речь. Часто в возрасте от 2 до 6 лет они произносят лишь отдельные слова, запас слов небольшой. Позже дети произносят отдельные короткие фразы, но связной речью они обычно никогда не владеют.

С возрастом выявляется ряд новых черт заболевания. Голос стано­вится грубым. Отмечается близорукость, косоглазие, конъюнктивиты и блефариты, очажки депигментации на периферии радужки (белые пят­на). Гипертрофия сосочков языка, неправильный рост зубов, кариес. Выявляются аномалии строения грудины, иногда асимметричное расположение сосков. Пупок всегда выступает над поверхностью кожи. Эпикантус с возрастом исчезает, мышечная гипотония может на­растать.

Умственная отсталость при болезни Дауна характеризуется, в основном, имбецильностью разных степеней, однако иногда наблюдается дебильность и идиотия. Некоторых детей удается выучить читать и писать, но считать, как правило, они не могут. Дети с болезнью Дауна ласковы, добродушны, послушны, но временами упрямы. Они обладают удивительной способностью к подражанию, но совершенно не могут при­способиться к какому-нибудь систематическому труду. Отмечается от­ставание в половом развитии.

У детей с болезнью Дауна в 30—40% случаев выявляются врожден­ные пороки сердца и сосудов (незаращение овального отверстия, дефект межжелудочковой перегородки и др.). В ряде случаев отмечаются пороки развития кишечника или другие врожденные аномалии. Инфекционные заболевания у этих детей протекают крайне тяжело и раньше часто при­водили к летальным исходам.

Прогноз. Полного выздоровления, как правило, не бывает. Про­гноз зависит от частоты и тяжести интеркуррентных инфекций.

     Лечение. К сожалению, на сегодняшний день не существует лечения для синдрома Дауна. Однако это не означает. Что ситуация безнадежна. При постоянной упорной работе с ребенком можно добиться выраженных успехов в его развитии, социализации и даже освоении им трудовых навыков. Для ускорения процесса хождения ребенком успешно применяется физиотерапия, позволяющая таким больным не отставать от сверстников. При появлении проблем с речью хороший эффект дает работа с опытным логопедом. Проблемы со слухом успешно корректируются применением слуховых аппаратов. Проходить обучение ребенок с синдромом Дауна может как в специализированной школе, так и в самой обыкновенной, что способствует развитию коммуникации, умственных способностей. При оказании ранней педагогической помощи ребенок получает все навыки, которые необходимы для общения с окружающими, интеграции в общество. Успехи обучения зависят от времени его начала, поэтому заниматься развитием и обучением пациента с синдромом Дауна нужно как можно раньше. Кроме того большую роль играют занятия спортом, позволяющие улучшить координацию движений, повысить мышечный тонус, завести новых друзей. На протяжении жизни больной должен проходить постоянный мониторинг заболеваний сердца, пищеварительной системы вследствие повышенной предрасположенности к ним. Постоянно происходит поиск средств лечения Синдрома Дауна. Например, разработан ряд препаратов, влияющий на процесс выработки норадреналина в гиппокампе (одной из областей головного мозга), который нарушен у таких пациентов.Радикально лечение синдрома Дауна возможно только в будущем, однако помочь таким детям можно уже сейчас.

Диагностические исследования для выявления синдрома Дауна 
Существует несколько видов предродовых исследований, которые можно проводить с целью выявления синдрома Дауна, а точнее вероятности развития синдрома Дауна. Такие исследования включают проведение аминоцентеза, пробу ворсинчатого хориона и образец пуповинной крови. Однако перед тем как проходить любые из вышеперечисленных исследований, необходимо проконсультироваться с врачом. 
Амниоцентез

·         Исследование небольшого образца зародышевых клеток, взятых из амниотической жидкости  

·         Не может быть проведен до 14-18 недель беременности  

·         Низкий риск выкидыша по сравнению с пробой ворсинчатого хориона 
Проба ворсинчатого хориона  

·         На 9-11 неделях беременности берется небольшой образец ткани зародыша  

·         Данный материал исследуется на наличие в нем лишней хромосомы в 21 паре. Риск 1-2% 
Исследование пуповинной крови

·         Наиболее точный метод  

·         Материал исследуется на наличие лишней хромосомы в 21 паре.

Нельзя проводить до 18-22 недель беременности .
В настоящее время ученые также занимаются разработкой новых методов, таких как предимплантационная диагностика или бластомерный анализ, целью которого является определение нарушений, до того, как лишняя хромосома попадет в оплодотворенную яйцеклетку. Эти методы в первую очередь будут применены для тех пар, у которых много раз были аборты, субфертильных пар, или тех пар, которые подвержены различным генетическим нарушениям. Это исследование позволит медикам установить генетический диагноз до имплантации и может быть успешно применена для диагностики болезни Дауна и других наследственных заболеваний. При помощи этой техники пара может зачать ребенка без риска и опасений, что ребенок будет болеть синдромом Дауна. Для пар, которые находятся в большем риске, чем все остальные пары, такой скрининг является некой альтернативой. 
У новорожденного с данным синдромом часто можно сразу же обнаружить признаки этого заболевания. Чаще всего это плоское лицо, «монголоидный» разрез глаз, короткая шея и др. Однако у ребенка могут быть не все признаки, а только некоторые из них. 
Для подтверждения диагноза, может потребоваться проведение хромосомного анализа — кариотипирования. Для исследования берутся клетки крови младенца, которые исследуются под микроскопом, чтобы выявить имеется ли лишняя хромосома. 
Обычно, когда родителям говорят, что у их ребенка синдром Дауна, то, конечно же, они расстраиваются. Некоторые родители сообщают о том, что при проведении исследования диагностики и установления точного диагноза, родители чувствовали себя потерянными. Т.к. ребенку с синдромом Дауна требуется больше ухода и заботы. 
Тот врач, который проводит диагностику синдрома Дауна, не может предугадать заранее физические и интеллектуальные возможности ребенка. Ребенок или взрослый с данным синдромом может иметь ряд способностей. Например, он может быть очень здоровым или же наоборот, постоянно болеть. Однако, каждый человек с синдромом Дауна уникален, и не у всех людей с синдромом Дауна возникают вышеперечисленные заболевания.

 У нас в Канашском районе тоже есть дети с синдромом Дауна (Трисомия по 21 паре хромосом).На диспансерном учёте состоит 5 детей.Все они получают пособие по инвалидности. Из них трое  социально адаптированы, они посещают специализированные школы, детсады. Один ребёнок  по возрасту находится дома по мере возможности занимается мамой. Надо отдать должное матерям этих детей, они старательно и усердно занимаются, прививают навыки социализации.

 

 

Врач-педиатр Ананьева А.Л.

Почему люди с синдромом Дауна реже болеют раком

Подпись к фото,

Синдром Дауна — это генетическое заболевание, возникающее из-за наличия одной лишней хромосомы

Ученые, возможно, раскрыли тайну, почему среди людей с синдромом Дауна заболевания некоторыми видами рака встречаются реже, чем у других слоев населения.

Синдром Дауна вызывается лишней хромосомой в 21-й паре, которая, судя по всему, содержит ген, препятствующий возникновению раковых опухолей.

Этот ген, как полагают ученые, подавляет сигнал, который вызывает рост опухоли.

Результаты исследований на мышах дают надежду на разработку новых методов профилактики и лечения рака.

Итоги экспериментов, проведенных в детской больнице Бостона, опубликованы в журнале Nature.

Лишняя хромосома

У людей обычно есть 23 пары хромосом, по одной от каждого родителя, содержащие полную генетическую информацию человека.

Ученые давно заметили тот факт, что больные с синдромом Дауна, у которых есть лишняя хромосома, реже болеют некоторыми видами рака, чем люди с нормальным набором хромосом.

Однако причина этого была неизвестна.

Исследование американских ученых показало, что наличие одного из генов, находящихся в 21-й хромосомной паре, — гена Dscr1 — вызывает замедление роста раковых опухолей у мышей.

Этот ген, видимо, вместе другим геном из этой же 21-й хромосомы блокируют сигнал, способствующий росту кровеносных сосудов опухоли.

А если у опухоли нет собственных сосудов, обеспечивающих приток крови к ней, расти она не может.

Руководитель группы бостонских исследователей Сандра Рейом указывает на большое значение этого открытия.

«Очень знаменательно то, что страдающие синдромом Дауна помогли пролить свет на механизмы регуляции роста раковых опухолей и тем самым — идентифицировать потенциальные направления в их предотвращении и лечении», — указала она.

Специалист по раку из лондонского университета Каирбаан Ходивала-Дилк согласен с тем, что это исследование открывает большие перспективы.

«В связи с этими результатами возникает целый ряд важных вопросов о роли других генов в хромосомах 21-й пары в регуляции роста опухолей, — отмечает ученый. — Теперь нужно думать над тем, как использовать это исследование для улучшения лечения раковых больных в будущем».

Стюарт Миллз из британской Ассоциации больных с синдромом Дауна приветствовал результаты исследования.

«Давно было известно, что у людей с синдромом Дауна реже встречается рак, чем у других слоев населения. Исключение составляет только лейкемия, — сказал он. — Это — одно из первых научных исследований, которое пытается объяснить, почему это так. Мы будем с большим интересом следить за дальнейшими работами в этом направлении».

Бюджетное учреждение Ханты-Мансийского автономного округа — Югры «Кондинский районный комплексный центр социального обслуживания населения»

21 марта 2018

«Солнечные дети»

21 марта в мире ежегодно отмечается Всемирный день людей с синдромом Дауна. В связи с этим событием, специалистами отделения реабилитации детей и подростков с ограниченными возможностями БУ «Кондинский районный центр социального обслуживания населения» была разработана и проведена акция «Солнечные дети».

Цель акции —  повысить уровень информированности общества о синдроме Дауна. 

Воспитатель отделения выступил перед получателями социальных услуг в социально- реабилитационном отделении для граждан пожилого возраста и инвалидов, в отделении психолого-педагогической помощи семье и детям (сектор дневного пребывания несовершеннолетних) перед детьми и родителями, чтобы осветить данную проблему.

Воспитанники отделения реабилитации вручили всем слушателям буклеты «21 марта – День людей с синдромом Дауна».

Этот день был установлен Генеральной Ассамблеей ООН с 2012 года. День и месяц для этого события были выбраны не случайно — они символически отражают природу возникновения патологии. Март выбран потому, что синдром Дауна представляет собой трисомию (март — третий месяц года) по 21 хромосоме (поэтому и 21 марта). 

Синдром Дауна — заболевание, возникающее в результате генетической аномалии, при которой в организме человека появляется дополнительная хромосома.

Синдром Дауна является наиболее часто выявляемой генной патологией. Он распространен во всех регионах мира и не зависит от качества жизни и состояния здоровья родителей. Причины возникновения синдрома Дауна до конца не изучены. Одним из выявленных факторов, который увеличивает риск развития аномалии, является возраст матери. Риск развития синдрома Дауна при беременности увеличивается у женщин старше 35 лет, однако за счет более высоких коэффициентов рождаемости у молодых женщин, 80% детей с синдромом Дауна рождаются у женщин моложе 35 лет.  

По данным ООН, каждый год примерно от трех до пяти тысяч детей рождаются с синдромом Дауна. Это хромосомное расстройство встречается у одного младенца из 1000-1100 новорожденных.  В  Кондинском районе детей с синдромом Дауна шесть. Все они периодически проходят курс реабилитации в нашем отделении.

Половина детей, рожденных с синдромом Дауна, имеют врожденный порок сердца, около 75% — повышенный риск потери слуха. 50-75% людей с синдромом Дауна страдают от обструктивного апноэ сна (остановка дыхательных движений), до 60% предрасположены к развитию катаракты и других глазных болезней, чаще остальных подвержены заболеваниям щитовидной железы, анемии и лейкемии, болезни Гиршпрунга.

Часто дети с синдромом Дауна отстают в развитии аналитического мышления, в других областях они развиваются медленнее, чем их сверстники, но могут достигать нормального уровня развития, хоть и несколько позже. По современным европейским представлениям синдром Дауна не болезнь, а генетическая особенность, которая определяется наличием в клетках человека дополнительной хромосомы.

В Европе и Америке люди с синдромом Дауна могут получить высшее образование, устроиться на работу и создать семью. Некоторые из них становятся известными музыкантами, актерами и спортсменами. В России также известны случаи, когда людям с ограниченными возможностями не помешал диагноз. 

Жизненно важное значение для роста и развития детей с синдромом Дауна имеет доступ к медицинскому обслуживанию, программам раннего вмешательства и инклюзивного образования, а также проведение соответствующих медицинских исследований.

Как и все дети, малыши с синдромом Дауна нуждаются в любви и ласке своих близких. Большинство детей с синдромом Дауна посещают детские сады и школы. Некоторые из них дополнительно обучаются и в музыкальных школах, занимаются в различных студиях и спортивных секциях. Весь мир считает: люди с синдромом Дауна – не больные, они просто особенные.

Носители лишней хромосомы позднее развиваются, им сложнее быть самостоятельными во взрослой жизни. Зато они очень исполнительные, пунктуальные и при этом всегда радостные, за что и получили название «солнечные дети». Детей с синдромом Дауна называют «солнечными», потому как им свойственны необыкновенная искренность, любовь и честность.

Дата создания: 21-03-2018

Количество просмотров: 1020

Синдром Дауна: причины, симптомы и диагностика

Синдром Дауна — это хромосомное заболевание, которое возникает, когда ошибка в делении клеток приводит к появлению дополнительной хромосомы 21.

Синдром Дауна может повлиять на когнитивные способности и физический рост человека, вызвать легкое или умеренные проблемы развития и представляют более высокий риск некоторых проблем со здоровьем.

Используя серию обследований и тестов, медицинские работники могут обнаружить синдром Дауна до или после родов.

Синдром Дауна встречается примерно у 1 из 700 беременностей.Это определяется многими факторами, но исследования показывают, что вероятность этого выше, если мать старше 35 лет.

До 30 лет синдром Дауна встречается менее чем в 1 из 1000 беременностей. После 40 лет эта цифра возрастает примерно до 12 из 1000.

Краткие сведения о синдроме Дауна

Вот некоторые ключевые моменты о синдроме Дауна. Более подробно в основной статье.

  • Женщины старше 35 лет чаще рожают ребенка с синдромом Дауна.
  • Обычно существует две копии каждой хромосомы. При синдроме Дауна существует три копии, полные или частичные, хромосомы 21.
  • Характеристики синдрома Дауна включают низкий мышечный тонус, низкий рост, плоскую переносицу и высунутый язык.
  • Люди с синдромом Дауна подвержены более высокому риску некоторых заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и эпилепсию.
  • Врачи могут использовать скрининговые тесты во время беременности, чтобы оценить вероятность того, что у ребенка будет синдром Дауна.

Это генетическое заболевание, которое возникает при наличии дополнительной копии определенной хромосомы: хромосомы 21.

Синдром Дауна не является заболеванием. Этот термин описывает функции, возникшие в результате этого изменения.

Дополнительная хромосома может повлиять на физические особенности, интеллект и общее развитие человека.

Это также увеличивает вероятность некоторых проблем со здоровьем.

Все клетки тела содержат гены, сгруппированные по хромосомам в ядре клетки.Обычно в каждой клетке 46 хромосом — 23 унаследованы от матери и 23 — от отца.

Когда некоторые или все клетки человека имеют дополнительную полную или частичную копию хромосомы 21, возникает синдром Дауна.

Люди с синдромом Дауна обычно имеют отличительные физические особенности, уникальные проблемы со здоровьем и вариабельность когнитивного развития.

Физические характеристики

Некоторые физические характеристики синдрома Дауна включают:

  • глаза, наклоненные вверх, с косыми трещинами, эпикантическими кожными складками на внутреннем углу и белыми пятнами на радужной оболочке
  • низкий мышечный тонус
  • малый рост и короткая шея
  • плоская переносица
  • одиночные глубокие складки в центре ладоней
  • выступающий язык
  • большое пространство между большим и вторым пальцами ноги
  • одиночная борозда сгибания пятого пальца

Задержки в развитии

Люди с синдромом Дауна обычно имеют профили когнитивного развития, которые предполагают легкую или умеренную интеллектуальную инвалидность.Однако когнитивное развитие и интеллектуальные способности сильно различаются.

Дети с синдромом Дауна часто достигают вех в развитии немного позже, чем их сверстники.

Например, может быть задержка в обучении говорить. Ребенку может потребоваться логопедия, чтобы помочь ему овладеть выразительной речью.

Мелкая моторика также может быть отложена. Им может потребоваться время для развития после того, как ребенок овладеет крупной моторикой.

В среднем ребенок с синдромом Дауна будет:

  • сидеть в 11 месяцев
  • ползать в 17 месяцев
  • ходить в 26 месяцев

Также могут быть проблемы с вниманием, склонность к неверным суждениям и импульсивное поведение.

Однако большинство людей с синдромом Дауна могут посещать школу и стать активными, ценными членами общества.

Проблемы со здоровьем

Иногда возникают общие проблемы со здоровьем, которые могут повлиять на любую систему органов или функции организма. Около половины всех людей с синдромом Дауна имеют врожденный порок сердца.

Также может быть более высокий риск:

  • респираторных заболеваний
  • нарушения слуха
  • болезни Альцгеймера
  • детской лейкемии
  • эпилепсии
  • заболеваний щитовидной железы

Несмотря на это, риск закаливания, по-видимому, ниже артерий, диабетической ретинопатии и большинства видов рака.

Люди с более высоким шансом родить ребенка с синдромом Дауна могут пройти скрининговые и диагностические тесты.

Скрининговые тесты позволяют оценить вероятность наличия синдрома Дауна. Некоторые диагностические тесты могут точно сказать, будет ли у ребенка заболевание.

Скрининговые тесты

Женщины в возрасте 30–35 лет и старше могут пройти генетический скрининг во время беременности. Это связано с тем, что вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается с возрастом женщины.

Скрининговые тесты включают:

  • Тестирование прозрачности затылочной кости: В 11–14 недель с помощью ультразвука можно измерить свободное пространство в складках ткани позади шеи развивающегося плода.
  • Тройной или четырехкратный экран: На 15–18 неделе измеряется количество различных веществ в крови матери.
  • Встроенный экран: Он объединяет результаты анализа крови в первом триместре и скрининговых тестов, с затылочной прозрачностью или без нее, с результатами четырехкратного скрининга во втором триместре.
  • Внеклеточная ДНК: Это анализ крови, в котором анализируется ДНК плода, присутствующая в крови матери.
  • Генетическое УЗИ: В 18–20 недель врачи совмещают подробное УЗИ с результатами анализа крови.

Скрининг — это экономичный и менее инвазивный способ определить, нужны ли более инвазивные диагностические тесты.

Однако, в отличие от диагностических тестов, они не могут подтвердить наличие синдрома Дауна.

Диагностические тесты

Диагностические тесты более точны для выявления синдрома Дауна.Медицинский работник обычно проводит такие тесты внутри матки.

Однако они увеличивают риск выкидыша, травмы плода и преждевременных родов.

Диагностические тесты включают:

  • Образец ворсин хориона: В 8–12 недель врач может получить крошечный образец плаценты для анализа с помощью иглы, введенной в шейку матки или брюшную полость.
  • Амниоцентез: Через 15–20 недель они могут получить небольшое количество околоплодных вод для анализа с помощью иглы, введенной в брюшную полость.
  • Чрескожный забор пуповинной крови: Через 20 недель врач может взять небольшой образец крови из пуповины для анализа с помощью иглы, введенной в брюшную полость.

Медицинский работник также может диагностировать синдром Дауна после рождения ребенка, исследуя его физические характеристики, кровь и ткани.

Специального лечения синдрома Дауна не существует. Людям, страдающим этим заболеванием, будет оказана помощь при любых проблемах со здоровьем, как и другим людям.

Тем не менее, медицинские работники могут порекомендовать дополнительный медицинский осмотр на предмет общих проблем.

Раннее вмешательство может помочь человеку максимально раскрыть свой потенциал и подготовить его к активному участию в жизни общества.

Врачи, специальные педагоги, логопеды, эрготерапевты и физиотерапевты, а также социальные работники могут помочь. Национальный институт детского здоровья и человеческого развития призывает всех специалистов обеспечить стимулы и поддержку.

Дети с особыми трудностями в обучении и развитии могут иметь право на получение помощи в обучении в основной или специализированной школе.

В последние годы появилась тенденция посещать обычные школы, часто с дополнительной поддержкой, чтобы помочь им интегрироваться и развиваться.

Некоторые дети будут использовать индивидуальную образовательную программу (IEP), которую будут поддерживать различные специалисты.

Самая распространенная форма синдрома Дауна называется трисомией 21.Это состояние, при котором люди имеют 47 хромосом в каждой клетке вместо 46.

Ошибка в делении клеток, называемая нерасхождением, вызывает трисомию 21. Эта ошибка оставляет сперматозоид или яйцеклетку с дополнительной копией хромосомы 21 до или во время зачатия. На этот вариант приходится 95 процентов случаев синдрома Дауна.

Остальные 5 процентов случаев синдрома Дауна вызваны состояниями, называемыми мозаицизмом и транслокацией.

Синдром Мозаики Дауна возникает, когда одни клетки в организме нормальны, а другие имеют трисомию 21.

Робертсоновская транслокация происходит, когда часть хромосомы 21 отрывается во время деления клетки и прикрепляется к другой хромосоме, обычно хромосоме 14. Наличие этой дополнительной части хромосомы 21 вызывает некоторые характеристики синдрома Дауна.

Человек с транслокацией не имеет каких-либо особых физических особенностей, но у него больше шансов родить ребенка с дополнительной 21-й хромосомой.

Человек с синдромом Дауна может делать многое из того, что делают другие люди.Детям может потребоваться больше времени для приобретения таких навыков, как ходьба и разговор, но с помощью стимуляции они могут приобрести ключевые жизненные навыки и посещать школу и, в некоторых случаях, колледж.

В зависимости от того, как заболевание влияет на человека, человек с синдромом Дауна часто может работать и жить полунезависимо.

Людям с синдромом Дауна нужны дружба и отношения. Некоторые будут жить с партнером или женятся, и у них будет независимая жизнь.

Стоит отметить, что если у одного из партнеров синдром Дауна, существует 35–50 процентов вероятности того, что его дети тоже.

Средняя продолжительность жизни составляет около 60 лет, но многие люди с синдромом Дауна сейчас доживают до 70 лет.

Синдром Дауна: причины, симптомы и диагностика

Синдром Дауна — это хромосомное заболевание, которое возникает, когда ошибка в делении клеток приводит к появлению дополнительной хромосомы 21.

Синдром Дауна может повлиять на когнитивные способности и физический рост человека, вызвать легкое для смягчения проблем развития и представляют более высокий риск некоторых проблем со здоровьем.

Используя серию обследований и тестов, медицинские работники могут обнаружить синдром Дауна до или после родов.

Синдром Дауна встречается примерно у 1 из 700 беременностей. Это определяется многими факторами, но исследования показывают, что вероятность этого выше, если мать старше 35 лет.

До 30 лет синдром Дауна встречается менее чем в 1 из 1000 беременностей. После 40 лет эта цифра возрастает примерно до 12 из 1000.

Краткие сведения о синдроме Дауна

Вот некоторые ключевые моменты о синдроме Дауна. Более подробно в основной статье.

  • Женщины старше 35 лет чаще рожают ребенка с синдромом Дауна.
  • Обычно существует две копии каждой хромосомы. При синдроме Дауна существует три копии, полные или частичные, хромосомы 21.
  • Характеристики синдрома Дауна включают низкий мышечный тонус, низкий рост, плоскую переносицу и высунутый язык.
  • Люди с синдромом Дауна подвержены более высокому риску некоторых заболеваний, включая болезнь Альцгеймера и эпилепсию.
  • Врачи могут использовать скрининговые тесты во время беременности, чтобы оценить вероятность того, что у ребенка будет синдром Дауна.

Это генетическое заболевание, которое возникает при наличии дополнительной копии определенной хромосомы: хромосомы 21.

Синдром Дауна не является заболеванием. Этот термин описывает функции, возникшие в результате этого изменения.

Дополнительная хромосома может повлиять на физические особенности, интеллект и общее развитие человека.

Это также увеличивает вероятность некоторых проблем со здоровьем.

Все клетки тела содержат гены, сгруппированные по хромосомам в ядре клетки.Обычно в каждой клетке 46 хромосом — 23 унаследованы от матери и 23 — от отца.

Когда некоторые или все клетки человека имеют дополнительную полную или частичную копию хромосомы 21, возникает синдром Дауна.

Люди с синдромом Дауна обычно имеют отличительные физические особенности, уникальные проблемы со здоровьем и вариабельность когнитивного развития.

Физические характеристики

Некоторые физические характеристики синдрома Дауна включают:

  • глаза, наклоненные вверх, с косыми трещинами, эпикантическими кожными складками на внутреннем углу и белыми пятнами на радужной оболочке
  • низкий мышечный тонус
  • малый рост и короткая шея
  • плоская переносица
  • одиночные глубокие складки в центре ладоней
  • выступающий язык
  • большое пространство между большим и вторым пальцами ноги
  • одиночная борозда сгибания пятого пальца

Задержки в развитии

Люди с синдромом Дауна обычно имеют профили когнитивного развития, которые предполагают легкую или умеренную интеллектуальную инвалидность.Однако когнитивное развитие и интеллектуальные способности сильно различаются.

Дети с синдромом Дауна часто достигают вех в развитии немного позже, чем их сверстники.

Например, может быть задержка в обучении говорить. Ребенку может потребоваться логопедия, чтобы помочь ему овладеть выразительной речью.

Мелкая моторика также может быть отложена. Им может потребоваться время для развития после того, как ребенок овладеет крупной моторикой.

В среднем ребенок с синдромом Дауна будет:

  • сидеть в 11 месяцев
  • ползать в 17 месяцев
  • ходить в 26 месяцев

Также могут быть проблемы с вниманием, склонность к неверным суждениям и импульсивное поведение.

Однако большинство людей с синдромом Дауна могут посещать школу и стать активными, ценными членами общества.

Проблемы со здоровьем

Иногда возникают общие проблемы со здоровьем, которые могут повлиять на любую систему органов или функции организма. Около половины всех людей с синдромом Дауна имеют врожденный порок сердца.

Также может быть более высокий риск:

  • респираторных заболеваний
  • нарушения слуха
  • болезни Альцгеймера
  • детской лейкемии
  • эпилепсии
  • заболеваний щитовидной железы

Несмотря на это, риск закаливания, по-видимому, ниже артерий, диабетической ретинопатии и большинства видов рака.

Люди с более высоким шансом родить ребенка с синдромом Дауна могут пройти скрининговые и диагностические тесты.

Скрининговые тесты позволяют оценить вероятность наличия синдрома Дауна. Некоторые диагностические тесты могут точно сказать, будет ли у ребенка заболевание.

Скрининговые тесты

Женщины в возрасте 30–35 лет и старше могут пройти генетический скрининг во время беременности. Это связано с тем, что вероятность рождения ребенка с синдромом Дауна увеличивается с возрастом женщины.

Скрининговые тесты включают:

  • Тестирование прозрачности затылочной кости: В 11–14 недель с помощью ультразвука можно измерить свободное пространство в складках ткани позади шеи развивающегося плода.
  • Тройной или четырехкратный экран: На 15–18 неделе измеряется количество различных веществ в крови матери.
  • Встроенный экран: Он объединяет результаты анализа крови в первом триместре и скрининговых тестов, с затылочной прозрачностью или без нее, с результатами четырехкратного скрининга во втором триместре.
  • Внеклеточная ДНК: Это анализ крови, в котором анализируется ДНК плода, присутствующая в крови матери.
  • Генетическое УЗИ: В 18–20 недель врачи совмещают подробное УЗИ с результатами анализа крови.

Скрининг — это экономичный и менее инвазивный способ определить, нужны ли более инвазивные диагностические тесты.

Однако, в отличие от диагностических тестов, они не могут подтвердить наличие синдрома Дауна.

Диагностические тесты

Диагностические тесты более точны для выявления синдрома Дауна.Медицинский работник обычно проводит такие тесты внутри матки.

Однако они увеличивают риск выкидыша, травмы плода и преждевременных родов.

Диагностические тесты включают:

  • Образец ворсин хориона: В 8–12 недель врач может получить крошечный образец плаценты для анализа с помощью иглы, введенной в шейку матки или брюшную полость.
  • Амниоцентез: Через 15–20 недель они могут получить небольшое количество околоплодных вод для анализа с помощью иглы, введенной в брюшную полость.
  • Чрескожный забор пуповинной крови: Через 20 недель врач может взять небольшой образец крови из пуповины для анализа с помощью иглы, введенной в брюшную полость.

Медицинский работник также может диагностировать синдром Дауна после рождения ребенка, исследуя его физические характеристики, кровь и ткани.

Специального лечения синдрома Дауна не существует. Людям, страдающим этим заболеванием, будет оказана помощь при любых проблемах со здоровьем, как и другим людям.

Тем не менее, медицинские работники могут порекомендовать дополнительный медицинский осмотр на предмет общих проблем.

Раннее вмешательство может помочь человеку максимально раскрыть свой потенциал и подготовить его к активному участию в жизни общества.

Врачи, специальные педагоги, логопеды, эрготерапевты и физиотерапевты, а также социальные работники могут помочь. Национальный институт детского здоровья и человеческого развития призывает всех специалистов обеспечить стимулы и поддержку.

Дети с особыми трудностями в обучении и развитии могут иметь право на получение помощи в обучении в основной или специализированной школе.

В последние годы появилась тенденция посещать обычные школы, часто с дополнительной поддержкой, чтобы помочь им интегрироваться и развиваться.

Некоторые дети будут использовать индивидуальную образовательную программу (IEP), которую будут поддерживать различные специалисты.

Самая распространенная форма синдрома Дауна называется трисомией 21.Это состояние, при котором люди имеют 47 хромосом в каждой клетке вместо 46.

Ошибка в делении клеток, называемая нерасхождением, вызывает трисомию 21. Эта ошибка оставляет сперматозоид или яйцеклетку с дополнительной копией хромосомы 21 до или во время зачатия. На этот вариант приходится 95 процентов случаев синдрома Дауна.

Остальные 5 процентов случаев синдрома Дауна вызваны состояниями, называемыми мозаицизмом и транслокацией.

Синдром Мозаики Дауна возникает, когда одни клетки в организме нормальны, а другие имеют трисомию 21.

Робертсоновская транслокация происходит, когда часть хромосомы 21 отрывается во время деления клетки и прикрепляется к другой хромосоме, обычно хромосоме 14. Наличие этой дополнительной части хромосомы 21 вызывает некоторые характеристики синдрома Дауна.

Человек с транслокацией не имеет каких-либо особых физических особенностей, но у него больше шансов родить ребенка с дополнительной 21-й хромосомой.

Человек с синдромом Дауна может делать многое из того, что делают другие люди.Детям может потребоваться больше времени для приобретения таких навыков, как ходьба и разговор, но с помощью стимуляции они могут приобрести ключевые жизненные навыки и посещать школу и, в некоторых случаях, колледж.

В зависимости от того, как заболевание влияет на человека, человек с синдромом Дауна часто может работать и жить полунезависимо.

Людям с синдромом Дауна нужны дружба и отношения. Некоторые будут жить с партнером или женятся, и у них будет независимая жизнь.

Стоит отметить, что если у одного из партнеров синдром Дауна, существует 35–50 процентов вероятности того, что его дети тоже.

Средняя продолжительность жизни составляет около 60 лет, но многие люди с синдромом Дауна сейчас доживают до 70 лет.

Каков прогноз синдрома Дауна?

  • Кармилофф-Смит А., Аль-Джанаби Т., Д’Суза Х. и др. Важность понимания индивидуальных различий при синдроме Дауна. F1000Рес . 2016. 5: [Medline]. [Полный текст].

  • [Директива] Bull MJ. Наблюдение за здоровьем детей с синдромом Дауна. Педиатрия .2011 Август 128 (2): 393-406. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Lejeune J. Le mongolisme. Главный пример аутосомической аберрации человека. Энн Жене . 1959. 1: 41-9.

  • Джейкобс PA, Baikie AG, Court Brown WM, Strong JA. Соматические хромосомы в монголизме. Ланцет . 1959 г. 4. 1 (7075): 710. [Медлайн].

  • Петерсон М.Б., Миккельсен М. Неразхождение при трисомии 21: происхождение и механизмы. Cytogenet Cell Genet .2000. 91: 199-203.

  • Пух JL. Наблюдения по этнической классификации идиотов. 1866. Ment Retard . 1995 Февраль 33 (1): 54-6. [Медлайн].

  • LEJEUNEJ, GAUTIER M, TURPIN R. [Исследование соматических хромосом у 9 детей-монголоидов]. C R Hebd Seances Acad Sci . 1959 16 марта. 248 (11): 1721-2. [Медлайн].

  • Левенсон Д. Говоря о синдроме Дауна. Ам Дж. Мед Генет А . 2009 15 февраля.149A (4): vii-viii. [Медлайн].

  • [Рекомендации] Хартвей С. Руководство для родителей по генетике синдрома Дауна. Adv Neonatal Care . 2009 Февраль 9 (1): 27-30. [Медлайн].

  • Ранвейлер Р. Оценка и уход за новорожденным с синдромом Дауна. Adv Neonatal Care . 2009 февраля, 9 (1): 17-24; Тест 25-6. [Медлайн].

  • Ривз Р. Х., Бакстер Л. Л., Рихтсмайер Дж. Т.. Слишком много хорошего: механизмы действия генов при синдроме Дауна. Тенденции Генет . 2001 17 февраля (2): 83-8. [Медлайн].

  • Cheon MS, Shim KS, Kim SH, Hara A, Lubec G. Уровни белка в генах, кодируемых на хромосоме 21 в мозге с синдромом Дауна плода: оспаривание гипотезы эффекта дозировки гена (Часть IV). Аминокислоты . 2003 июл.25 (1): 41-7. [Медлайн].

  • Тарани Л., Карито В., Феррагути Г. и др. Нейровоспалительные маркеры в сыворотке крови детей препубертатного возраста с синдромом Дауна. Дж. Иммунол Рес .2020. 2020: 6937154. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Романо А., Корниа Р., Мораски М. и др. Снижение толщины коры головного мозга, связанное с возрастом, у субъектов с синдромом Дауна без деменции. Дж. Нейровизуализация . 2015 21 мая. [Medline].

  • [Рекомендации] Практический бюллетень № 163: Скрининг на анеуплоидию плода. Акушерский гинекол . 2016 май. 127 (5): e123-37. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Canfield MA, Honein MA, Yuskiv N, Xing J, Mai CT, Collins JS.Национальные оценки и расовые / этнические различия отдельных врожденных дефектов в США, 1999-2001 гг. Врожденные дефекты Res A Clin Mol Teratol . 2006 ноябрь 76 (11): 747-56. [Медлайн].

  • Coppus AM, Evenhuis HM, Verberne GJ, et al. Выживаемость у пожилых людей с синдромом Дауна. Дж. Ам Гериатр Соц . 2008 декабрь 56 (12): 2311-6. [Медлайн].

  • Хартли Д., Блюменталь Т., Каррилло М. и др. Синдром Дауна и болезнь Альцгеймера: общие пути, общие цели. Болезнь Альцгеймера . 2015 июн.11 (6): 700-9. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мэтьюз Т.Дж., Аллен Д.К., Мэтьюз А.Л., Митчелл А., Санторо С.Л., Коэн Л. Оценка здоровья, социальных, коммуникативных и повседневных навыков взрослых с синдромом Дауна. Ам Дж. Мед Генет А . 2018 25 апреля. [Medline].

  • [Рекомендации] Cohen WI, ed. Рекомендации по охране здоровья для людей с синдромом Дауна (медицинский контрольный список для профилактики синдрома Дауна). Синдром Дауна Q . 1996. 1 (2): 1-10. [Полный текст].

  • Nieuwenhuis-Mark RE. Диагностика деменции Альцгеймера при синдроме Дауна: проблемы и возможные решения. Резонирование разработчиков . 2009. 30 (5): 827-838.

  • Kusters MA, Verstegen RH, Gemen EF, de Vries E. Внутренний дефект иммунной системы у детей с синдромом Дауна: обзор. Clin Exp Immunol . 2009 Май. 156 (2): 189-93. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Vis JC, Duffels MG, Winter MM, Weijerman ME, Cobben JM, Huisman SA.Синдром Дауна: сердечно-сосудистая перспектива. J Интеллект Disabil Res . 2009 Май. 53 (5): 419-25. [Медлайн].

  • Lanfranchi S, Carretti B, Spanò G, Cornoldi C. Специфический дефицит зрительно-пространственной одновременной рабочей памяти при синдроме Дауна. J Интеллект Disabil Res . 2009 Май. 53 (5): 474-83. [Медлайн].

  • Levorato MC, Roch M, Beltrame R. Понимание текста при синдроме Дауна: роль способностей более низкого и высокого уровня. Клинический лингвист Телефон . 2009 г., 23 (4): 285-300. [Медлайн].

  • Salomon LJ, Bernard M, Amarsy R, Bernard JP, Ville Y. Влияние ошибки измерения длины между макушкой и крестцом на комбинированный скрининг синдрома Дауна: исследование с помощью моделирования. Ультразвуковой акушерский гинеколь . 2009 Май. 33 (5): 506-11. [Медлайн].

  • Зигман ВБ. Атипичное старение при синдроме Дауна. Dev Disabil Res Rev. . 2013. 18 (1): 51-67. [Медлайн].

  • Scherbenske JM, Benson PM, Rotchford JP, James WD.Кожные и глазные проявления синдрома Дауна. J Am Acad Dermatol . 1990 Май. 22 (5 Пет 2): 933-8. [Медлайн].

  • Вильмс А., Даммер Р. [Серпигинозный эластоз при синдроме Дауна]. Hautarzt . 1997 декабрь 48 (12): 923-5. [Медлайн].

  • Daneshpazhooh M, Nazemi TM, Bigdeloo L, Yoosefi M. Кожно-слизистые находки у 100 детей с синдромом Дауна. Педиатр дерматол . 2007 май-июнь. 24 (3): 317-20. [Медлайн].

  • Masjkey D, Bhattacharya S, Dhungel S, Jha CB, Shrestha S, Ghimire SR и др. Использование фенотипических дермальных показателей в выявлении пациентов с синдромом Дауна. Nepal Med Coll J . 2007 декабрь 9 (4): 217-21. [Медлайн].

  • Geggel RL, O’Brien JE, Feingold M. Развитие клапанной дисфункции у подростков и молодых людей с синдромом Дауна и неизвестными врожденными пороками сердца. Дж. Педиатр . 1993 Май. 122 (5 Пет 1): 821-3.[Медлайн].

  • Земель Б.С., Пипан М., Сталлингс В.А. и др. Диаграммы роста для детей с синдромом Дауна в США. Педиатрия . 2015 ноябрь 136 (5): e1204-11. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Аннерен Г., Густавсон К. Х., Сара В. Р., Тувемо Т. Задержка роста при синдроме Дауна в отношении инсулиноподобных факторов роста и гормона роста. Am J Med Genet Suppl . 1990. 7: 59-62. [Медлайн].

  • Bertapelli F, Pitetti K, Agiovlasitis S, Guerra-Junior G.Избыточный вес и ожирение у детей и подростков с синдромом Дауна — распространенность, детерминанты, последствия и меры вмешательства: обзор литературы. Резонирование разработчиков . 2016 Октябрь 57: 181–92. [Медлайн].

  • Попова Г., Патерсон В.Ф., Браун А., Дональдсон М.Д. Тиреоидит Хашимото при синдроме Дауна: клинические проявления и эволюция. Horm Res . 2008. 70 (5): 278-84. [Медлайн].

  • Шалитин С., Филип М. Аутоиммунный тиреоидит у младенцев с синдромом Дауна. Дж. Педиатр-эндокринол . 2002. 15: 649-652.

  • Idris I, O’Malley BP. Тиреотоксикоз при синдромах Дауна и Тернера: вероятность тиреоидита Хашимото как основной этиологии. Инт Дж. Клин Практик . 2000. 54: 272-273.

  • Рудберг С., Йоханссон Х., Акерстром Г., Тувема Т., Карлссон Ф.А. Болезнь Грейвса у детей и подростков. Поздние результаты хирургического лечения. Eur J Endocrinol . 1996. 134: 710-7.

  • Zwaan MC, Reinhardt D, Hitzler J, Vyas P. Острые лейкемии у детей с синдромом Дауна. Педиатр Клин N Am . 2008. 55: 53-70.

  • Lerner LH, Wiss K, Gellis S, Barnhill R. Необычная пустулезная сыпь у младенца с синдромом Дауна и врожденной лейкемоидной реакцией. J Am Acad Dermatol . 1996, 35 августа (2, часть 2): 330-3. [Медлайн].

  • Хитцлер Дж. К., Зипурский А. Происхождение лейкемии у детей с синдромом Дауна. Нат Рев Рак . 2005 5 (1): 11-20 января. [Медлайн].

  • Li Z, Godinho FJ, Klusmann JH, Garriga-Canut M, Yu C, Orkin SH. Селективный эффект стадии развития соматически мутировавшего лейкемогенного фактора транскрипции GATA1. Нат Генет . 2005 июн. 37 (6): 613-9. [Медлайн].

  • Magalhaes IQ, Splendore A, Emerenciano M, et al. Преходящее миелопролиферативное заболевание новорожденных без синдрома Дауна и обнаружение мутации GATA1. J Педиатр Hematol Oncol . 2005 27 января (1): 50-2. [Медлайн].

  • Ахмед М., Штернберг А., Холл Г. и др. Естественная история мутации GATA-1 при синдроме Дауна. Кровь . 2004. 103: 2480-2489.

  • Bhatt S, Schreck R, Graham JM, Korenberg JR, Hurvitz CG, Fischel-Ghodsian N. Транзиторная лейкемия с трисомией 21: описание случая и обзор литературы. Ам Дж. Мед Генет . 1995 25 сентября. 58 (4): 310-4. [Медлайн].

  • Родерик Дж. А., Брэдшоу, штат Вашингтон. Преходящее миелопролиферативное заболевание у новорожденного с синдромом Дауна. Adv neonat Care . 2008. 8: 208-218.

  • Gamis A, Hilden J. Преходящее милеопролиферативное заболевание со слишком небольшим количеством данных и множеством вопросов без ответов: содержит ли оно важную часть головоломки для понимания гематаопоэза и острого миелогенного лейкоза ?. J Педиатр Hematol Oncol . 2002. 24: 2-5.

  • Ма СК, Ван Т.С., Чан ГК, Ха СИ, Фунг Л.Ф., Чан ЛК.Связь между преходящим аномальным миелопоэзом и острым мегакариобластным лейкозом при синдроме Дауна. Br J Haematol . 2001 Март 112 (3): 824-5. [Медлайн].

  • Тауб Дж. Синдром Дауна и мегакариоцитарный лейкоз / преходящее миелопролиферативное заболевание: когда это начинается ?. Кровь . 2003. 101: 4228-4300.

  • Аль-Касим Ф., Дойл Дж. Дж., Месси Г. В. и др. Заболеваемость и лечение потенциально летальных заболеваний при транзиторной лейкемии синдрома Дауна: Групповое исследование детской онкологии. J Педиатр Hematol Oncol . 2002. 24: 9-13.

  • Massey GV, Zipursky A, Chang MN, Doyle JJ, Nasim S, Taub JW. Проспективное исследование естественного течения преходящего лейкоза (TL) у новорожденных с синдромом Дауна (DS): исследование детской онкологической группы (COG) POG-9481. Кровь . 15 июня 2006 г. 107 (12): 4606-13. [Медлайн].

  • Кривит З., Хорошее РА. Одновременное возникновение лейкемии и монголизма; сообщать о наших случаях. AMA J Dis Child .1956. 91: 218-222.

  • Хасле Х, Клемменсен И. Х., Миккельсен М. Риски лейкемии и солидных опухолей у людей с синдромом Дауна. Ланцет . 2000 15 января. 355 (9199): 165-9. [Медлайн].

  • Йенсен К.М., Булова П.Д. Организация ухода за взрослыми с синдромом Дауна. BMJ . 2014 30 сентября. 349: g5596. [Медлайн].

  • Ringman JM, Rao N, Lu PH, Cederbaum S. Мозаицизм для трисомии 21 у пациента с деменцией с ранним началом.Отчет о болезни и краткий обзор литературы. Arch Neurol . 2008. 65: 412-415.

  • Папавассилиу П., Йорк Т.П., Гурсой Н., Хилл Дж., Найсли Л.В., Сундарам У. Фенотип лиц, страдающих мозаицизмом по поводу трисомии 21 / синдрома Дауна, отражает процентное содержание трисомных клеток в различных тканях. Ам Дж. Мед Генет А . 2009 15 февраля. 149A (4): 573-83. [Медлайн].

  • Баум Р.А., Нэш П.Л., Фостер Дж. Э., Спейдер М., Рэтлифф-Шауб К., Кури Д.Л.Первичная помощь детям и подросткам с синдромом Дауна: обновленная информация. Curr Probl Pediatr Adolesc Health Care . 2008 Сентябрь 38 (8): 241-61. [Медлайн].

  • Colvin KL, Yeager ME. Что люди с синдромом Дауна могут рассказать нам о сердечно-легочных заболеваниях. Eur Respir Ред. . 2017 26 января (143): [Medline]. [Полный текст].

  • McDowell KM, Craven DI. Легочные осложнения синдрома Дауна в детстве. Дж. Педиатр .2011 Февраль 158 (2): 319-25. [Медлайн].

  • Алими А., Тайтард Дж., Абу Таам Р. и др. Легочный гемосидероз у детей с синдромом Дауна: отечественный опыт. Орфанет J Rare Dis . 2018 20 апреля. 13 (1): 60. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Лиянаге С., Барнс Дж. Глаз и синдром Дауна. Br J Hosp Med (Лондон) . 2008 ноябрь 69 (11): 632-4. [Медлайн].

  • Миядзаки Э.А. Ортоптика синдрома Дауна. Am Orthopt J . 2014. 64: 12-6. [Медлайн].

  • Рабин KR, Whitlock JA. Злокачественные новообразования у детей с трисомией 21. Онколог . 2009 14 февраля (2): 164-73. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Бхатнагар Н., Низери Л., Танстолл О., Вьяс П., Робертс И. Преходящий аномальный миелопоэз и ОМЛ при синдроме Дауна: обновление. Curr Hematol Malig Rep . 2016 11 октября (5): 333-41. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Мартинес Э., Кастанеда Д., Харамилло С. и др.Измененные иммунные параметры коррелируют с госпитализацией детей с синдромом Дауна в связи с инфекцией. Хум Иммунол . 2016 июл.77 (7): 594-9. [Медлайн].

  • Mik G, Gholve PA, Scher DM, Widmann RF, Green DW. Синдром Дауна: вопросы ортопедии. Curr Opin Pediatr . 2008 20 февраля (1): 30-6. [Медлайн].

  • Роджерс ПТ, Ройзен, штат Нью-Джерси, Капоне, GT. Синдром Дауна. Капуте А.Дж., Аккардо П.Дж. Нарушения развития в младенчестве и детстве .2-й. 1996. 221-224.

  • Pueschel SM, Scola FH. Атлантоаксиальная нестабильность у людей с синдромом Дауна: эпидемиологические, рентгенографические и клинические исследования. Педиатрия . 1987. 80: 555-560.

  • Джудж Х., Эмери Х. Артропатия синдрома Дауна: недиагностированное и недооцененное состояние. Дж. Педиатр . 2009 Февраль 154 (2): 234-8. [Медлайн].

  • Майерс Б.А., Пуэшель С.М. Психиатрические расстройства у лиц с синдромом Дауна. Дж. Нерв Мент Дис . 1991 Октябрь 179 (10): 609-13. [Медлайн].

  • миль JH. Расстройства аутистического спектра — обзор генетики. Генет Мед . 2011 Апрель 13 (4): 278-94. [Медлайн].

  • Кент Л., Эванс Дж, Пол М., Шарп М. Коморбидность расстройств аутистического спектра у детей с синдромом Дауна. Дев Мед Детский Нейрол . 1999 г., 41 (3): 153-8. [Медлайн].

  • Райс К. Центры по контролю и профилактике заболеваний.Распространенность расстройств аутистического спектра — сеть мониторинга аутизма и пороков развития, 14 сайтов, США, 2002 г. MMWR CDC Surveill Summ . 2007. 56: 12-28.

  • Фоли К.Р., Бурк Дж., Эйнфельд С.Л., Тонг Б.Дж., Джейкоби П., Леонард Х. Модели депрессивных симптомов и поведения, связанного с социальными отношениями, со временем отличаются от других поведенческих сфер у молодых людей с синдромом Дауна. Медицина (Балтимор) . 2015 май. 94 (19): 1-7. [Медлайн].

  • Wisniewski KE, Wisniewski HM, Wen GY.Возникновение невропатологических изменений и деменции при болезни Альцгеймера при синдроме Дауна. Энн Нейрол . 1985 марта 17 (3): 278-82. [Медлайн].

  • Fonseca LM, Yokomizo JE, Bottino CM, Fuentes D. Дегенерация лобной доли у взрослых с синдромом Дауна и болезнью Альцгеймера: обзор. Демент Гериатр Cogn Disord . 2016. 41 (3-4): 123-36. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Эсбенсен А.Дж., Джонсон Э.Б., Амарал Дж.Л., Тан С.М., Макс Р.Дифференциация старения среди взрослых с синдромом Дауна и коморбидной деменцией или психопатологией. Am J Intellect Dev Disabil . 2016 Январь 121 (1): 13-24. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Дрисколл Д.А., Морган М.А., Шулькин Дж. Скрининг синдрома Дауна: изменение практики акушеров. Am J Obstet Gynecol . 2009 Апрель 200 (4): 459.e1-9. [Медлайн].

  • Саммерфилд П. Пренатальный скрининг на синдром Дауна: необходимы сбалансированные дискуссии. Ланцет . 2009 28 февраля. 373 (9665): 722. [Медлайн].

  • Fransen MP, Hajo Wildschut, Vogel I, Mackenbach J, Steegers E, Essink-Bot ML. Информация о пренатальном скрининге на синдром Дауна: этнические различия в знаниях. Кабинеты по обучению пациентов . 2009 ноябрь 77 (2): 279-88. [Медлайн].

  • Cuckle H. Биохимический скрининг синдрома Дауна. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol . 2000 Сентябрь 92 (1): 97-101. [Медлайн].

  • Nicolaides KH, Spencer K, Avgidou K, Faiola S, Falcon O. Многоцентровое исследование скрининга на трисомию 21 в первом триместре у 75 821 беременность: результаты и оценка потенциального воздействия индивидуального ориентированного на риск двухэтапного первого триместра скрининг. Ультразвуковой акушерский гинеколь . 2005 25 марта (3): 221-6. [Медлайн].

  • Каган К.О., Райт Д., Бейкер А., Сахота Д., Николаидес К.Х. Скрининг на наличие трисомии 21 по возрасту матери, толщине затылочной кости плода, свободному бета-хорионическому гонадотропину человека и белку плазмы крови, связанному с беременностью. Ультразвуковой акушерский гинеколь . 31 июня 2008 г. (6): 618-24. [Медлайн].

  • Nicolaides KH. Прозрачность затылочной кости и другие сонографические маркеры хромосомных аномалий в первом триместре. Am J Obstet Gynecol . 2004 Июль 191 (1): 45-67. [Медлайн].

  • Спенсер К., Саутер В., Тул Н., Снейдерс Р., Николаидес К. Программа скрининга на трисомию 21 через 10–14 недель с использованием прозрачности затылочной кости плода, свободного бета-хорионического гонадотропина человека в сыворотке крови матери и связанного с беременностью протеина плазмы-А. Ультразвуковой акушерский гинеколь . 1999 г., 13 (4): 231-7. [Медлайн].

  • Dreux S, Olivier C, Dupont JM, Leporrier N, Oury JF. Скрининг материнской сыворотки при мозаичном и транслокационном синдроме Дауна. Пренат Диагностика . 2008 28 августа (8): 699-703. [Медлайн].

  • Натоли JL, Акерман DL, Макдермотт S, Эдвардс JG. Пренатальная диагностика синдрома Дауна: систематический обзор показателей прерывания (1995-2011). Пренат Диагностика .2012 Февраль 32 (2): 142-53. [Медлайн].

  • Snijders RJ, Noble P, Sebire N, Souka A, Nicolaides KH. Многоцентровый проект в Великобритании по оценке риска трисомии 21 по возрасту матери и толщине затылочной кости плода на 10-14 неделе беременности. Группа скрининга первого триместра Фонда медицины плода. Ланцет . 1998, 1 августа. 352 (9125): 343-6. [Медлайн].

  • Нортон М.Э., Брар Х., Вайс Дж., Карими А., Лоран Л.К., Коуги А.Б. и др. Исследование неинвазивной хромосомной оценки (NICE): результаты многоцентрового проспективного когортного исследования для выявления трисомии 21 и трисомии 18 плода. Am J Obstet Gynecol . 1 июня 2012 г. [Medline].

  • Barclay L. Анализ крови матери может выявить трисомию в первом триместре. Медицинские новости Medscape. 7 июня 2013 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/805519. Доступ: 8 июля 2013 г.

  • Gil MM, Quezada MS, Bregant B, Ferraro M, Nicolaides KH. Внедрение тестирования бесклеточной ДНК материнской крови в раннем скрининге на анеуплоидии. Ультразвуковой акушерский гинеколь .2013 Июль 42 (1): 34-40. [Медлайн].

  • Николаидес К. Х., Райт Д., Пун Л. С., Сингелаки А., Гил М. М.. Контингентный скрининг в первом триместре на трисомию 21 по биомаркерам и тестирование ДНК без клеток материнской крови. Ультразвуковой акушерский гинеколь . 2013 Июль 42 (1): 41-50. [Медлайн].

  • Паломаки Г.Е., Клоза Е.М., Ламберт-Мессерлиан Г.М. и др. Секвенирование ДНК материнской плазмы для выявления синдрома Дауна: международное клиническое исследование. Генет Мед .2011 13 ноября (11): 913-920. [Медлайн].

  • Barclay L. Анализ крови матери может выявить трисомию в первом триместре. Medscape Medical News, 7 июня 2013 г. Доступно по адресу http://www.medscape.com/viewarticle/805519. Доступ: 8 июля 2013 г.

  • Gil MM, Quezada MS, Bregant B, Ferraro M, Nicolaides KH. Внедрение тестирования бесклеточной ДНК материнской крови в раннем скрининге на анеуплоидии. Ультразвуковой акушерский гинеколь . 2013 Июль 42 (1): 34-40.[Медлайн].

  • Рупела В., Веллеман С.Л., Андрианопулос М.В. Двигательные речевые навыки у детей с синдромом Дауна: описательное исследование. Int J Speech Lang Pathol . 2016 11. 1-10 января. [Медлайн].

  • Бунт CW, Бунт СК. Роль семейного врача в уходе за детьми с синдромом Дауна. Ам Фам Врач . 2014 15 декабря. 90 (12): 851-8. [Медлайн]. [Полный текст].

  • Tassone JC, Duey-Holtz A.Проблемы с позвоночником в Специальном олимпийце с синдромом Дауна. Sports Med Arthrosc . 2008 16 марта (1): 55-60. [Медлайн].

  • Diaz KM. Физическая активность и сидячий образ жизни среди детей США с синдромом Дауна и без него: Национальное исследование здоровья детей. Am J Intellect Dev Disabil . 2020 май. 125 (3): 230-42. [Медлайн].

  • Warburton D, Dallaire L, Thangavelu M, Ross L, Levin B, Kline J. Повторение трисомии: пересмотр на основе данных по Северной Америке. Ам Дж. Хам Генет . 2004 Сентябрь 75 (3): 376-85. [Медлайн].

  • Нуссбаум Р.Л., Макиннес Р.Р., Уиллард Х.Ф. Томпсон и генетика Томпсона в медицине. Шестое исправленное издание . Филадельфия: W.B. Сондерс; 2004.

  • Толми Дж. Синдром Дауна и другие аутосомные трисомии. Римоин Д.Л., Коннор Дж.М., Пайериц Р.Э., Корф Б.Р. Принципы и практика медицинской генетики Эмери и Римоана . 4-е издание. 2002. 1129-1183.

  • Galleguillos C, Galleguillos B, Larios G, Menchaca G, Bont L, Castro-Rodriguez JA. Синдром Дауна является фактором риска тяжелой инфекции нижних дыхательных путей, вызванной респираторно-синцитиальным вирусом. Акта Педиатр . 2016 ноябрь 105 (11): e531-5. [Медлайн].

  • Сугимото Д., Боуэн С.Л., Михан В.П., 3-й, Страччолини А. Влияние нервно-мышечной тренировки на детей и подростков с синдромом Дауна: систематический обзор и метаанализ. Резонирование разработчиков . 2016 25 апреля. 55: 197-206. [Медлайн].

  • Что люди с синдромом Дауна могут рассказать нам о сердечно-легочных заболеваниях

    Abstract

    Синдром Дауна — наиболее частая хромосомная аномалия среди живорожденных младенцев. Вследствие полной или частичной трисомии 21 хромосомы синдром Дауна связан с когнитивными нарушениями, врожденными пороками развития (особенно сердечно-сосудистыми) и дисморфическими особенностями. Нарушения иммунитета при синдроме Дауна являются причиной огромного бремени болезней, начиная от проблем с качеством жизни (аутоиммунная алопеция) и заканчивая более серьезными проблемами со здоровьем (аутоиммунный тиреоидит) и опасными для жизни проблемами (лейкемия, инфекции дыхательных путей и легочная гипертензия).Сердечно-сосудистые и легочные заболевания составляют около 75% смертности людей с синдромом Дауна. В этом обзоре обобщены сердечно-сосудистые, респираторные и иммунные проблемы, с которыми сталкиваются люди с синдромом Дауна, а также генетические основы их патобиологии. Мы решительно выступаем за расширение сравнительных исследований сердечно-легочных заболеваний у людей с синдромом Дауна и без него, поскольку мы считаем, что это приведет к новым стратегиям профилактики и лечения заболеваний, от которых страдают миллионы людей во всем мире.

    Реферат

    В этом обзоре обобщены сердечно-легочные и иммунные проблемы, с которыми сталкиваются люди с синдромом Дауна http://ow.ly/tlGU306iMkG

    Введение

    Синдром Дауна является наиболее распространенной хромосомной аномалией во всем мире с частотой от 1 из 700 и 1 из 800 живорождений [1]. По всей Европе ежегодно рождается около 9000 детей с синдромом Дауна. Это мультисистемное состояние, вызванное присутствием третьей копии части или всей хромосомы 21 человека (Hsa21).Синдром Дауна неизменно связан со спектром черепно-лицевых аномалий, гипотонией и когнитивными нарушениями, а также с ранним началом деменции Альцгеймера [2]. У людей с синдромом Дауна часто встречаются другие медицинские проблемы: пороки развития желудочно-кишечного тракта, врожденные пороки сердца, респираторные заболевания, аутоиммунитет, дисфункция щитовидной железы и гематологические нарушения [3] (рисунок 1). Люди с синдромом Дауна устойчивы к развитию солидных опухолей и коронарной атеросклеротической болезни (ИБС).К сожалению, механизмы, ответственные за предрасположенность или устойчивость к этим условиям, плохо изучены. Примерно 45–50% всех новорожденных с синдромом Дауна имеют врожденный порок сердца (ВПС), обычно атриовентрикулярный дефект перегородки [4], в зависимости от этнической принадлежности и пола [5]. Несмотря на повышенные факторы риска липидного обмена [6] и ожирения [7], частота атеросклеротических заболеваний у взрослых с синдромом Дауна невысока [8, 9]. Связанная с щитовидной железой сердечная дисфункция часто встречается при синдроме Дауна [10].Заболевания легких составляют 54% госпитализаций с синдромом Дауна [11], а средняя продолжительность госпитализации в два-три раза дольше, чем у лиц без синдрома [12]. У лиц с синдромом Дауна в возрасте до 3 лет респираторные заболевания являются наиболее частой причиной госпитализации [12]. У лиц с синдромом Дауна повышена частота инфекций дыхательных путей [13] и острого респираторного дистресс-синдрома [14]. Респираторные заболевания — самая частая причина смерти людей с синдромом Дауна любого возраста [15].В Европе, США и во всем мире проживает большое количество людей с синдромом Дауна. Таким образом, большая популяция с синдромом Дауна в сочетании с высокой частотой сердечно-легочных заболеваний при синдроме Дауна ассоциируется со значительной заболеваемостью, смертностью и затратами. У нас есть уникальная возможность продвигать науку и лечение сердечно-легочных заболеваний для всех людей, изучая эти заболевания в контексте синдрома Дауна.

    РИСУНОК 1

    Болезни сердца и легких являются основными причинами смерти людей с синдромом Дауна.Пневмония и инфекционные заболевания легких, врожденный порок сердца (ВПС) и заболевания системы кровообращения (сосудистые заболевания, исключая ИБС или ишемическую болезнь сердца) составляют около 75% всех смертей у людей с синдромом Дауна. Интересно, что на ишемическое сердечно-сосудистое заболевание приходится только ~ 7% смертей при синдроме Дауна по сравнению с типичным показателем смертности населения ~ 30% (не показано). Воспроизведено и изменено из [38] с разрешения издателя.

    В этом обзоре мы подчеркиваем уникальную возможность, которую предоставляют люди с синдромом Дауна более широкому сообществу биомедицинских исследователей.ИБС является ведущей причиной смерти в мире и вызвала> 1,8 миллиона смертей (42% от общего числа смертей) в 2014 году только в Европе [16], но по неясным причинам атеросклеротические заболевания и ИБС при синдроме Дауна встречаются редко. На респираторные заболевания, за исключением рака легких, приходится около 15% всех смертей в Европе [17]. Из 10 основных причин младенческой смертности четыре были заболеваниями легких, на которые приходилось около 30% детских смертей. Респираторные заболевания — серьезная медицинская проблема для людей с синдромом Дауна.Эти цифры подтверждают идею о том, что лучшее понимание того, почему у людей с синдромом Дауна чаще возникают заболевания легких и врожденные пороки сердца, но гораздо меньше сердечно-сосудистых и атеросклеротических заболеваний, принесет огромную пользу миллионам людей во всем мире. Действительно, изучение выбросов или экстремальных фенотипов в биологии привело к революционным открытиям (, например, термофильных бактерий и термостабильных ферментов для ПЦР [18] и поиск генов устойчивости к ВИЧ / СПИДу [19]).

    Респираторные заболевания при синдроме Дауна

    Респираторные заболевания составляют значительную долю заболеваемости при синдроме Дауна (таблица 1) и способствуют сокращению продолжительности жизни.Смертность от респираторных заболеваний значительно выше у детей [20] и взрослых [21, 22] с синдромом Дауна. При синдроме Дауна дыхательная недостаточность является предиктором смертности [22]. В этих исследованиях есть ограничения и потенциальные предубеждения, включая методы сбора данных, отсутствие различий между первичными диагнозами и вторичных диагнозов и отсутствие долгосрочных последующих исследований. Тем не менее респираторные заболевания в значительной степени способствуют заболеваемости и смертности при синдроме Дауна.

    ТАБЛИЦА 1

    Респираторные осложнения синдрома Дауна

    Большая часть того, что известно о респираторных заболеваниях при синдроме Дауна, получено из исследований, проведенных среди детей. Исследования у взрослых с синдромом Дауна и заболеваниями легких немногочисленны. Респираторные заболевания при синдроме Дауна можно разделить на состояния, поражающие верхние дыхательные пути, нижние дыхательные пути и легочную сосудистую сеть. Верхние дыхательные пути у людей с синдромом Дауна часто сужаются из-за врожденных и связанных заболеваний [23–25].У детей с синдромом Дауна трахея часто меньше по размеру [26], а трахеальный бронх способствует рецидивирующей пневмонии [27, 28]. Малация дыхательных путей вызывает обструкцию более чем у 50% детей с синдромом Дауна, другие причины чаще встречаются у взрослых [29, 30]. Эти структурные факторы в сочетании с гипотонией и ожирением увеличивают вероятность обструкции проксимальных дыхательных путей [31]. Связанные со сном нарушения дыхания, такие как обструктивное апноэ во сне, встречаются у 39–79% детей с синдромом Дауна [32, 33].У некоторых пациентов с апноэ во сне хроническая перемежающаяся гипоксия и респираторный ацидоз способствуют развитию легочной гипертензии и легочного сердца [34]. Инфекция верхних дыхательных путей, обычно вирусный круп, часто встречается у взрослых и детей с синдромом Дауна. В 20-летнем исследовании 239 детей с синдромом Дауна у 23% были симптомы стридора, а у 18% — стойкий хронический круп [35].

    Рецидивирующие инфекции нижних дыхательных путей часто встречаются у людей с синдромом Дауна, особенно у детей.На респираторные заболевания приходится 43–78% госпитализаций в отделения интенсивной терапии и 50% случаев, когда требуется искусственная вентиляция легких [12, 36, 37]. Заболевания органов дыхания уступают только ИБС по смертности лиц с синдромом Дауна в любом возрасте [38]. Средняя продолжительность пребывания в больнице из-за заболевания нижних дыхательных путей у детей с синдромом Дауна больше [11]. Одной из наиболее важных причин инфекции нижних дыхательных путей является респираторно-синцитиальный вирус (RSV). Синдром Дауна является независимым фактором риска RSV-бронхиолита [36, 39].Врожденные аномалии дыхательных путей способствуют не только инфекции, но и хронической аспирации [37]. Задержка двигательной функции и структурные аномалии орально-носовых ходов способствуют хронической аспирации, проявляющейся постоянным кашлем, хрипом и пневмонией [37]. Врожденный недостаток врожденного и приобретенного иммунитета способствует предрасположенности к инфекциям дыхательных путей. Плохой ответ на вакцинацию потенциально способствует респираторной инфекции [40], так же как и снижение частоты биений ресничек, хотя ультраструктура ресничек при синдроме Дауна является нормальной [41].

    Респираторные заболевания при синдроме Дауна могут поражать не только дыхательные пути, но и легочную сосудистую сеть. Заболевания легочных сосудов имеют широкий диапазон этиологии и патогенеза. Легочная эмболия и отек легких обычно обнаруживаются на компьютерной томографии при заболеваниях сосудов легких, таких как ИБС, горная болезнь и гипертензия легочной артерии (ЛАГ) [42–46]. Считается, что эмболия и отек легких, вторичные по отношению к заболеванию левых отделов сердца, происходят из-за изменений проницаемости эндотелия и, вероятно, связаны с нарушениями калиевых и кальциевых каналов [47–49].Гистопатология сосудов легких у людей с синдромом Дауна включает общую незрелость, двойные капиллярные сети и заметные внутрилегочные бронхолегочные анастомозы [50–52]. В сосудистой сети легких синдрома Дауна плода переизбыток антиангиогенных факторов, таких как эндостатин, коллаген-4A3, предшественник амилоидного белка и тканевой ингибитор матриксной металлопротеиназы-3, может помочь объяснить снижение кровоснабжения и предрасположенность к легочной гипертензии [53].

    Высокая частота ИБС у детей с синдромом Дауна (подробно обсуждается позже) является основным фактором заболеваемости ЛАГ 1-й группы.У людей с синдромом Дауна и ИБС с лево-правым шунтом наблюдается дисбаланс вазоактивных медиаторов, который способствует сужению сосудов, агрегации тромбоцитов и пролиферации клеток в легочной сосудистой сети [54]. Младенцы с синдромом Дауна имеют высокий уровень ЛАГ, что непропорционально их возрасту [55–57], и около 30% взрослых с синдромом Дауна имеют дефекты перегородки и более высокую сопутствующую смертность по сравнению с детьми без синдрома Дауна [58]. Стойкая легочная гипертензия новорожденных, еще одно заболевание ЛАГ 1-й группы, довольно часто встречается при синдроме Дауна [59–61].Сочетание пороков развития верхних дыхательных путей, дисплазии альвеолярных капилляров, гипоксии и гиперкапнии может в совокупности способствовать развитию легочной гипертензии [62, 63]. Важно отметить, что не было рандомизированных контролируемых исследований при синдроме Дауна с ЛАГ, посвященных изучению ответа на терапию сосудорасширяющими средствами [64, 65]. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что люди с синдромом Дауна так же чувствительны, как и пациенты с ЛАГ без синдрома Дауна, на антагонисты рецепторов эндотелина, такие как бозентан [64–68], хотя тест с 6-минутной ходьбой не может быть эффективным конечным результатом [69] .Несмотря на высокую частоту ИБС у лиц с трисомией 21, тромбоз легких не является причиной заболеваемости или смертности при синдроме Дауна [70–74]. Дети с синдромом Дауна подвержены быстрому развитию высокогорного отека легких даже на небольшой высоте (~ 2000 м) [75]. Интересно, что отек не был вторичным по отношению к дисфункции левого желудочка. Это может быть связано с повышенной легочной вазореактивностью и чрезмерной перфузией легочных сосудов и повреждением из-за ИБС [76] и / или из-за гипоплазии легких [51].

    Легкие людей с синдромом Дауна различаются по строению, росту и развитию. К ним относятся увеличенные альвеолярные воздушные пространства, генерализованный пористый фенотип и субплевральные кисты неопределенного значения [77]. У лиц с синдромом Дауна острое повреждение легких (ОПЛ) развивается в 10 раз чаще, чем у лиц без синдрома Дауна [14]. Поскольку апоптоз альвеолярных эпителиальных клеток является центральным признаком ALI [78, 79], было то, что увеличение апоптозной гибели наблюдалось бы при синдроме Дауна, но не наблюдалось [80].Хотя респираторные эпителиальные клетки при синдроме Дауна несбалансированы в отношении поглотителей свободных радикалов, воздействие окислительного стресса не приводит к усилению апоптоза или воспаления [81]. Из вскрытия людей с синдромом Дауна известно, что количество альвеол колеблется от 58% до 83% от прогнозируемого [52]. Такая гипоплазия легких наиболее очевидна в виде небольших кист примерно у 20–36% детей с синдромом Дауна [82]. Таким образом, в какой-то момент за пределами жизни плода у людей с синдромом Дауна может произойти апоптоз альвеолярного эпителия.Пациенты с субплевральными кистами протекают бессимптомно. Люди с синдромом Дауна, а также мышиные модели синдрома Дауна демонстрируют замедленный рост и меньшие размеры тела [83]. Первичные фибробласты людей с синдромом Дауна пролиферируют с меньшей скоростью, чем контрольные клетки, и демонстрируют повышенную чувствительность к апоптозу и старению [84–87]. Эти наблюдения в сочетании с уменьшением размера мозжечка при синдроме Дауна [88, 89] позволяют предположить, что уменьшение количества клеток является общей характеристикой синдрома Дауна.Однако нет доступных данных, которые предлагали бы прямое сравнение скорости пролиферации или апоптоза в клетках легких людей с синдромом Дауна по сравнению с контрольной группой. Более того, возрастные изменения скорости клеточной пролиферации и / или апоптоза не были определены при синдроме Дауна [90]. Таким образом, неясно, влияет ли задержка развития или преждевременное старение на респираторное инфекционное заболевание при синдроме Дауна.

    Генетическое влияние трисомии 21 на заболевание легких

    Ген Hsa21 пре-B-клеточный гомеобокс-регулирующий белок-1 лейкемии (PREP1) кодирует фактор транскрипции супрессора опухоли, который играет важную роль в отношении пролиферации клеток и перехода эпителия в мезенхиму [91].Белок p53 является прямой мишенью для PREP1, а PREP1 сверхэкспрессируется в фибробластах с синдромом Дауна [92]. Мыши с избыточной экспрессией PREP1 меньше по размеру, так как клетки подвергаются повышенной скорости апоптоза из-за повышенной активности p53 [93]. Хотя нет данных, специфичных для легких, р53 может также играть роль в апоптозе, возникающем в результате сверхэкспрессии фактора транскрипции Ets2 гена Hsa21 [94]. Ets2 — фактор транскрипции и протоонкоген, который контролирует клеточную судьбу, пролиферацию и апоптоз [95]. Клетки при синдроме Дауна обладают несбалансированной системой антиоксидантной защиты, связанной с высокой экспрессией супероксиддисмутазы 1 (SOD1, Hsa21) [96].Хронический окислительный стресс в фибробластах с синдромом Дауна сопровождается р21-зависимым репликативным старением [97]. Баланс оксидантов / антиоксидантов сильно влияет на биологию легких и является предметом интенсивных исследований [98]; однако нет никаких специфических для легких данных относительно сверхэкспрессии SOD1 или антиоксидантного дисбаланса в легких у людей с синдромом Дауна. Кроме того, кодируемые Hsa21 микро (mi) РНК могут вносить вклад в гипоцеллюлярность. Например, высокие уровни miRNA Let-7c вызывают остановку клеточного цикла, воздействуя на CDC25a [99].Сходным образом активность опухолевых супрессоров miR-99a [100] и miR-125b-2 [101], кодируемых Hsa21, может вносить вклад в гипоплазию легких. Биология легких при синдроме Дауна также может зависеть от сверхэкспрессии генов Hsa21 в нерезидентных клетках. Например, индуцированный липополисахаридом ALI у мышей в значительной степени стимулируется макрофагальной экспрессией miR-155 [102], а мыши с нокаутом miR-155 защищены от хронического фиброза легких после воздействия блеомицина [103].

    Эпигенетическая модификация генома при синдроме Дауна также может потенциально объяснить нарушение регуляции развития легких и гомеостаза.В фибробластах наличие дополнительной хромосомы 21 связано с гиперметилированием кластеров морфогенов эмбриональных органов HOXB (хромосома 17) и HOXD (хромосома 2) [104]. Гиперметилирование происходит из-за активации ДНК-метилтрансфераз DNMT3B (хромосома 20) и DNMT3L (Hsa21) и подавления деметилаз TET2 (хромосома 4) и TET3 (хромосома 2). Эпигенетические изменения могут помочь объяснить существование хромосомных доменов нарушения регуляции экспрессии генов (GEDDs) [105], и в совокупности эти данные свидетельствуют в пользу глобального нарушения среды ядерного хроматина при синдроме Дауна.Интересно, что присутствие GEDD сохраняется в модели синдрома Дауна Ts65Dn у мышей [105], даже несмотря на то, что хромосомный контекст отличается только из-за частичной синтении Hsa21 на хромосоме 16 мыши. При синдроме Дауна гиперметилирование морфогенетических генов во время развития и во время Послеродовая жизнь может помочь объяснить сужение и обструкцию верхних дыхательных путей, гипоплазию нижних дыхательных путей и ингибирование легочного ангиогенеза.

    Что касается легочной сосудистой сети при синдроме Дауна, кандидатная область-1 для синдрома Дауна гена Hsa21 (DSCR1 / регулятор кальциневрина (RCAN) -1) сверхэкспрессируется и кодирует негативный регулятор фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) -кальциневрин. сигнализация [106, 107].DYRK1A (Hsa21) также ослабляет передачу сигналов кальциневрина [106], и дальнейшее ангиогенное ингибирование при синдроме Дауна может быть обеспечено сверхэкспрессией Hsa21-кодируемого коллагена XVIII, который может расщепляться до эндостатина, мощного эндогенного ингибитора ангиогенеза [108]. Факторы антиангиогенеза, не кодируемые Hsa21, сверхэкспрессируются в легких плода [53], и хотя в совокупности антиангиогенез способствует низкой частоте солидных опухолей при синдроме Дауна [109], он может иметь негативные последствия для легочной сосудистой сети.Например, блокада рецепторов VEGF у гипоксических грызунов вызывает легочную гипертензию [110].

    Врожденные пороки сердца и сердечно-сосудистые заболевания при синдроме Дауна

    Синдром Дауна связан с высокой частотой (45–50%) ИБС, особенно дефектами атриовентрикулярной перегородки (АВСД) (таблица 2) [4, 5]. Хирургическая коррекция значительно снизила смертность новорожденных с синдромом Дауна с АВСД [111]. Неисправленные дефекты перегородки приводят к шунтированию системной крови в легочный контур, усилению кровотока и ЛАГ, которые могут сохраняться даже после коррекции.Отмечается повышенная частота стойкой легочной гипертензии у новорожденных (ПРГН) при синдроме Дауна (~ 5,2% против 0,1% в общей популяции) [59]. Патофизиология и клиническое ведение ПРГН были недавно рассмотрены [112]. Был достигнут прогресс в отношении биомаркеров детской ЛАГ [113, 114], но не ЛАГ в условиях синдрома Дауна (DS-PAH), и нет животных моделей, специфичных для DS-PAH. Многие факторы, такие как хроническая гипоксия, апноэ во сне, рецидивирующая респираторная инфекция, низкая масса тела при рождении и преходящее миелопролиферативное заболевание, вероятно, способствуют развитию DS-PAH или легочной гипертензии при синдроме Дауна [63].

    ТАБЛИЦА 2

    Врожденные пороки сердца и сердечно-сосудистые заболевания у лиц с синдромом Дауна

    Атеросклеротическое заболевание является ведущей причиной смерти в Европе и во всем мире (~ 30% всех смертей в мире) [115]. Смертность от ИБС выше среди женщин (51%), чем среди мужчин (42%), и около 20% всех смертей в Европе вызваны ишемической болезнью сердца [115]. Заболеваемость, связанная с ИБС, по данным показателей выписки из больницы по поводу ИБС, увеличивается [115]. Люди с синдромом Дауна имеют низкую заболеваемость ИБС, особенно атеросклерозом, несмотря на увеличение ожирения и метаболических нарушений при синдроме Дауна [116].Курение не является основным фактором риска ИБС у людей с синдромом Дауна [10], а их циркулирующие уровни фракций холестерина могут обеспечивать кардиопротекцию [6]. Атеросклероз — сложный патофизиологический процесс, включающий ремоделирование воспаления и закупорку системных кровеносных сосудов, вносящий значительный вклад в мировое бремя ИБС [117, 118]. Люди с синдромом Дауна устойчивы к развитию атеромы и атеросклероза [119–121]. Ограничением самых ранних исследований было то, что они проводились с использованием материалов вскрытия от людей с синдромом Дауна, которые были помещены в лечебные учреждения, где поведенческие риски ИБС могли быть снижены за счет контроля рациона питания и уровней физической активности.Исследование показало, что толщина интимы сонной артерии была ниже у людей с синдромом Дауна, которые не проживали в общежитиях, несмотря на более высокий уровень С-реактивного белка, триглицеридов и общего жира в организме [122]. Интересно, что систолическое и диастолическое артериальное давление ниже у пациентов с синдромом Дауна по сравнению с контрольной группой [122]. У взрослых с синдромом Дауна в возрасте ≥30 лет артериальная гипертензия и использование антигипертензивных препаратов ниже, чем в общей популяции [123]. Считается, что гипертоническая ИБС поражает около 1 миллиарда человек во всем мире и является основным фактором риска инсульта, инфаркта миокарда и заболеваний почек [124].У людей с синдромом Дауна могут быть разные реакции вегетативной нервной системы, что может влиять на сердечно-сосудистую функцию [125, 126].

    Дети и взрослые с синдромом Дауна обычно страдают гипотиреозом (распространенность ∼25–60%, в зависимости от исследования [127–129]). Субклинический гипотиреоз у более молодых людей связан с повышенным риском инсульта [130]. Уровни гормонов щитовидной железы являются ключевыми гомеостатическими регуляторами артериального давления и уровней липидов и связаны с сердечной недостаточностью и смертностью от сердечно-сосудистых заболеваний.

    Генетическое влияние трисомии 21 на врожденный порок сердца

    ИБС при синдроме Дауна демонстрирует «фиксированный паттерн» дефектов с большим количеством дефектов перегородки, но низкой скоростью транспозиции магистральных сосудов, тетралогии Фалло или коарктации аорты [ 10]. Люди с синдромом Дауна, по-видимому, защищены от ИБС, несмотря на повышенные факторы риска. Как тогда наличие дополнительной 21 хромосомы способствует ИБС, но защищает от ИБС? Следует отметить, что синдром Дауна не всегда сопровождается ИБС; таким образом, самой трисомии 21 недостаточно, чтобы вызвать ИБС.Самые последние данные предполагают, что для развития ИБС требуется много генов Hsa21 (, т. Е. , чувствительных к дозировке), но при этом может не потребоваться какой-либо отдельный ген [131, 132].

    Цепи COL-α1 (VI) и -α2 (VI) кодируются генами, расположенными на Hsa21, и их сверхэкспрессия связана с дефектами атриовентрикулярного канала при синдроме Дауна [133, 134]. Цепь α3 (VI) кодируется COL6A3, расположенным на хромосоме 2, и люди с синдромом Дауна, имеющие однонуклеотидный полиморфизм в COL6A3, подвергаются повышенному риску мышечной гипотонии и ИБС [135].Мутации потери функции в молекуле клеточной адгезии, богатой цистеином эпидермального фактора роста-подобного домена (CRELD) 1, кодируемого на хромосоме 3, вносят вклад в ИБС при синдроме Дауна [136]. Недавно было показано, что повышенная доза гена соединительной адгезионной молекулы (JAM) 2 Hsa21 усиливает ВПС у мышей с мутациями CRELD1 [137]. Сходным образом, гаплонедостаточность морфогена сердца Tbx5 (хромосома 12) приводит к различному формированию сердечного паттерна слева и справа на трисомном фоне у мышей Ts65Dn [138].В совокупности эти исследования повышают вероятность того, что передозировка генов Hsa21 в сочетании с нарушенной экспрессией генетических модификаторов, отличных от Hsa21, может приводить к AVSD (и, возможно, другим патологиям развития) при синдроме Дауна [139]. В связи с этим, многие из вредоносных вариантов генов, вовлеченных в CHD, идентифицированные на сегодняшний день, включают путь VEGF-A [140].

    Как и в легких, Hsa21-кодируемые микроРНК могут играть роль в ИБС при синдроме Дауна. В материнской периферической крови профиль экспрессии в плазме плода miR-let-7c и miR-99a повышен при беременностях с CHD-положительными плодами [141].Нет опубликованных данных по оценке материнских уровней miR, кодируемых Hsa21, в отношении ИБС при синдроме Дауна. Let-7c контролирует клоноспецифичные факторы транскрипции, которые способствуют и направляют кардиогенез, тогда как miR-99a имеет противоположные эффекты [142]. Таким образом, балансирование уровней критических кодируемых Hsa21 miR и / или белков, а не просто дозировка гена Hsa21, может в конечном итоге управлять развитием CAD. В другом примере PDE9a, кодируемая Hsa21, гидролизует цГМФ и является основным детерминантом внутриклеточных уровней цГМФ, важных для сигнальных каскадов.Сверхэкспрессия PDE9a способствует дезадаптивной гипертрофии и сердечной недостаточности у людей и в модели стеноза аорты на мышах [143]. Напротив, экспрессия miR-99a тесно коррелирует с сердечной функцией у мышей, а избыточная экспрессия miR-99a ослабляет как гипертрофию кардиомиоцитов in vitro , так и связанную со стенозом аорты гипертрофию сердца in vivo [144].

    Как упоминалось ранее, частота ИБС у людей с синдромом Дауна очень низка по сравнению с населением в целом.Это еще более удивительно, учитывая, что взрослые с умственной отсталостью чаще страдают сердечными заболеваниями, а люди с синдромом Дауна обычно ведут малоподвижный образ жизни, плохое питание, нарушения липидного обмена и ожирение [6, 7, 145, 146]. Плазменные маркеры метаболизма липидов стеролов (общий холестерин и липопротеины) при синдроме Дауна, как правило, не отличаются по сравнению с контрольной группой, соответствующей возрасту, и дают мало информации о снижении распространенности атеросклеротического заболевания [147]. Естественно возникает вопрос: какие гены Hsa21 являются защитными при синдроме Дауна и являются ли они ниже / нарушены у людей с ИБС в пределах типичной популяции? Снижение уровня гомоцистеина в плазме — это терапия, снижающая риск ИБС и инсульта [148].Гомоцистеин превращается в цистеин под действием ферментативного действия цистионин-β-синтазы (Hsa21). Цистионин-β-синтаза сверхэкспрессируется при синдроме Дауна [149], а уровни гомоцистеина в плазме ниже [150]. Дальнейшие исследования с участием людей с синдромом Дауна могли бы более полно выяснить механизмы, лежащие в основе «гомоцистеиновой теории» артериосклероза [121], болезни, поражающей очень большое количество людей во всем мире.

    Hsa21-кодируемый RCAN1 ингибирует кальциневрин-ядерные факторы сигнального пути активированных Т-клеток (NFATc) [151].RCAN1 / DSCR1 может играть двойную роль в отношении сердца при синдроме Дауна. С одной стороны, правильная регуляция развития RCAN1, по-видимому, является критической для правильной регуляции развития вальвулосептала [152]. С другой стороны, экспрессия RCAN1 высока в атеросклеротических поражениях [153], а экспериментальная инактивация RCAN1 снижает бремя атеросклеротических поражений [154]. Это парадоксально, учитывая, что частота атеросклероза при синдроме Дауна низкая, несмотря на избыточную экспрессию Hsa21 RCAN1. Один ключ к разгадке может исходить из предположения, что RCAN1 участвует в петле положительной обратной связи, включающей воспаление, макрофаги и окисленные липопротеины низкой плотности, которая усиливает образование и прогрессирование поражений [154].Имеются данные об окислительном и нитрозативном стрессе у взрослых с синдромом Дауна [155, 156]. Дополнительные сведения о том, как RCAN1 может играть роль в развитии атеросклероза, получены в условиях диабета типа II. Сердечно-сосудистые заболевания являются основной причиной смерти людей с диабетом (около 382 миллионов человек во всем мире страдают диабетом), и уменьшение атеросклеротических заболеваний при диабете имеет большое клиническое значение [157]. RCAN1 сверхэкспрессируется в островковых клетках при диабете типа II без синдрома Дауна [158].Интересно, что мышиные модели синдрома Дауна Ts65Dn и Ts16 являются гипергликемическими и демонстрируют нарушение толерантности к глюкозе [158]. Заболеваемость диабетом I типа увеличивается при синдроме Дауна [159], как и диабет II типа [160]. Возможно, что другие сверхэкспрессированные гены, кодируемые Hsa21, при синдроме Дауна сдерживают развитие диабета и атеросклероза, вызванного RCAN1.

    Гипертония поражает около 1 миллиарда человек во всем мире и является фактором риска инсульта и инфаркта миокарда [124].Ренин-ангиотензин-альдостероновая система — это гормональная система, которая в основном контролирует артериальное давление [161]. После преобразования в ангиотензин II из ангиотензина I рецепторы ангиотензина II в кровеносных сосудах связывают ангиотензин II и сужают сосуды, тем самым повышая кровяное давление. Блокаторы рецепторов ангиотензина (сартаны) широко используются в клинической практике в качестве гипотензивных средств [162]. И у женщин, и у мужчин с синдромом Дауна артериальное давление ниже, чем у субъектов сравнения [163], и у них меньшая толщина интима-медиа коронарных артерий [122].В исследовании монозиготных близнецов, дискордантных по синдрому Дауна, было обнаружено, что кодируемая Hsa21 miR-155 трансляционно репрессирует один аллель гена рецептора ангиотензина II типа 1, что приводит к снижению риска гипертонии [164].

    Нарушения иммунной системы, влияющие на сердечно-легочную функцию при синдроме Дауна

    Нарушения иммунной системы при синдроме Дауна составляют огромное и широкомасштабное бремя болезней (таблица 3), особенно легочных инфекционных заболеваний. Для людей с синдромом Дауна в возрасте <3 лет респираторные заболевания являются наиболее частой причиной госпитализации [165], а респираторные заболевания являются наиболее частой причиной смерти у людей с синдромом Дауна [38].Как внутренние иммунные дефекты, так и внешние (анатомические) факторы способствуют нарушению иммунной функции и респираторным инфекциям у людей с синдромом Дауна [166–168]. Пониженное количество Т- и В-лимфоцитов, а также нарушения их функции, несомненно, способствуют изменению уровней иммуноглобулинов, плохому ответу на вакцинацию и увеличению респираторных инфекций [36, 166, 169, 170]. При синдроме Дауна влияние измененной иммунной системы на ИБС или ИБС неизвестно.

    ТАБЛИЦА 3

    Нарушения иммунной системы при синдроме Дауна

    При синдроме Дауна тимус меньше, чем у контрольных субъектов, и меньше зрелых Т-клеток, экспрессирующих изоформу αβ Т-клеточного рецептора и CD3 [171].В раннем детстве Т-лимфоцитопения присутствует при синдроме Дауна [172]. Предрасположенность к инфекции может сохраняться и во взрослом возрасте, даже когда Т-лимфоцитопения ослабевает [172], потому что фенотип Т-лимфоцитов и функциональный репертуар ненормальны [170]. Более высокое соотношение Т-хелперных лимфоцитов типа 1 и Т-хелперные лимфоциты типа 2 и повышенная продукция интерферона-γ являются признаком синдрома Дауна [173]. Интересно предположить, что тяжелая инфекция RSV является результатом нарушения опосредованного регуляторными Т-клетками контроля иммунной функции хозяина [174].

    Исследования В-лимфоцитов в популяции с синдромом Дауна выявили сложный портрет. Уровни классов иммуноглобулинов и ответы на вакцинацию при синдроме Дауна различаются [170]. В одном исследовании 26 детей с синдромом Дауна только у одного человека был снижен уровень IgG2, но у 18 из 26 была повышенная частота инфицирования [175, 176]. После вакцинации против гриппа А или полисахаридного пневмококка у людей с синдромом Дауна активны ответы антител, но титры антител ниже [166, 169, 177, 178].Одним из возможных вкладов в увеличение распространенности и тяжести легочной инфекции при синдроме Дауна могло бы быть уменьшение количества субпопуляций B-клеток, таких как переключенные B-клетки памяти [179, 180]. Дефицит таких клеток при синдроме Дауна может привести к неоптимальной защите от инфекционных агентов и ответу на них. Еще одно свидетельство дисфункции В-клеток включает более высокие показатели аутоиммунитета при синдроме Дауна. В одном исследовании 29% детей с синдромом Дауна показали положительную реакцию хотя бы на одно аутоантитело, против 8% в контрольной группе [167].Корреляция с инфекционным заболеванием не исследовалась. Авторы предположили, что наличие аутоантител при синдроме Дауна отражает раннее иммунное старение при синдроме Дауна. В настоящее время нет доказательств того, что низкое количество Т-клеток (или В-клеток) коррелирует с частотой или серьезностью легочной (или любой) инфекции при синдроме Дауна [166], но адаптивная иммунная система при синдроме Дауна нарушена по своей природе. Иммунофенотипирование и подсчет лейкоцитов периферической крови — важный инструмент для исследования иммунной системы при синдроме Дауна.Данные об резидентных лейкоцитах легких и сердца крайне необходимы.

    При синдроме Дауна анализы клеток врожденного иммунитета показывают аномалию развития с перекосом эритроидных клеток в гемопоэзе в печени и желточном мешке плода [181]. Эти находки в значительной степени фенокопированы на мышиных моделях синдрома Дауна [182, 183]. В соответствии с этим при синдроме Дауна обычно наблюдаются преходящее миелопролиферативное заболевание и макроцитоз [184]. К сожалению, предполагаемая роль аномального числа и / или функции клеток миелоидной линии при синдроме Дауна неизвестна.Моноциты, макрофаги, дендритные клетки, нейтрофилы и естественные клетки-киллеры играют важную роль в образовании атеросклеротических бляшек [185]. Поскольку люди с синдромом Дауна защищены от атеросклероза, изучение их врожденной иммунологии дает уникальную возможность сравнить и сопоставить репертуар клеток врожденного иммунитета с популяцией в целом. Такие исследования могут в конечном итоге привести к разработке новых методов лечения, направленных на смещение субпопуляций миелоидных клеток в сторону большей «атеропротекторной» функциональности.В легких развитие и функция субпопуляций миелоидных клеток очень сложны [186]. Тем не менее, сравнительное исследование синдрома Дауна и контрольных миелоидных клеток в легких должно дать представление о различиях в патобиологии респираторной инфекции.

    Генетическое влияние трисомии 21 на нарушения иммунной системы, влияющие на сердечно-легочную функцию

    Измененный иммунитет при синдроме Дауна может сильно повлиять на сердечно-легочный гомеостаз. Некоторые гены, кодируемые Hsa21, могут иметь особое значение в этом отношении.Интегрины CD18 состоят из уникальной субъединицы CD11, нековалентно связанной с CD18 (интегрин β 2 , Hsa21). Роль этих интегринов заключается в поддержке ключевых адгезионных функций лейкоцитов, критических для презентации антигена, эффероцитоза и клиренса патогенов [187]. Некоторые сообщения предполагают, что CD18 сверхэкспрессируется на миелоидных клетках синдрома Дауна [188]. Однако другие исследования не выявили повышенного CD18 на миелоидных клетках [189], и дифференциальные результаты могут быть связаны с тем, были ли используемые клетки трансформированы (лимфобластоидные клетки).В связи с тем, что CD18 играет важную роль в обеспечении соответствующих лейкоцитарных ответов [187], необходимо тщательно изучить потенциальную корреляцию экспрессии CD18 с дозировкой гена при синдроме Дауна.

    Ген Sumo3 Hsa21 был идентифицирован при скрининге дифференциально метилированных генов при синдроме Дауна. Sumo3 был метилирован по сравнению с контролем, но, как это ни парадоксально, экспрессия гена Sumo3 увеличивалась в 1,5 раза в соответствии с дозировкой трисомного гена [190]. Sumo3 участвует в посттрансляционном сумоилировании белков, регулирующих продукцию иммуноглобулинов B-клетками [191] и продукцию цитокинов в T-клетках [192].Кроме того, было показано, что жесткая регуляция белков Sumo имеет решающее значение для сердечного развития, сердечного метаболизма и сердечной сократимости [193]. В другом скрининге метилирования генов при синдроме Дауна был идентифицирован RUNX1 [194]. RUNX1 — это фактор транскрипции, который регулирует гематопоэз [195] и участвует в лейкемии при синдроме Дауна [196]. Кроме того, это исследование выявило эпигенетическую сигнатуру синдрома Дауна, которая влияет на экспрессию генов, участвующих в молекулах клеточной адгезии, аутоиммунном заболевании щитовидной железы, диабете I типа и передаче сигналов PI3k-Akt.

    Недавно была проанализирована экспрессия 20 генов, связанных с воспалением (не Hsa21), в периферической крови, полученной от людей с синдромом Дауна. Лейкоциты у детей с синдромом Дауна экспрессируют меньше рецептора брадикинина B1, что, по предположению авторов, может нарушать ряд путей продукции цитокинов и приводить к более высокой частоте легочной инфекции [197]. В совокупности исследования метилирования ДНК и экспрессии генов подтверждают представление о глобальном изменении экспрессии генов в геноме (Hsa21 и не-Hsa21) [197].Эта сигнатура, по-видимому, сохраняется в предшественниках индуцибельных плюрипотентных стволовых клеток (iPSC) при синдроме Дауна [181, 198]. Использование ИПСК будет важным инструментом в сравнительном изучении стадий развития и тканеспецифических стадий гематопоэтического развития при синдроме Дауна и в типичной популяции.

    Как упоминалось ранее, синдром Дауна связан с повышенным риском и тяжестью вирусных и бактериальных пневмоний. RCAN1, кодируемый Hsa21, регулирует воспалительные реакции на инфекцию Pseudomonas , как in vitro , так и in vivo [199].Интересно, что нарушение регуляции сигнальных путей NFAT, NF-κB и STAT3 наблюдалось в условиях дефицита RCAN1. В частности, хотя дефицит RCAN1 приводил к увеличению бактериального клиренса, мыши все же умирали из-за системного воспаления. Авт. Предполагают, что избыточная экспрессия RCAN1 при синдроме Дауна может патологически изменять нижестоящую эффекторную передачу сигналов. В подтверждение этого сообщалось о снижении уровня интерлейкина-10 и повышенной активации пути STAT3 при синдроме Дауна [200, 201].

    Люди с синдромом Дауна склонны к развитию аутоиммунной дисфункции. Некоторые аспекты иммунофенотипического созвездия, наблюдаемого при синдроме Дауна, вызывают аутоиммунную полиэндокринопатию-кандидоз-эктодермальную дистрофию (APECED), заболевание, характеризующееся подавленной иммунной функцией и аутоиммунитетом. APECED вызывается инактивирующими мутациями в гене фактора транскрипции аутоиммунного регулятора (AIRE), который находится на Hsa21 [202]. Снижение экспрессии белка AIRE приводит к измененной программе экспрессии последующих генов, которая ставит под угрозу количество, фенотип и функцию миелоидных иммунных клеток [203].Во время развития AIRE контролирует экспрессию специфических антигенов периферических тканей в эпителиальных клетках медуллярного тимуса, посредством которых осуществляется отбор клонов Т-клеток [204]. Аутоантитела и мутации в AIRE были описаны при синдроме Дауна с аутоиммунным полиэндокринным синдромом I типа [205], приводящим к гипофункции тимуса и первичному иммунодефициту [206]. Эти исследования устанавливают связь между трисомией 21, снижением AIRE и потерей центральной толерантности. Недостаточность AIRE может также вносить вклад в интерферонопатию, наблюдаемую при синдроме Дауна [207], поскольку пациенты APECED имеют расширенные субпопуляции Т-клеток памяти, которые продуцируют интерферон-γ [202].Сообщалось, что экспрессия AIRE снижается при синдроме Дауна [105].

    Выводы и конкретные рекомендации

    Что касается биомедицинских исследований и синдрома Дауна, то есть веские основания для оптимизма, поскольку мы смотрим в будущее. Однако следует выделить несколько ограничивающих факторов. У нас нет надежных демографических данных о заболеваемости и распространенности синдрома Дауна во всем мире. Дальнейшее усложнение изучения синдрома Дауна — это трудность установить влияние систем здравоохранения, используемых людьми с синдромом Дауна и их семьями.Люди с синдромом Дауна имеют схожие состояния здоровья и поэтому пользуются схожими услугами, но чаще испытывают несколько состояний [22]. Мы утверждаем, что улучшение жизни людей с синдромом Дауна посредством возрождения фундаментальных и трансляционных исследований, ориентированных на Hsa21, в свою очередь, улучшит жизнь людей без синдрома Дауна во всем мире (рисунок 2). Чтобы достичь этой цели (быстрее), мы предлагаем следующие действия. Во-первых, биомедицинское исследовательское сообщество должно активизировать усилия по привлечению людей с синдромом Дауна и их семей к участию в научных исследованиях ( и наоборот, ).Во-вторых, нам необходимо увеличить количество демографических данных, связанных со здоровьем, в отношении людей с синдромом Дауна. В-третьих, мы должны увеличить финансирование фундаментальных исследований, посвященных сердечно-легочным заболеваниям и иммунитету при синдроме Дауна, в дополнение к важным текущим и будущим когнитивным исследованиям. В Соединенных Штатах синдром Дауна является наиболее распространенной хромосомной аномалией среди живорожденных младенцев, но, к сожалению, он получает наименьшее финансирование при любом генетическом заболевании. По общему признанию, нынешний климат финансирования во всем мире чрезвычайно сложен.Увеличение финансирования, вероятно, будет ускорено за счет повышения осведомленности об огромном влиянии сердечно-легочных заболеваний на людей с синдромом Дауна, а также благодаря высокому потенциалу использования результатов исследований для улучшения здоровья всех.

    РИСУНОК 2

    Исследования и сердечно-легочные заболевания при синдроме Дауна: возможности терапевтического воздействия. Ряд генов, кодируемых Hsa21, влияет на гомеостаз органов. У людей с синдромом Дауна низкий уровень сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), несмотря на повышенные факторы риска.Напротив, врожденные пороки сердца (ВПС) широко распространены при синдроме Дауна. Легочные инфекционные заболевания являются ведущей причиной смертности при синдроме Дауна, вызванной как внутренними (морфологические факторы), так и внешними (иммунная дисфункция) факторами. В каждом изображении органов перечислены гены, участвующие в нарушениях функции сердца, легких и иммунной системы. Исследования механизмов устойчивости к развитию ишемической болезни сердца и солидных опухолей, присущих людям с синдромом Дауна, несомненно, принесут пользу большему населению ( i.е. лечебное плечо). ИМ / ИБС: инфаркт миокарда / ишемическая болезнь сердца; АВСД: дефект атриовентрикулярной перегородки; RSV: респираторно-синцитиальный вирус.

    Сноски

    • Заявление о поддержке: Эта работа была поддержана щедрым посевным грантом М.Э. Йегеру из Института Линды Крник. Информация о финансировании этой статьи была депонирована в реестре Open Funder Registry.

    • Конфликт интересов: не заявлен.

    • Происхождение: Отправленная статья, рецензирование.

    • Получено 14 сентября 2016 г.
    • Принято 13 ноября 2016 г.

    Статьи ERR имеют открытый доступ и распространяются в соответствии с условиями Некоммерческой лицензии Creative Commons Attribution 4.0.

    «Синдром Дауна: взгляд на болезнь» | Journal of Biomedical Science

    Human Chromosome 21

    Фенотип комплекса DS является результатом дисбаланса дозировки генов, расположенных на хромосоме 21 человека (Hsa 21). Генетическая природа DS вместе с относительно небольшим размером Hsa 21 побудили ученых сосредоточить усилия на полной характеристике этой хромосомы в последние несколько лет.Длина 21q составляет 33,5 Мб [11], а 21 p — 5–15 Мб [12]. Когда была опубликована исходная последовательность 21q [11], было оценено в общей сложности 225 генов. Hsa 21 содержит 40,06% повторений, из которых повторяющиеся содержания SINE, LINE и LTR составляют 10,84%, 15,15%, 9,21% соответственно. В приведенной ниже таблице 1 выделены некоторые из генов, присутствующих на хромосоме 21.

    Таблица 1 Некоторый общий ген присутствует в хромосоме 21

    Характеристики DS

    Существуют различные консервативные особенности, встречающиеся во всех популяциях DS, включая неспособность к обучению, черепно-лицевую аномалию и гипотонию в раннем младенчестве [13].Некоторые люди с DS страдают от различных фенотипов, включая дефекты атриовентрикулярной перегородки (AVSD) в сердце, лейкоз (как острый мегакариобластный лейкоз (AMKL), так и острый лимфобластный лейкоз (ALL)), AD и HD. Люди с DS имеют множество физических характеристик, таких как маленький подбородок, раскосый глаз, плохой мышечный тонус, плоская переносица, единственная складка на ладони и выступающий из-за маленького рта и большого языка [14]. Другие особенности включают большой палец ноги, неправильный рисунок отпечатка пальца и короткие пальцы.

    Генетика болезни

    Наиболее частой причиной рождения детей с СД является наличие лишней копии 21 хромосомы, приводящей к трисомии. Другими причинами могут быть Робертсоновская транслокация и изохромосомная или кольцевая хромосома. Ишромосома — это термин, используемый для описания состояния, при котором два длинных плеча хромосомы разделяются вместе, а не длинное и короткое плечо разделяются вместе во время развития яйцеклетки. Трисомия 21 (кариотип 47, XX, + 21 для женщин и 47, XY, + 21 для мужчин) вызвана неспособностью хромосомы 21 разделиться во время развития яйцеклетки или сперматозоидов.При Робертсоновской транслокации, которая происходит только в 2-4% случаев, длинное плечо хромосомы 21 прикрепляется к другой хромосоме (обычно хромосоме 14). В то время как мозаицизм имеет дело с ошибкой или неправильным делением, происходит после оплодотворения в какой-то момент во время деления клеток. Из-за этого люди с мозаичным DS имеют две линии клеток, которые вносят вклад в ткани и органы людей с мозаицизмом (одна с нормальным числом хромосом, а другая с дополнительным номером 21) [15].

    Корреляция генотип-фенотип

    Гипотеза дисбаланса дозировки генов утверждает, что пациенты с DS имеют повышенную дозу или количество копий генов на Hsa 21, что может привести к увеличению экспрессии генов [13-15].Эта гипотеза была расширена, чтобы включить возможность того, что определенные гены или подмножества генов могут контролировать специфические фенотипы DS [16]. Усиленная гипотеза нестабильности развития утверждает, что неспецифическая дозировка ряда трисомных генов приводит к генетическому дисбалансу, который оказывает большое влияние на экспрессию и регуляцию многих генов по всему геному [13, 14]. К этому списку была добавлена ​​еще одна гипотеза, известная как гипотеза критической области. Фенотипический анализ был проведен на лицах с частичной трисомией по Hsa21, и было выявлено, что только одна или несколько небольших хромосомных областей, названных «критическими областями синдрома Дауна» (DSCR), являются областью 3.8-6,5 Mb на 21q21.22, примерно с 30 генами, ответственными за большинство фенотипов DS [15,16]. Ранее область размером от 1,6 до 2,5 Мб считалась достаточной причиной пехотипа DS [17, 18]. Секвенирование Hsa 21 оказалось важным фактором в развитии исследований DS [19] и привело к дальнейшему пониманию корреляций генотип-фенотип, связанных с DS, и точным характеристикам областей DSCR [13]. Считалось, что «критическая область» в 21q22 отвечает за несколько фенотипов DS, включая черепно-лицевые аномалии, врожденные пороки сердца эндокардиальных подушек, клинодактилию пятого пальца и умственную отсталость [20].

    Киназа, регулируемая фосфорилированием тирозина с двойной специфичностью (DYRK1A) и регулятор кальциневрина 1 (RCAN1), молекула клеточной адгезии при синдроме Дауна (DSCAM), как предполагается, играет критическую роль в развивающемся головном мозге и также была идентифицирована в качестве кандидата ген повышенного риска ИБС у лиц с DS [21,22]. DSCAM является критическим фактором нейронной дифференцировки, управления аксонами и создания нейронных сетей, и было высказано предположение, что нарушение этих процессов вносит вклад в нейрокогнитивный фенотип DS [22].Основываясь на тщательном анализе исследований на людях и моделях DS мышей, очевидно, что не существует единой критической области генов, достаточной для того, чтобы вызывать все фенотипы DS. Альтернативно, вероятно, что существует несколько критических регионов или критических генов, вносящих вклад в соответствующий фенотип или группу фенотипов, связанных с DS [23].

    Различные клинические состояния, связанные с синдромом Дауна

    Различные клинические состояния, связанные с СД, включают болезнь Альцгеймера, пороки сердца, лейкоз, гипертензию и желудочно-кишечные проблемы (рис. 1).Механизм молекулярного патогенеза этого фенотипа, связанного с DS, должен быть изучен вместе с его возбудителями, чтобы лучше понять заболевание. Ниже подробно обсуждаются некоторые фенотипы, связанные с СД, а именно:

    Неврологические проблемы

    Пациенты с СД имеют значительно повышенный риск раннего начала БА. После 50 лет риск развития деменции увеличивается у пациентов с СД до 70% [23–27]. Сообщается, что различные гены вызывают раннее начало БА.Некоторые из генов, описанных в текущей литературе, — это APP (белок-предшественник амилоида), BACE2 (бета-секретаза 2), PICALM (сборочный белок клатрина, связывающий фосфатидилинозит) и APOE (аполипопротеин E) и т. Д. APP является интегральным мембранным белком, который концентрируется в синапс нейронов и трисомия этого белка, вероятно, вносят значительный вклад в увеличение частоты деменции у лиц с DS. Утроение Hsa 21 вместе с APP у людей без DS, как недавно было показано, связано с ранним началом AD.Тетрануклеотидный повтор, ATTT, в интроне 7 белка-предшественника амилоида был связан с возрастом начала AD при DS в предварительном исследовании [28]. Различные модели мышей используются для наблюдения за дегенерацией холинергических нейронов базального переднего мозга (BFCN). Мыши Ts65Dn зависят от трисомии экспрессии АРР ретроградного аксонального транспорта [29]. Исследования также показали, что BACE2, который кодирует фермент бета-секретазу 2, также участвует в AD. Гены APP и BACE 2 расположены на хромосоме 21.Текущие данные о DS подтверждают ассоциацию гаплотипов в BACE2 с AD [30]. Помимо генов APP и BACE2, другие гены, такие как PICALM и APOE, также обнаруживают связь с возрастом начала болезни Альцгеймера при СД [31].

    Проблемы с сердцем

    Заболеваемость ИБС у новорожденных с СД составляет до 50% [32]. Дефект эндокардиальной подушки, также называемый дефектом атриовентрикулярной подушки, является наиболее распространенной формой, от которой страдают до 40% пациентов. В этой популяции также присутствует дефект межжелудочковой перегородки (VSD), которым страдают до 35% пациентов [33].Важнейшим морфологическим признаком АВСД является наличие общего предсердно-желудочкового перехода по сравнению с отдельными правым и левым предсердно-желудочковым переходом в нормальном сердце. Другие морфологические особенности включают дефекты мышечной и перепончатой ​​атриовентрикулярной перегородки и яйцевидную форму общего атриовентрикулярного соединения. Наблюдается диспропорция выходных и входных размеров левого желудочка, причем первый больше, чем второй, по сравнению с нормальным сердцем, где оба размера аналогичны [34].В то время как в случае межжелудочковой перегородки дефект находится в межжелудочковой перегородке сердца, из-за чего часть крови из левого желудочка просачивается в правый желудочек, что приводит к легочной гипертензии. Мутация в гене не Hsa 21 CRELD1 (богатый цистеином EGF-подобный домен 1) способствует развитию AVSD при DS [35]. CRELD1 расположен на хромосоме 3p25. Он кодирует белок клеточной поверхности, который функционирует как молекула клеточной адгезии и экспрессируется во время развития сердечной подушки. Ген CRELD1 содержит 11 экзонов размером примерно 12 т.п.н. [36].К настоящему времени идентифицированы два специфических генетических локуса для AVSD. Одним из них был локус AVSD 1, присутствующий на хромосоме 1p31-p21 [37]. Другой локус присутствовал на хромосоме 3p25, и соответствующий ген был CRELD1 [36,38]. Маслен и др. . в [33] идентифицировали две гетерозиготные миссенс-мутации (p.R329C и p.E414K) у двух субъектов с DS и AVSD. Они набрали 39 человек с DS с полным AVSD и обнаружили те же мутации. В том же исследовании ДНК 30 человек с трисомией без ИБС была изучена для обеих мутаций, такая мутация не была обнаружена [35].R329C, о котором первоначально сообщалось у человека со спорадическим частичным AVSD, а теперь он также обнаружен у человека с DS с AVSD. Интересно, что с той же мутацией (p.R329C) серьезность порока сердца была выше у пациентов с СД с АВСД. Таким образом, идентификация мутации CRELD 1 у 2/39 индивидуумов (5,1%) DS с полным AVSD предполагает, что дефекты CRELD 1 вносят вклад в патогенез AVSD в контексте трисомии 21.

    Гематологические проблемы

    Пациенты с DS демонстрируют уникальную спектр злокачественных новообразований, включая лейкоз, а также солидные опухоли.Первое сообщение о лейкемии у пациента с DS произошло в 1930 году [39], а первое систематическое исследование — в 1957 году [40]. Исследования показывают, что пациенты с СД имеют в 10–20 раз повышенный относительный риск лейкемии с кумулятивным риском 2% к 5 годам и 2,7% к 30 годам [41]. Они составляют примерно 2% всех случаев острого лимфобластного лейкоза у детей (ОЛЛ) и примерно 10% случаев острого миелоидного лейкоза у детей (ОМЛ). Лейкемогенез острого мегакариобластного лейкоза (AMKL) у пациентов с DS связан с наличием соматических мутаций с участием гена GATA 1 (или также называемого GATA-связывающим фактором 1) [42].GATA 1 представляет собой фактор транскрипции, сцепленный с Х хромосомой, который необходим для дифференцировки эритоидов и мегакариоцитов. Из-за этих мутаций GATA 1 происходит выработка более короткого белка GATA 1, что приводит к неконтролируемой пролиферации незрелых мегакариоцитов [42,43]. С другой стороны, приобретенные мутации увеличения функции в гене Janus Kinase 2 присутствуют примерно в 30% случаев с ALL при DS [44,45].

    Гипертония

    Сообщается, что у людей с СД частота гипертонии снижается [46,47].Этому способствует трисомия микроРНК Hsa21 hsa-miR-155 [48]. Предполагается, что Hsa-miR-155 специфически нацелен на один аллель гена рецептора ангиотензина II типа 1 (AGTR1), что приводит к его недостаточной экспрессии, что способствует снижению риска гипертонии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы подтвердить эту гипотезу и определить, могут ли другие гены также защищать людей с СД от гипертонии.

    Желудочно-кишечные проблемы

    Пациенты с DS составляют ~ 12% всех случаев HD.Стеноз двенадцатиперстной кишки (DST) и неперфорированный задний проход (IA) в 260 и 33 раза выше вероятности возникновения DS [23,49]. HD представляет собой форму тонкой кишечной непроходимости, вызванной отсутствием нормальных ганглиозных клеток тонкой кишки в сегменте толстой кишки [50]. У детей с HD отсутствие ганглиозных клеток приводит к нарушению нормального расслабления дистального отдела кишечника. Перистальтические волны не проходят через аганглиозный сегмент, и нормальная дефекация отсутствует, что приводит к функциональной обструкции. Вздутие живота, отсутствие мекония, энтероколит и рвота желчью являются преобладающими признаками и симптомами и появляются в течение нескольких дней после рождения.У младенцев с атрезией двенадцатиперстной кишки или ТЛЧ наблюдается рвота желчью в раннем неонатальном периоде. Если не лечить, это приведет к серьезному обезвоживанию и нарушению баланса электролитов. IA — это врожденные дефекты, при которых прямая кишка деформирована, и это связано с повышенной частотой некоторых других специфических аномалий, вместе называемых ассоциацией VACTERL: позвоночные аномалии, анальная атрезия, сердечно-сосудистые аномалии, трахеопищеводный свищ, атрезия пищевода, почечная и дефекты конечностей.

    Изменения примерно 10 генов, отличных от Hsa21, были связаны с этим заболеванием [51]. Несколько исследований показали, что HD содержат ген DSCAM, который экспрессируется в нервном гребне, который дает начало кишечной нервной системе [49]. Перекрывающаяся критическая область описана как для DST, так и для IA [51]. Никакие другие гены Hsa21 пока не задействованы.

    Методы диагностики

    Профилактика СД зависит от пренатальной диагностики беременностей с высоким риском с помощью амниоцентеза и биопсии ворсин хориона (CVS).Амниоцентез и сердечно-сосудистые заболевания достаточно надежны, но при этом риск выкидыша составляет от 0,5 до 1% [52]. На основе мягких маркеров, таких как маленькая носовая кость или ее отсутствие, большие желудочки и толщина затылочной складки, риск СД для плода можно определить с помощью ультразвука, как правило, на сроке от 14 до 24 недель гестации [53]. Повышенная прозрачность затылочной кости плода указывает на повышенный риск СД [54]. Другие методы пренатальной диагностики, при которых традиционный цитогенный анализ все еще широко используется в разных странах.Однако некоторые быстрые молекулярные анализы — FISH (флуоресцентная гибридизация in situ), QF-PCR (количественная флуоресцентная ПЦР) и MLPA (анализ лигирования мультиплексных зондов) — также используются для пренатальной диагностики.

    Обычное кариотипирование

    Цитогенетический анализ метафазного кариотипа остается стандартной практикой для выявления не только трисомии 21, но и всех других анеуплоидий и сбалансированных транслокаций. Подробная информация о методах диагностики, преимуществах и недостатках приведены в таблице 2.

    Таблица 2 Общие методы диагностики синдрома Дауна, их преимущества и недостатки

    Экспресс-методы тестирования на анеуплоидию

    Однако за последние 10 лет было разработано и использовано несколько других методов для быстрого выявления трисомии 21, как во внутриутробной жизни, так и после рождения.Наиболее широко используется FISH интерфазных ядер с использованием Hsa 21-специфических зондов или цельного Hsa 21 [55]. Альтернативный метод, который сейчас широко используется в некоторых странах, — это QF-PCR, в котором ДНК-полиморфные маркеры (микросателлиты) на Hsa 21 используются для определения наличия трех различных аллелей [56]. Этот метод основан на информативных маркерах и наличии ДНК. Быстрая диагностика методами на основе ПЦР с использованием полиморфных STR-маркеров может уменьшить эти трудности при использовании традиционного подхода.Используя метод маркеров STR, мы можем выявить трисомию в 86,67% случаев только с двумя маркерами. Использование большего количества маркеров может еще больше повысить надежность теста. Одновременно может быть обнаружено родительское происхождение недисоединения [57,58]. Дополнительный метод измерения количества копий последовательностей ДНК включает метод MLPA [59], который впервые был введен в 2002 году как метод относительного количественного определения в ДНК. MLPA предлагает различные преимущества, такие как очень короткое время для диагностики (2–4 дня), эффективность, простота и относительно низкие затраты.Он основан на методе гибридизации и ПЦР и разделен на четыре этапа: денатурация ДНК, гибридизация зонда с комплементарной последовательностью-мишенью, лигирование зонда и амплификация ПЦР. И, наконец, проводят капиллярный электрофорез продуктов амплификации ПЦР. Однако MLPA не может исключить низкий уровень плацентарного и истинного мозаицизма [60].

    Прогресс в диагностике

    Недавний метод, называемый количественной оценкой паралогичных последовательностей (PSQ), использует паралогичные последовательности для количественного определения количества копий Hsa 21.PSQ — это основанный на ПЦР метод обнаружения целевых аномалий количества хромосом, называемый количественной оценкой паралогичных последовательностей (PSQ), основанный на использовании паралогичных генов. Паралогичные последовательности обладают высокой степенью идентичности последовательностей, но накапливают нуклеотидные замены специфичным для локуса образом. Эти различия в последовательностях, которые называются несовпадениями паралогичных последовательностей (PSM), могут быть количественно определены с использованием технологии пиросеквенирования для оценки относительной дозировки между различными хромосомами.PSQ — это надежный, простой для интерпретации и простой в настройке метод диагностики распространенных анеуплоидий, который можно выполнить менее чем за 48 часов, что представляет собой конкурентоспособную альтернативу для широкого использования в диагностических лабораториях. Количественное секвенирование выполняется с помощью пиросеквенирования [61]. Наконец, сравнительная геномная гибридизация (CGH) на чипах BAC может использоваться для диагностики полной трисомии или моносомии, а также для частичных (сегментарных) анеуплоидий [62,63].

    Неинвазивная пренатальная диагностика

    Клетки плода в кровообращении матери: с тех пор, как в 1969 году было обнаружено присутствие фетальных лимфоцитов в материнской крови, исследователи пытаются разработать неинвазивную пренатальную диагностику, основанную на генетике (НИПД) [64].Несмотря на ряд преимуществ, предлагаемых этим подходом, использование эмбриональных клеток для НИПЗ так и не дошло до клинического применения из-за их небольшого количества (порядка нескольких клеток на миллилитр материнской крови) и проблем с сохранением плодных клеток в кровотоке матери между беременностями .

    Бесклеточная ДНК плода из материнской сыворотки: этот новый подход был предложен в 1997 году. Бесклеточная плодная ДНК составляет от 5% до 10% всей ДНК в материнской плазме и увеличивается во время беременности и быстро выводится из кровотока после родов.Было разработано несколько клинических приложений, основанных на анализе внеклеточной ДНК плода, таких как определение статуса резус-фактора D плода у резус-отрицательных женщин [65], пол при расстройствах, связанных с полом [66,67], и выявление наследственных по наследству аутосомных заболеваний. рецессивные и доминантные мутации [68]. Однако остается нерешенной проблема использования внеклеточной ДНК плода для обнаружения хромосомных анеуплоидий, в частности трисомий 21, 18 и 13. Было принято несколько подходов, например, происхождение циркулирующей внеклеточной ДНК плода в первую очередь плаценту, тогда как внеклеточная ДНК матери происходит из материнских лейкоцитов [69].Подход включает изучение различий в метилировании геномной ДНК между плацентой и парными материнскими лейкоцитами, исследователи охарактеризовали плацентоспецифические эпигенетические маркеры [70], а также обнаружение циркулирующей бесклеточной мРНК, полученной из плаценты, что позволило идентифицировать продукцию плацентоспецифической мРНК [70]. 71].

    Для той же цели была введена концепция цифровой ПЦР. В цифровой ПЦР отдельные фрагменты внеклеточной ДНК плода и матери, циркулирующие в кровотоке, амплифицируются в условиях ограничивающего разведения, и общее количество амплификаций хромосомы 21 (представляющее вклад матери и плода), деленное на количество референсных амплификаций хромосом, должно дать соотношение, указывающее на то, что чрезмерное или недостаточное представительство хромосомы 21.

    Хотя цифровой подход ПЦР концептуально надежен, низкий процент внеклеточной ДНК плода в образце материнской плазмы требует проведения тысяч ПЦР для получения соотношения со статистической достоверностью. Это можно преодолеть, используя множественные целевые амплификации и обогащение внеклеточной ДНК плода, которые все еще находятся в стадии исследования.

    Следующим недавним методом, добавленным в список, является секвенирование следующего поколения (NGS), которое основано на принципе клонально амплифицированных ДНК-матриц (или, в последнее время, отдельных молекул ДНК), секвенируемых массово параллельно в проточной кювете [72 , 73].NGS предоставляет цифровую количественную информацию, в которой каждая считанная последовательность представляет собой счетную «метку последовательности», представляющую отдельную клональную матрицу ДНК или единственную молекулу ДНК. Эта количественная оценка позволяет NGS расширить концепцию цифровой ПЦР для подсчета бесклеточных молекул ДНК.

    Fan et al. и Чиу и др. в 2008 описали неинвазивное обнаружение трисомии 21 с помощью NGS [74]. Обе группы извлекали внеклеточную ДНК из образцов материнской плазмы как при эуплоидной, так и при трисомии беременностей. ДНК из каждого образца секвенировали на анализаторе генома Illumina, и каждую считанную последовательность выровняли с эталонным геномом человека.Чиу и др. опираясь на свою более раннюю работу с анализатором генома Illumina Genome Analyzer, продемонстрировать неинвазивное обнаружение трисомии 21 на основе NGS с помощью подхода «секвенирование путем лигирования» на платформе Life Technologies SOLiD [75]. Бесклеточную ДНК экстрагировали у 15 беременных женщин, 5 из которых были носителями трисомии 21 плода, и она была клонально амплифицирована с помощью эмульсионной ПЦР и секвенирована в 1 камере 8-камерного предметного стекла SOLiD. Этот процесс дал среднее значение 59 × 10 6 считываний по 50 оснований на образец. Медиана 12 × 10 6 прочтений (или 21%) каждое было выровнено однозначно с одним местоположением эталонного генома человека (с маскированием повторяющихся областей) для покрытия примерно 20% гаплоидного генома человека.Для каждого случая трисомии 21 значение z-показателя хромосомы 21 указывало на 99% -ную вероятность статистически значимого отличия от показателей z-показателя хромосомы 21 для контролей. Как сообщалось ранее с анализатором генома Illumina, в данных SOLiD наблюдалось неравномерное распределение считанных выровненных последовательностей.

    Текущее время обработки образцов, секвенирования и интерпретации данных в опытных руках составляет от 5 до 8 дней для платформ Genome Analyzer и SOLiD соответственно при стоимости примерно 700–1000 долларов за образец.В дальнейшем можно ожидать оптимизации и автоматизации технических процессов и анализа данных, а также снижения затрат на секвенирование.

    В конечном итоге, снижение затрат на секвенирование и сокращение времени обработки могут открыть путь к рассмотрению НИПД на основе NGS в качестве альтернативы скринингу биомаркеров сыворотки, который, хотя и является экономически эффективным, остается подверженным ложноположительным результатам. Спустя сорок лет после открытия циркулирующих эмбриональных клеток представление о НИПД становится все яснее и ближе.

    Ведение болезни

    Одним из отличительных признаков СД является вариабельность того, как заболевание влияет на людей с СД.Учитывая, что в каждой клетке присутствует третья 21-я хромосома, неудивительно, что каждая система в организме так или иначе затронута. Однако не у всех детей с СД есть одинаковые проблемы или связанные с ними состояния. Родители детей с СД должны знать об этих возможных состояниях, чтобы их можно было быстро и надлежащим образом диагностировать и лечить. Цель исследования — указать на наиболее распространенные проблемы, о которых следует знать родителям.

    Своевременное хирургическое лечение пороков сердца в течение первых 6 месяцев жизни позволяет избежать серьезных осложнений.Врожденная катаракта встречается примерно у 3% детей и должна быть удалена вскоре после рождения, чтобы свет достиг сетчатки. Для поддержания необходимого веса необходимы сбалансированная диета и регулярные упражнения. Проблемы с кормлением и замедление роста обычно улучшаются после кардиохирургии. Ребенок DS должен проходить регулярные осмотры у разных консультантов. К ним относятся:

    • Клинический генетик — крайне желательно направление на консультацию по генетике

    • Врач-педиатр

    • Кардиолог — Раннее кардиологическое обследование имеет решающее значение для диагностики и лечения врожденных пороков сердца, которые встречаются у 60% этих пациентов

    • Детский пневмонолог. У пациентов с DS

      часто встречаются рецидивирующие инфекции дыхательных путей.
    • Офтальмолог

    • Невролог / нейрохирург — до 10% пациентов с СД страдают эпилепсией; следовательно, может потребоваться неврологическое обследование

    • Врач-ортопед

    • Детский психиатр — детский психиатр должен проводить лечебные мероприятия, семейную терапию и психометрические оценки

    • Физиотерапевт

    • Логопед

    • Аудиолог

    Первичная помощь младенцам и детям раннего возраста с синдромом Дауна

    1.Бэрд П.А., Садовник А.Д. Таблицы дожития при синдроме Дауна. Хум Генет . 1989; 82: 291–2 ….

    2. Кули WC. Поддержка семьи новорожденного с синдромом Дауна. Компр Тер . 1993. 19 (3): 111–5.

    3. Макдональд М.Л., Слотник Р.Н. Чувствительность и специфичность скрининга синдрома Дауна с использованием альфа-фетопротеина, ХГЧ, неконъюгированного эстриола и возраста матери. Акушерский гинекол . 1990; 163: 1248–59.

    4. Пауэлл К.Дж., Grudzinskas JG. Скрининг на синдром Дауна в первом триместре. Reprod Fertil Dev . 1995; 7: 1413–7.

    5. Гранджан Х, Sarramon MF. Сонографическое измерение толщины затылочной складки для выявления синдрома Дауна у плода во втором триместре: многоцентровое проспективное исследование. Акушерский гинекол . 1995; 85: 103–6.

    6. Винцилеос А.М., Иган Дж. Ф., Смулян ЮК, Кэмпбелл WA, Гусман Э.Р., Родис Дж. Ф.Регулировка риска трисомии 21 простым ультразвуковым методом с использованием биометрии длинных костей плода. Акушерский гинекол . 1996; 87: 953–8.

    7. DeVore GR, Альфи О. Использование цветного допплера для выявления плодов с повышенным риском трисомии 21: альтернатива для пациентов из группы высокого риска, которые отказываются от генетического амниоцентеза. Акушерский гинекол . 1995; 85: 378–86.

    8. Маттеис П. Диагностика синдрома Дауна. В: Редферн Д.Э., изд. Уход за людьми с синдромом Дауна и их семьями: отчет Третьего круглого стола Росса по критическим вопросам семейной медицины в сотрудничестве с Обществом учителей семейной медицины.Колумбус, Огайо: Подразделение продуктов Росс, Abbott Laboratories, 1995: 1–13.

    9. Роджерс П.Т., Коулман М. Медицинская помощь при синдроме Дауна. Нью-Йорк: Деккер, 1992.

    10. Пуэшель С.М. Фенотипические характеристики. В: Pueschel SM, Pueschel JK, eds. Биомедицинские проблемы у людей с синдромом Дауна. Балтимор: Брукс, 1992: 1–12.

    11. Holzgreve W, Нипперт I, Ганширт-Алерт Д., Schloo R, Мини П. Немедленное и долгосрочное применение технологий. Clin Obstet Gynecol . 1993; 36: 476–84.

    12. Lister TJ, Фрота-Песоа О. Риски рецидива синдрома Дауна. Хум Генет . 1980; 55: 203–8.

    13. Коренберг Дж., Курнит Д. Молекулярные и стохастические основы врожденных пороков сердца при синдроме Дауна. В: Марино Б., Пуэшель С.М., ред. Заболевания сердца у людей с синдромом Дауна. Балтимор: Брукс, 1996: 21–38.

    14. Марино Б. Особенности врожденных пороков сердца и связанных с ними сердечных аномалий у детей с синдромом Дауна.В: Марино Б., Пуэшель С.М., ред. Заболевания сердца у людей с синдромом Дауна. Балтимор: Брукс, 1996: 133–40.

    15. Кларк Э. Доступ к кардиологической помощи детям с синдромом Дауна В: Marino B, Pueschel SM, eds. Заболевания сердца у людей с синдромом Дауна. Балтимор: Брукс, 1996: 145–50.

    16. Пуэшель С.М., Аннерен Г, Дурлах Р., Флорес Дж, Сустрова М, Verma IC. Рекомендации по оптимальному медицинскому уходу за людьми с синдромом Дауна. Acta Paediatr . 1995; 84: 823–7.

    17. Кули WC, Грэм Дж. М. мл. Синдром Дауна — обновленная информация и обзор для основного педиатра. Clin Pediatr [Phila] . 1991; 30: 233–53.

    18. Ланг Д. Восприимчивость к инфекционным заболеваниям при синдроме Дауна. В: Lott IT, McCoy EE, ред. Синдром Дауна: достижения в области медицины. Нью-Йорк: Wiley-Liss, 1992: 83–92.

    19. Даймонд Л. Ортопедические нарушения при синдроме Дауна. В: Lott IT, McCoy EE, ред.Синдром Дауна: достижения в области медицины. Нью-Йорк: Wiley-Liss, 1992: 111–26.

    20. Маккой Э. Эндокринная функция при синдроме Дауна. В: Lott IT, McCoy EE, ред. Синдром Дауна: достижения в области медицины. Нью-Йорк: Wiley-Liss, 1992: 71–82.

    21. Стерлинг Э. Оральные и стоматологические аспекты при синдроме Дауна. В: Lott IT, McCoy EE, ред. Синдром Дауна: достижения в области медицины. Нью-Йорк: Wiley-Liss, 1992: 135–46.

    22. Aumonier ME, Каннингем СС. Кормление грудью младенцев с синдромом Дауна. Разработка детского сада . 1983; 9: 247–55.

    23. McBride MC, Danner SC. Расстройства сосания у младенцев с неврологическими нарушениями: оценка и содействие грудному вскармливанию. Клин Перинатол . 1987. 14: 109–30.

    24. Лоуренс Р.А. Кормление грудью ребенка с проблемой. В: Лоуренс Р.А., изд. Грудное вскармливание: руководство для медиков. 4-е изд. Сент-Луис: Мосби, 1994: 405–72.

    25. Бодри М., Дюфур Р, Марку С.Связь между вскармливанием ребенка и инфекциями в течение первых шести месяцев жизни. Дж. Педиатр . 1995; 126: 191–7.

    26. Писакане А, Грациано Л, Зона Г, Граната Г, Долезалова Н, Cafiero M, и другие. Кормление грудью и острая инфекция нижних дыхательных путей. Acta Paediatr . 1994; 83: 714–8.

    27. Дункан Б., Эй Дж, Хольберг CJ, Райт А.Л., Мартинес Ф.Д., Taussig LM.Исключительное грудное вскармливание в течение минимум 4 месяцев защищает от среднего отита. Педиатрия . 1993; 91: 867–72.

    28. Сааринен У.М., Каджосаари М. Грудное вскармливание как профилактика атопического заболевания: проспективное катамнестическое исследование до 17 лет. Ланцет . 1995; 346: 1065–9.

    29. Тимко С., Калп Й., Пинделл Дж., Харакал Р. Кормление ребенка грудью с синдромом Дауна. Уэйн, Нью-Джерси: Эйвери, 1986: 9.

    30. Кронк С, Crocker AC, Пуэшель С.М., и другие.Карты роста для детей с синдромом Дауна: от 1 месяца до 18 лет. Педиатрия . 1988; 81: 102.

    31. Rouche AF, Мукерджи Д., Го С, Мур WM. Данные по окружности головы: от рождения до 18 лет. Педиатрия . 1987; 79: 706.

    32. Вайнтрауб РБ, Менахем С. Рост и врожденные пороки сердца. J Детский педиатр . 1993; 29: 95–8.

    33. Хейккинен Т, Руусканен О, Варис М, Зиглер Т, Арола М, Халонен П.Вакцинация против гриппа в профилактике острого среднего отита у детей. Ам Дж. Дис Детский . 1991; 145: 445–8.

    34. Комитет по генетике Американской академии педиатрии. Наблюдение за здоровьем детей с синдромом Дауна. Педиатрия . 1994; 93: 855–9.

    35. Sanz MT, Менендес Дж. Изучение влияния возраста начала лечения на наблюдаемое развитие синдрома Дауна у младенцев. Уход за ранними детьми .1996. 118: 93–101.

    36. Fewell RR, Oelwein PL. Эффективное раннее вмешательство: результаты модельной дошкольной программы для детей с синдромом Дауна и другими задержками в развитии. Top Early Child Spec Ed . 1991; 11: 56–68.

    37. Райндерс Дж. Э., Horrobin JM. Всегда поддается дрессировке? никогда не обучается? Обновление образовательных ожиданий в отношении детей с синдромом Дауна. Am J Ment Retard . 1990; 95: 77–83.

    38.Костер Н.К. Физическая активность и врожденные пороки сердца. Nurs Clin North Am . 1994; 29: 345–56.

    39. Лакс Х., Перл Дж. Хирургические вмешательства и послеоперационные результаты у пациентов с врожденным пороком сердца и синдромом Дауна. В: Марино Б., Пуэшель С., ред. Заболевания сердца у людей с синдромом Дауна. Балтимор: Пол Х. Брукс, 1996: 161–74.

    Причины синдрома Дауна | Everyday Health

    Хотя эксперты понимают, что происходит внутри клеток человека с синдромом Дауна, у них нет хорошего объяснения того, что в первую очередь вызывает эти генетические аномалии.

    «У нас нет конкретной причины или объяснения этого изменения», — говорит Хеллер, имея в виду атипичную хромосому, которую несет каждый человек с синдромом Дауна. Но хотя «почему» неясно, эксперты выявили некоторые факторы риска.

    Возраст матери при зачатии

    В большинстве случаев с синдромом Дауна ошибки в делении клеток, которые приводят к появлению дополнительной 21-й хромосомы, исходят от матери ребенка. (4) «А с увеличением возраста матери возрастает риск синдрома Дауна», — говорит Хеллер.«Между 20-летним возрастом и менопаузой риск возрастает примерно в 50 раз».

    Но важно отметить, что реальный риск для женщины иметь ребенка с синдромом Дауна остается низким до 40 лет, по данным Национального общества синдрома Дауна. В то время как вероятность того, что у 35-летней женщины родится ребенок с синдромом Дауна, составляет 1 к 350, к 40 годам она возрастает до 1 к 100. К 45 годам вероятность составляет 1 к 30.

    «Это не ясно. что меняется [с возрастом женщины] », — говорит Хеллер. Но он отмечает, что при рождении у женщины уже есть все яйца.«По мере того, как она становится старше, клетки в ее яйцеклетках растут», — говорит он. «Возраст яйцеклеток [женских репродуктивных клеток] может повлиять на их физиологию».

    Но хотя возраст матери является общепризнанным фактором риска развития синдрома Дауна, подавляющее большинство детей с синдромом Дауна рождаются от женщин моложе 35 лет. «Большинство детей с синдромом Дауна, которых мы видим в нашей клинике, — это дети. дети младших мам », — говорит Пипан. «У молодых мам больше детей, поэтому, хотя их риск ниже, они по-прежнему составляют большинство семей, с которыми мы работаем.

    Факторы образа жизни и окружающей среды

    Хотя эксперты изучали другие потенциальные факторы риска, включая выбор питания и образа жизни или факторы окружающей среды, ни одно из обнаруженных ими доказательств не привело к окончательной связи этих факторов с синдромом Дауна.

    Генетические мутации

    Есть некоторые исследования, связывающие определенные генные мутации с синдромом Дауна. Было показано, что нехватка фолиевой кислоты — типа витамина B — нарушает способ разделения и рекомбинации ДНК и хромосом.