Разное

Бцж как заживает: Страница не найдена — Tuberkulez-Info.ru

Содержание

какие могут быть и куда о них сообщить

Даниил Давыдов

медицинский журналист

Профиль автора

Разработчик вакцины «Спутник V», Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени Н. Ф. Гамалеи, разместил у себя на сайте анкету, которая позволяет сообщить о нежелательной реакции любому привитому человеку. Раньше сообщить о побочных эффектах можно было либо на портале госуслуг, либо в Росздравнадзор.

Какие побочные эффекты чаще всего встречаются у привитых «Спутником V»

Вакцина «Спутник V» часто вызывает местные и системные побочные эффекты. Местные — боль и отек в месте инъекции. Системные — лихорадка, головная боль, боль в мышцах.

Согласно отчету НИЦЭМ им. Гамалеи, у 94% участников клинических испытаний «Спутника V» побочные эффекты были легкими или средней степени тяжести. В основном привитые жаловались на гриппоподобное заболевание, боль в месте укола, головную боль и слабость.

Крупное зарубежное исследование, в котором сравнивали безопасность и эффективность нескольких коронавирусных вакцин, подтвердило, что все препараты, включая «Спутник V», чаще всего вызывают неопасные побочные эффекты — боль в месте инъекции, — за которыми следуют покраснение и отек.

То, что после прививки возникают неприятные ощущения, — нормально. Побочные эффекты после вакцинации появляются в результате иммунного ответа организма на прививку.

При этом важно отслеживать не только самые частые, но и редкие, и необычные иммунные ответы на прививку — это поможет разработчикам улучшить препарат и дополнить раздел инструкции с противопоказаниями и предупреждениями. Сделать это было можно и до появления анкеты. Но на практике воспользоваться этими способами было не так-то просто.

Будьте внимательны к источникам информации о здоровье — и сходите к врачу

Эта статья — о коронавирусной болезни, или COVID-19. Во всех статьях о коронавирусной болезни мы придерживаемся позиции Всемирной организации здравоохранения, или ВОЗ. Прежде чем читать дальше, рекомендуем ознакомиться с позицией ВОЗ относительно COVID-19.

Наши статьи написаны с любовью к доказательной медицине. Мы ссылаемся на авторитетные источники и ходим за комментариями к докторам с хорошей репутацией. Но помните: ответственность за ваше здоровье лежит на вас и на лечащем враче. Мы не выписываем рецептов, мы даем рекомендации. Полагаться на нашу точку зрения или нет — решать вам.

Как раньше сообщали о побочных эффектах

Способ 1: дневник самонаблюдений на сайте госуслуг. Всем привитым на электронную почту приходило письмо от портала госуслуг. В нем была ссылка на дневник самонаблюдений. Это специальная анкета, которую нужно было заполнять на 1, 2, 3, 7, 14, 21, 22, 23, 28, 42-й дни после введения первой дозы вакцины, а также при возникновении любых заболеваний или при наступлении беременности у вакцинированных женщин.

Но по факту анкета приходила не всем участникам, а еще в ней не было специального раздела для описания нежелательной реакции — только окошко «Другие нарушения» и «Комментарии».

Способ 2: анкета на сайте Росздравнадзора. Чтобы сообщить о нежелательных явлениях, нужно было записаться на прием к лечащему врачу и попросить его заполнить анкету, которая называется «Извещение о побочном действии, нежелательной реакции или отсутствии ожидаемого терапевтического эффекта лекарственного средства». Затем врач должен был отправить анкету в Росздравнадзор.

Как описать побочные эффекты на сайте НИЦЭМ им. Гамалеи

Достаточно пройти по ссылке и заполнить анкету. Имя при этом указывать не обязательно.

Сообщите пол, возраст, дату введения первого компонента, дату возникновения нежелательной реакции и наименование препарата с указанием дозировки и серии — эта информация есть в сертификате о вакцинации или в личном кабинете на сайте госуслуг, причем там она появляется уже после первой прививки.

Анкета на сайте разработчика вакцины «Спутник V». Источник: НИЦЭМ им. Гамалеи

Затем нужно будет рассказать о своих нежелательных реакциях в специальном окошке. Писать нужно не только о редких побочных эффектах, которых нет в инструкции, а обо всех неприятных ощущениях, которые появились после вакцинации. Так у разработчиков будет больше информации.

Чтобы сотрудник НИЦЭМ мог уточнить обстоятельства возникновения неприятных симптомов, оставьте номер телефона и электронную почту. После этого достаточно ввести капчу и отправить анкету разработчикам вакцины.

Сообщество 22.12.20

Как сделать прививку от COVID-19?

когда делают детям, как протекает, переносится, сколько раз делается в жизни, как выглядит, должна выглядеть в 2 месяца, в каком возрасте, куда ставят, заживает

Вакцинация от туберкулеза входит в национальный календарь прививок от опасных болезней. Ей подлежат все новорожденные дети в России, поскольку в нашей стране это заболевание получило широкое распространение из-за неблагоприятной эпидемиологической обстановки.

Чтобы защитить детей от этой болезни, первую прививку БЦЖ делают младенцу еще в роддоме на 3-7 день жизни.

Как выглядит БЦЖ

След на коже после вакцинации имеет характерные признаки, присущие только прививке от туберкулеза. После продолжительного заживания в месте укола образуется рубец белого цвета, который хорошо виден на коже плеча. Он имеет в диаметре около 1 см и плоскую форму, не возвышается над кожей, не болит, не чешется.

Шрам сохраняется все время, пока организм имеет иммунитет против этого заболевания, и постепенно исчезает примерно к 25 годам.

В медицине такой след после введения ослабленного штамма туберкулеза называется поствакцинальный рубец. По нему врачи определяют, насколько эффективной оказалась прививка.

Если рубец имеет правильный диаметр, хорошо просматривается на коже, значит, иммунитет сформировался в полной мере и ребенок считается привитым от заболевания.

Однако в некоторых, достаточно редких случаях шрам по окончании положенного срока не появляется. Медики делают вывод, что вакцинация не удалась, и приступают к поиску причин, почему это случилось. После обследования ребенка вновь вакцинируют и наблюдают за тем, как протекает процесс формирования иммунитета.

В каком возрасте делают

Впервые БЦЖ детям ставят в роддоме, буквально на 3-7 день жизни. Младенца обследуют, и, если нет противопоказаний, что случается достаточно редко, вводят ослабленный штамм вируса. Если у новорожденного обнаружились какие-то отклонения в состоянии здоровья, ему могут сделать БЦЖ в 2 месяца, предварительно проверив реакцию Манту.

В течение первого года у ребенка формируется устойчивость организма к заболеванию, иммунная система считается защищенной на ближайшие 6-7 лет.

Сколько раз делается

Всего БЦЖ 2 раза делают в жизни: на первой неделе после рождения и по достижении детьми возраста 6-7 лет.

Ревакцинация жизненно необходима, поскольку иммунитет после первой прививки начинает ослабевать, а ребенку предстоит сменить привычное закрытое окружение в детском саду на школу, где он может заразиться туберкулезом, общаясь с другими учениками. Поэтому отказываться от повторной прививки, которую проводят всем первоклассникам в установленный срок, врачи не рекомендуют.

Как должна выглядеть прививка БЦЖ

Сразу после укола БЦЖ должна выглядеть как небольшая папула, наполненная прозрачной жидкостью. Она появляется в месте введения и практически сразу же рассасывается, в среднем за 25-30 минут. Медик смотрит, как выглядит прививка, и делает вывод, правильно ли была введена вакцина. Эта область может покраснеть, а в некоторых случаях приобрести синюшный оттенок, может слегка припухнуть – это в пределах нормы.

Нередко молодые родители, которые не знают, как выглядит прививка БЦЖ, пугаются, однако им нужно объяснить, что это нормальная реакция, которая со временем пройдет, и причин для беспокойства нет.

Пока происходит формирование иммунитета, а этот процесс занимает от нескольких месяцев до года (зависит от индивидуальных особенностей организма ребенка), выглядит БЦЖ как небольшого размера ранка, наполненная гнойным содержимым. Появление лейкоцитов свидетельствует о том, что в месте укола происходит активная выработка антител к туберкулезу, формируется стойкий иммунитет к опасному заболеванию.

Куда ставят

В медицинской практике принято ставить укол в левое плечо. Если по каким-то причинам это невозможно, допускается ввести вакцину в бедро.

Делают инъекцию строго внутрикожно, неправильное введение может привести к неблагоприятным последствиям вплоть до тяжелых осложнений и образования в этом месте келоидного рубца, от которого можно избавиться только с помощью хирурга.

Как переносится

В большинстве случаев БЦЖ-прививка протекает без ущерба для здоровья. Возможно незначительное повышение температуры тела, иногда может возникать легкий озноб, однако ребенок быстро привыкает к этому состоянию и не испытывает никаких трудностей со здоровьем весь период заживления раны.

Согласно медицинской статистике, БЦЖ переносится плохо только в 0,003% случаев. Это бывает, если вакцина поставлена неправильно, что практически исключено в современных медицинских учреждениях. Укол делают одноразовым шприцом, в больницах строго следят за сроком годности препарата и правильно его хранят.

У некоторых детей могут быть осложнения после вакцинации, такие как холодный абсцесс, генерализованная БЦЖ-инфекция, келоидный рубец. В этой ситуации необходимо обязательно обратиться за медицинской помощью, поскольку эти патологии могут привести к инвалидности или даже летальному исходу.

Сколько заживает

При первой вакцинации прививка БЦЖ заживает в течение нескольких месяцев после введения штамма внутрь организма. Процесс может занять до года в зависимости от индивидуальных особенностей организма ребенка.

За ранкой важно правильно ухаживать, чтобы ускорить заживление. Прежде всего нужно научить детей не расчесывать больное место, чтобы не занести инфекцию, которая может замедлить процесс выздоровления.

Ежедневно нужно обрабатывать кожу вокруг очага перекисью водорода, другие антисептики использовать не рекомендуется. Нельзя бинтовать рану, накладывать пластырь. Чем быстрее она подсохнет на открытом воздухе, тем быстрее заживет.

Постепенно ранка будет покрываться корочкой, ее лучше не удалять – это признак того, что скоро в этом месте образуется чистый шрамик и процесс формирования иммунитета будет завершен.

Когда рана полностью заживет, корочки отпадут сами, а в месте введения ослабленного штамма туберкулеза образуется белый поствакцинальный рубец.

После второй вакцинации заживает БЦЖ немного быстрее – за 3-5 месяцев. Если за раной правильно ухаживать, этот срок может сократиться.

После того как процесс заживления закончится, обязательно нужно посетить врача, чтобы он убедился, что ребенок полностью привит, не находится в группе риска и повторная вакцинация не требуется.

Рубец после прививки бцж: что является нормой

14 февраля, 2022

5 минут

Профилактика рубцов

Загрузка…

Вакцинация БЦЖ считается основным методом профилактики туберкулеза. Инъекционное средство содержит ослабленные туберкулезные палочки или их части и способствует активной выработке специфического иммунитета. Прививки БЦЖ показаны всем новорожденным малышам на первой неделе жизни. В дальнейшем при отсутствии осложнений проводится ревакцинация.

Но после инъекции БЦЖ может остаться шрам. Почему так происходит? Как избавиться от рубца после прививки БЦЖ без последствий для здоровья? Выясняем у практикующего врача Светланы Огородниковой.

Специфика рубцевания после БЦЖ

БЦЖ не зря называют самой заметной прививкой. На месте введения препарата развивается специфическая реакция. Кожа воспаляется, становится плотной и отечной, приобретает красноватый или фиолетовый оттенок. Появляются пустулы и папулы размером до 5-10 мм, которые в дальнейшем превращаются в небольшие язвочки, сочащиеся гноем.

Наличие выраженного воспалительного процесса – яркий признак того, что у ребенка вырабатывается иммунитет к туберкулезу. Ранние реакции на введение вакцины возникают на третий день после прививки, поздние наблюдаются на четвертой неделе.

Процесс заживления на месте инъекции может занимать до четырех месяцев. Язвочки уменьшаются в диаметре, покрываются плотной коркой, процессы нагноения приостанавливаются, а отметина уменьшается.

Восстановительный период завершается формированием плотного рубца. По размерам шрама врачи судят об эффективности проведенной вакцинации:

  • малый (до 4 мм) – низкий уровень иммунитета к туберкулезу;
  • средний (5-8 мм) – признак эффективности прививки;
  • большой (до 10 мм) – высокая иммунная защита.

Прививочную реакцию оценивают участковые врачи. После полного заживления кожи рубец измеряется, данные фиксируются в медкарте. Если шрама после введения БЦЖ нет – это тревожный признак. Он означает, что иммунитет к возбудителю туберкулеза так и не был сформирован.

Осложнения после вакцинации БЦЖ

Прививки БЦЖ, как правило, хорошо переносятся маленькими пациентами, но риски осложнений все-таки есть. Они связаны с биологическими свойствами туберкулезного штамма, который сам по себе может вызывать аллергические реакции. В некоторых случаях наблюдается общий клинический процесс с признаками воспаления. Одна из наиболее частых причин осложнений противотуберкулезной иммунизации – нарушения техники внутрикожного введения БЦЖ.

В список вероятных осложнений включены:

  • Подкожные холодные абсцессы. Обширное воспаление затрагивает клетчатку. Место введения вакцины становится болезненным при надавливании, со временем размягчается с образованием свища и выделением гноя. Если в очаге воспалительного процесса развивается глубокая язва, после заживления на ее месте образуется звездчатый рубец.
  • Поверхностная язва, размеры которой превышают 10 мм. Гнойно-воспалительный процесс в этом случае затрагивает верхние слои кожных покровов и характеризуется длительным заживлением.
  • Лимфадениты. В воспалительный процесс вовлекаются лимфатические узлы, расположенные близко к участку введения БЦЖ. Они увеличиваются до 15 мм, при пальпации наблюдается болезненность. Кожа над воспаленными лимфоузлами приобретает розоватый цвет.

Самыми тяжелыми осложнениями после противотуберкулезной вакцинации считаются остит и остеомиелит. Чаще поражаются крупные трубчатые кости – лучевые, локтевые, плечевые. Локально отмечается небольшая припухлость мягких тканей, ограничение подвижности сустава в зоне поражения. Болевая реакция выражена слабо, температура тела в норме.

Почему остается шрам после БЦЖ?

Как мы упоминали выше, после заживления последствий прививки БЦЖ начинается рубцевание. Если организм хорошо справляется с этим процессом, то на месте язвочки образуется нормотрофический шрам. Со временем он светлеет и больше не беспокоит вакцинированного. При неудачном исходе формируются атрофические или гипертрофические рубцы. По незнанию многие путают последний тип с келоидами, из-за этого неправильно подбирают лечение и не достигают желаемого результата. Важно запомнить, что келоидный рубец после БЦЖ формируется крайне редко, это исключение из правил.

Если вы не можете самостоятельно определить тип шрама и понять, с чего начать лечение, задайте вопрос в специальной рубрике. В течение 2-3 дней вам на почту придет ответ практикующего врача Светланы Викторовны Огородниковой, она даст рекомендации по вашей проблеме и подскажет пути избавления от рубца.

Получить бесплатную консультацию можно у нашего специалиста!

Задайте вопрос врачу Светлане Викторовне Огородниковой.

Задать вопрос врачу

Чаще всего осложнения после инъекции БЦЖ наблюдаются у ревакцинированных девочек препубертатного возраста и подростков обоих полов, склонных к аллергиям. Грубые шрамы появляются также у детей, которым прививка была поставлена слишком высоко. В этом случае место инъекции раздражается рукавом одежды, дольше гноится и тяжелее заживает.

Патологические рубцы начинают формироваться примерно через год после иммунизации БЦЖ. От обычных они отличаются объемом, размерами и текстурой.

По каким признакам можно распознать, что заживление после прививки БЦЖ проходит

не в рамках нормы:

  • образование имеет плотную консистенцию;
  • возвышается над поверхностью кожи;
  • имеет беловато-телесный цвет и неправильную форму;
  • в толще шрама развивается тонкая капиллярная сеть.

Некоторые пациенты жалуются на болевые ощущения и зуд в месте рубца. Такие симптомы, как правило, свидетельствуют о его росте. При осмотре вакцинированных детей и подростков врачи внимательно изучают состояние шрама после БЦЖ. Своевременная диагностика позволяет предотвратить образование патологических рубцов и грамотно составить план лечения.

Как избавиться от рубца

Самый радикальный способ удаления –

хирургическое вмешательство. В ходе операции шрам иссекается с помощью скальпеля. Этот метод использовать рискованно, поскольку на месте старого шрама может образоваться новый, еще более обширный. Врачи отдают предпочтение неинвазивным способам, среди которых:

  • Лазерная шлифовка. Процедура проводится с помощью фракционных, неодимовых и аргоновых лазеров, которые разогревают и частично разрушают патологические ткани. Под действием излучения рубцы после БЦЖ становятся более плоскими, светлыми и перестают бросаться в глаза.
  • Инъекции кортикостероидов. Гормональные препараты уменьшают пролиферацию и активность фибробластов, тормозят синтез коллагеновых волокон и борются с воспалением. Результат заметен после курса лечения – рубец уменьшается и светлеет. Из-за гормонов в составе подобные препараты имеют множество противопоказаний.
  • Криотерапия. Воздействие жидким азотом провоцирует контролируемое повреждение клеток соединительной ткани. В ходе процедуры врач чередует циклы оттаивания и замораживания длительностью до 30 секунд каждый.

К щадящим методам лечения относят средства местного действия, которые расщепляют патологическую рубцовую ткань, не затрагивая здоровую. Серия Ферменкол разработана для направленного ухода за рубцово-измененной кожей, в том числе для борьбы с грубыми шрамами после прививок БЦЖ.

Главное действующее вещество – фермент коллагеназы. Он разрушает рубец до отдельных молекул, выравнивает рельеф и цвет кожи, восстанавливает ее каркас, предотвращает зуд и жжение.

Эффективность средств Ферменкол доказана многочисленными исследованиями. Данный препарат имеет научно обоснованный механизм действия. Может применяться в комплексной терапии с другими противорубцовыми препаратами, а также в качестве монотерапии.

Средства Ферменкол выпускаются в форме геля, растворов для электрофореза и фонофореза. Приобрести продукцию можно в нашем интернет-магазине, в аптеках города, а также на сайтах OZON и WILDBERRIES.

Не затягивайте с лечением шрамов, путь к здоровой коже тернистый, но результат однозначно того стоит. Избавиться от раздражающих рубцов реально, главное  – начать грамотные действия в этом направлении!

Приобрести все средства Ферменкол вы можете в нашем интернет-магазине

Заказать on-line

когда делать, реакция, противопоказания, осложнения

Одна из первых прививок – БЦЖ – вызывает у молодых родителей множество опасений, ведь ставят её малышу ещё в роддоме. Однако её эффективность не вызывает сомнений, а все страхи у мамы и папы возникают от недостатка информации. В статье разберемся, каков срок формирования иммунитета после вакцинации БЦЖ, когда и куда делают прививку БЦЖ, насколько она важна и чего стоит ожидать родителям.

Туберкулёз – это заболевание, известное человечеству с незапамятных времён. Чаще всего оно поражает лёгкие. К классическим симптомам недуга относятся:

  • кашель с выделением мокрот;
  • лихорадка и повышенная потливость;
  • общая слабость;
  • заметное похудение;
  • кровохарканье.

Главным способом борьбы с распространением туберкулёза является улучшение социальных условий. Это прерогатива государства. От конкретного человека зависит укрепление собственного иммунитета вообще и с помощью вакцинации БЦЖ в частности.

Нужно ли делать прививку БЦЖ

Для начала разберёмся, как расшифровывается название прививки – БЦЖ. Это транслитерация BCG  – Bacillus Calmette–Guérin (Бацилла Кальметта–Герена). В состав прививки БЦЖ входит штамм живой коровьей туберкулёзной палочки, которая выращена искусственно и ослаблена.

Самым мощным аргументом противников вакцинации является тот факт, что, несмотря на практически всеобщую вакцинацию БЦЖ, в стране отмечается постоянный рост количества заболевших туберкулёзом. Прежде чем ответить себе, нужно или нет делать прививку БЦЖ, надо понять механизм её действия.

Вакцина БЦЖ не является профилактикой туберкулёза, она просто защищает организм от его смертельно опасных видов. С помощью вакцинации увеличивается количество антител, способных противостоять развитию попавших в организм извне туберкулёзных палочек.

Ежедневно сталкиваясь с десятками и сотнями людей, оградиться от этой инфекции практически невозможно. Благодаря вакцинации риск заболевания снижается в пятнадцать раз. Поэтому аргументы за прививку БЦЖ намного весомее, чем необоснованные доводы против вакцинации.

Противопоказания

Вакцинация БЦЖ является обязательной, её делают каждому новорождённому. Исключение составляют только те дети, которые страдают заболеваниями из списка противопоказаний к прививке БЦЖ, а именно:

  • недоношенность;
  • ВИЧ-инфицированность матери;
  • заболевания ЦНС;
  • первичный иммунодефицит;
  • внутриутробная инфекция.

Когда делать прививку БЦЖ

С рождением ребёнка перед родителями сразу же встают вопросы: какие вакцинации нужны, когда их делают, почему прививку БЦЖ надо ставить так рано. Оптимальный срок первой прививки БЦЖ при благоприятных показаниях – в роддоме, на третий-седьмой день после рождения. Новорождённым проводится вакцинация БЦЖ для того, чтобы антитела в организме появились раньше, чем инфекция.

Сколько раз делается прививка БЦЖ, зависит от того, какова будет реакция Манту перед походом ребёнка в школу. Если положительная, значит, в 7 лет прививка БЦЖ не ставится. Если ребёнок идёт в школу раньше, вторую прививку БЦЖ лучше поставить в 6 лет. Срок проведения третьей прививки – 14 лет.

Вакцинацией считается только первая прививка БЦЖ, а вторая и третья – это уже ревакцинация. Из вышесказанного можно сделать вывод, сколько действует прививка БЦЖ.

Часто родители задают вопрос, можно ли при насморке делать прививку БЦЖ. Если он вызван ОРВИ – не менее чем через две недели. Особой подготовки к проведению прививки БЦЖ не требуется.

Как выглядит след от прививки БЦЖ

Чтобы знать, достигла ли вакцинация БЦЖ цели, надо иметь чёткое представление, как на разных этапах должна выглядеть прививка. На месте укола примерно через месяц-полтора должно появиться пятнышко – след от прививки БЦЖ. Затем там образуется уплотнение диаметром 0,5-1 см, чуть позже превращающееся в наполненный жидкостью пузырёк. Некоторое время спустя он лопается, образовавшаяся ранка покрывается корочкой.

Корочку удалять нельзя, при купании её не следует намыливать. Место инъекции не смазывать никакими антисептиками.

На месте со временем отпавшей корочки образуется небольшой (0,3-1 см) рубец. К 12 месяцам он приобретает окончательный вид, что является маркером, свидетельствующим о качественно проведённой вакцинации БЦЖ. Таким образом, на вопрос, сколько времени заживает прививка БЦЖ, можно ответить, что заживление длится приблизительно год.

Какая реакция может быть на прививку БЦЖ

Если вакцина качественная, укол сделан правильно и нет противопоказаний к прививке БЦЖ, она, как и большинство вакцинаций, протекает без особых поводов к беспокойству. Многие заявляют, мол, как же так, у ребёнка после прививки БЦЖ образовался гнойник, а врач утверждает, что малыш переносит её нормально. Да, это действительно абсолютно прогнозируемый процесс.

Хуже, если у ребёнка от прививки БЦЖ нет следа в виде рубца. Это означает, что организм не получил прививочного иммунитета.

Осложнения после прививки БЦЖ

Практика показывает, что осложнения после вакцинации БЦЖ встречаются крайне редко. Не надо паниковать, если у ребёнка место прививки БЦЖ немного опухло и покраснело. А если прививка БЦЖ ещё и умеренно воспалилась, это свидетельствует о выработке стойкого иммунитета. То же можно сказать и об уплотнении под кожей на месте, куда была сделана прививка БЦЖ.

Нужно ли что-либо делать, если прививка БЦЖ гноится? Не нужно. Более того, можно навредить, если обрабатывать антисептиками. Все перечисленные случаи – это не побочные действия прививки БЦЖ, а норма.

Почему может чесаться прививка БЦЖ? Это может быть аллергическая реакция, а может и келоидный рубец. Обратитесь к инфекционисту. Чем прививка БЦЖ может быть действительно опасной – так это развитием БЦЖита (лимфаденит региональный) или «холодного абсцесса». Причиной таких последствий прививки БЦЖ чаще всего является неправильная постановка укола (вакцина введена не внутрикожно, а подкожно).

Можно ли купать ребёнка после прививки БЦЖ

Часто родители задают вопрос, когда можно купать ребёнка после того, как сделана прививка БЦЖ. Ответ однозначен: никаких ограничений в принятии водных процедур нет. Так что вопросы, можно ли мочить прививку БЦЖ или что будет, если в первый же день намочить прививку БЦЖ, отпадают сами собой.

Оцените материал:

спасибо, ваш голос принят

 

Университет Карнеги-Меллона объявляет о создании нового Центра здоровья, хорошего самочувствия и легкой атлетики – Bohlin Cywinski Jackson

Университет Карнеги-Меллона поделился прогрессом в своем новом Центре здоровья, хорошего самочувствия и легкой атлетики, который планируется построить на углу улиц Технологии и Маргарет Моррисон на южной окраине кампуса. Проект площадью 160 000 квадратных футов, разработанный Болином Цивински Джексоном, станет гостеприимным центром студенческой жизни и самочувствия, объединяющим здоровье и природу.Благодаря ведущему подарку от Highmark Health, Центр будет совместно размещать университетские медицинские услуги (UHS), консультационные и психологические услуги (CAPS), оздоровительные инициативы, инициативы в области религиозной и духовной жизни и легкую атлетику CMU «под одной крышей», обеспечивая студенты имеют доступ к поддержке, в которой они нуждаются, чтобы преуспеть.

Центр здоровья, хорошего самочувствия и легкой атлетики, выходящий окнами на пышный парк Шенли, представит привлекательную «парадную дверь» в кампус, которая соединяется с окружающим природным контекстом и демонстрирует здоровье.Дизайн проекта восстанавливает и объединяет историческую гимназию Скибо Университета Карнеги-Меллона 1923 года, соблюдая любимую структуру, спроектированную Генри Хорнбостелом, благодаря вниманию к масштабу и пропорциям, а также дополнительной палитре материалов. Нацеленный на сертификат LEED Gold, дизайн устанавливает прочную связь с внешней средой и создает здоровые внутренние пространства с доступом к естественному свету, вентиляции, натуральным материалам и инклюзивным удобствам.

В дополнение к новому Центру здоровья, хорошего самочувствия и легкой атлетики наша практика сотрудничала с Университетом Карнеги-Меллона в других недавних дополнениях к кампусу, включая ANSYS Hall для Инженерного колледжа университета и TCS Hall, в котором находится Школа компьютерных наук. Научный институт исследований в области программного обеспечения, программа магистра наук в области вычислительных финансов и Центр взаимодействия с бизнесом.

Более свежие новости о Центре здоровья, хорошего самочувствия и легкой атлетики читайте ниже.

Границы | Фибронектин при заживлении переломов: биологические механизмы и регенеративные пути

Введение

Скелетная система выполняет множество функций, включая механическую нагрузку и движение, защиту мягких тканей и роль поддерживающей ниши для гемопоэтических клеток (Calvi et al., 2003). Выполняемые функции кости зависят от ее структуры, поэтому устранение структурных дефектов имеет решающее значение для поддержания гомеостаза (рассмотрено в Florencio-Silva et al., 2015). Хотя кость является высокодинамичной тканью, большие костные дефекты по-прежнему представляют клиническую проблему. Из-за того, что переломы костей являются одной из самых распространенных травм во всем мире (Amin et al., 2014), они вызывают высокую заболеваемость и экономическое бремя для общества. Пожилые люди, в частности, подвергаются повышенному риску развития переломов из-за высокой распространенности остеопороза в этой демографической группе, болезни, характеризующейся ломкостью костей, которая, по оценкам, поражает более 14 миллионов человек только в Соединенных Штатах (Национальный фонд остеопороза, 2002).

Приблизительно 5–10% переломов костей приводят к замедленному заживлению или несращению, что может потребовать хирургического вмешательства (Einhorn, 1998). Принятым в настоящее время золотым стандартом лечения в таких случаях остается использование костного трансплантата, но не без ограничений (обзор Faour et al., 2011). Заболеваемость доноров и ограниченная доступность тканей являются проблемой при использовании аутологичных костных трансплантатов, и, хотя проблема достаточного количества ткани может быть снята с помощью аллогенного материала, риск передачи заболевания остается проблемой (Delloye et al., 2007).

Костный внеклеточный матрикс

Эти проблемы и ограничения подчеркивают необходимость разработки новых стратегий, направленных на стимулирование регенерации кости, что может быть достигнуто за счет дальнейшего выяснения молекулярных механизмов, участвующих в заживлении переломов. Особый интерес представляет роль внеклеточного матрикса (ECM), который составляет примерно 90% костной ткани по массе (v/v) (Mansour et al., 2017). Кроме того, известно, что внеклеточный матрикс является основным регулятором клеточного поведения, включая адгезию, миграцию, пролиферацию и дифференцировку (Becerra-Bayona et al., 2012; Зейтуни и др., 2012). Значение функции ECM в регенерации кости было продемонстрировано улучшенными (клиническими) характеристиками децеллюляризованных аллогенных трансплантатов, демонстрирующих такой же успех, как и аутогенные трансплантаты (Al-Abedalla et al., 2015).

Многие молекулы ECM широко изучались на протяжении многих лет. Этот обзор направлен на объединение результатов, связанных с одним конкретным белком ECM, а именно фибронектином (FN), который, по-видимому, функционально важен на нескольких стадиях заживления переломов.

Стадии заживления перелома

Заживление переломов — это строго контролируемый процесс, который после травмы, вызвавшей травму, можно разделить на четыре основных этапа: (1) воспаление, (2) образование мягкой мозоли, (3) образование твердой мозоли и (4) ремоделирование кости. Вышеупомянутые стадии заживления переломов, по-видимому, частично совпадают во времени (Schindeler et al., 2008), но, тем не менее, проведение таких различий полезно для описания происходящих в целом событий.

Начальная стадия воспаления возникает из-за повреждения мягких тканей, окружающих перелом, что приводит к кровотечению, перерастающему в дальнейшем в гематому.Само воспаление жестко регулируется, поскольку воспалительный каскад необходим для инициации заживления перелома, но его необходимо надлежащим образом разрешить на более поздних стадиях (недавний обзор см. Maruyama et al., 2020). Провоспалительные цитокины, секретируемые резидентными макрофагами, способствуют привлечению дополнительных иммунных клеток, включая нейтрофилы и моноциты, в петле положительной обратной связи острого воспаления (обзор в Baht et al., 2018). Такое воспалительное микроокружение имеет решающее значение для привлечения мезенхимальных стволовых клеток (МСК) к месту повреждения посредством хемотаксиса (т.д., интерлейкины [ILs] 1 и 6, TNF-альфа; Рисунок 1А). МСК обладают способностью дифференцироваться в клетки, регенерирующие элементы скелета (Буравкова, Анохина, 2008; Schindeler et al., 2008; Watson et al., 2014), и этому процессу способствуют клеточные перекрестные взаимодействия с иммунными клетками (Chang et al. , 2008; Raggatt et al., 2014; Vi et al., 2015). Наоборот, было описано, что МСК обладают иммуномодулирующей ролью, опосредованной высвобождением растворимых факторов и межклеточными взаимодействиями, таким образом устраняя острую воспалительную реакцию (рассмотрено в Munir et al., 2018).

Рисунок 1. Схематическое изображение роли фибронектина (pFN и cFN) в процессе заживления перелома. (A) Вскоре после перелома pFN из кровотока в сочетании с фибрином способствует свертыванию вблизи места перелома с образованием гематомы (1) . Острое воспаление инициируется макрофагами (M1), привлекающими дополнительные иммунные клетки посредством секреции цитокинов (2) . Нейтрофилы закладывают основу для заживления, секретируя cFN в качестве «аварийного ECM» (3) .Связывание клеток с мотивами cFN RGD переключает макрофаги на противовоспалительный (М2) фенотип, которые секретируют факторы роста для рекрутирования, среди др., MSCs и ECs (4) . Рекрутированные МСК проникают в место повреждения и закрепляются на сайтах связывания интегрина (5) . (B) cFN управляет отложением дополнительных белков, таких как LTBP1 и коллаген, в ECM, повышая доступность лигандов TGF-β, наряду с захватом дополнительных факторов роста, таких как BMP-2 (6) .МСК, связанные с cFN, увеличивают скорость своей пролиферации посредством передачи сигналов интегрина с последующей дифференцировкой в ​​сторону хондро/остеопредшественников (7) . Стыковка с cFN и регуляция фактора роста способствует образованию хряща посредством хондроцитов для стабилизации перелома (8) . Прикреплению и пролиферации остеобластов способствует передача сигналов интегрина, образующая твердую мозолистую оболочку (9) , в сочетании с рекрутированием/пролиферацией эндотелиальных клеток и созданием новой сосудистой сети также частично посредством передачи сигналов интегрина (10) .Используемые сокращения: фибронектин плазмы (pFN), клеточный фибронектин (cFN), мезенхимальные стволовые клетки (MSC), латентный TGF-связывающий белок 1 (LTBP1), трансформирующий фактор роста β (TGF-β).

Большинство переломов происходит по эндохондральному пути окостенения, при котором конечной кости предшествует мягкая мозоль, состоящая из хряща (Gerstenfeld et al., 2003). Эта мягкая мозоль служит для обеспечения механической стабильности перелома и действует как рудиментарный шаблон для формирования кости (Schindeler et al., 2008). Чтобы установить сосудистую сеть, эндотелиальные клетки (ECs) затем проникают в мягкую мозоль; процесс, в котором МСК играют решающую роль, продуцируя ангиогенные факторы, включая фактор роста эндотелия сосудов-А (VEGF-A) и тромбоцитарный фактор роста-BB (PDGF-BB), которые, как известно, усиливают миграцию и пролиферацию ЭК (Chen et al. др., 2008). Недавние исследования продемонстрировали, что ангиогенез и остеогенез являются тесно связанными процессами, позитивно регулирующими друг друга, с тесной взаимосвязью между специфическими подгруппами ЭК и клетками-предшественниками кости (Kusumbe et al., 2014; Рамасами и др., 2014).

Твердые мозоли образуются в стабильных областях, окружающих мягкие мозоли, поскольку новая кость формируется вместе с новыми кровеносными сосудами. Остеобласты секретируют остеоид (в основном состоящий из коллагена типа I, остеопонтина и остеокальцина) в внеклеточный матрикс, который затем минерализуется с образованием кристаллов гидроксиапатита (Li et al., 2014). Ремоделирование минерализованной (твердой) костной мозоли является завершающей стадией заживления переломов, на которой специализированные клетки, а именно остеокласты, резорбируют минерализованную кость, в результате чего образуются поверхностные щели, которые затем заполняются остеобластами (Schindeler et al., 2008).

Структура и сборка фибронектина

Фибронектин представляет собой эволюционно консервативный гликопротеин, существующий в виде димера, состоящего из двух почти идентичных субъединиц размером ~250 кДа (Pankov and Yamada, 2002; Figure 2). ФН является вездесущим компонентом ВКМ во всех тканях, который регулирует адгезию, рост и дифференцировку клеток (Yamada and Clark, 1996). ФН выполняет ключевые функции в динамическом ремоделировании тканей на протяжении всего эмбрионального развития (Davidson et al., 2004; Larsen et al., 2006), и был связан с прогрессированием заболевания в различных контекстах (Oyama et al., 1989; Inufusa et al., 1995; Wan et al., 2013).

Рисунок 2. Схематическое изображение первичной структуры фибронектина. Фибронектин (FN) конститутивно состоит из эволюционно консервативных повторов: типа I (FNI; 12 единиц), типа II (FNII; 2 единицы) и типа III (FNIII; 15 единиц). Два мономера FN связываются в С-концевом сайте димеризации. Клеточные изоформы FN состоят из альтернативно сплайсированных дополнительных доменов A/B (EDA/EDB) и вариабельных частей соединительного сегмента типа III (IIICS).В Plasma FN полностью отсутствуют домены EDA и EDB. Известные гепарин-, коллаген- и фибрин-связывающие домены изображены по всему FN вместе с беспорядочным доменом, связывающим фактор роста (GF) (повторы FNIII 12-14). Повторы FNIII 9–10 содержат мотивы RGD для связывания интегринов, которые опосредуют прикрепление клеток и передачу сигналов ниже по течению. Используемые сокращения: факторы роста (GF), аминокислоты (AA), дополнительный домен A/B (EDA/EDB), соединительный сегмент III типа (IIICS), аргинин-глицин-аспартат (RGD).

Белок

Фибронектин может существовать в 20 изоформах, возникающих в результате альтернативного сплайсинга одной молекулы пре-мРНК (Kosmehl et al., 1996). Структурно FN состоит из повторяющихся единиц типов I, II и III (FNI-FNIII) и С-концевого сайта димеризации. Домены FN включают сайты связывания для молекул ECM (например, коллагена, гепарина, фибрина и других молекул FN) и для связывания клеток через интегриновые рецепторы (недавний обзор структуры FN см. в Bradshaw and Smith, 2014; рисунок 2). . ФН секретируется как в растворимой форме, называемой плазменным ФН (пФН), так и в менее растворимой форме, называемой клеточным ФН (кФН). Структура белка cFN отличается от pFN инклюзивным сплайсингом дополнительного(ых) домена(ов) A и/или B (EDA+/EDB+), частично стимулируемому посредством энхансеров сплайсинга SF2/ASF или SRp40, соответственно (рассмотрено в White et al., 2008; Фигура 2).

Структура матрикса фибронектина собрана в фибриллы более высокого порядка диаметром >10 нм и длиной в десятки микрометров (Larsen et al., 2006). Трехмерная сборка FN является высокодинамичным процессом, зависящим от клеток, и эти перекрестные помехи между клетками и матрицей управляются ключевыми физическими параметрами (всесторонний обзор сборки FN см. в Singh et al., 2010 Annu Rev). Сократительные силы клеток необходимы для формирования матрикса FN (Halliday and Tomasek, 1995), поскольку клетки связывают взаимодействия FN-FN.Наоборот, сокращение матрикса FN обнажает дополнительные («скрытые») сайты связывания для дополнительных молекул FN (Aguirre et al., 1994; Hocking et al., 1994). Также было продемонстрировано, что конформационные изменения FN влияют на клеточные ответы через специфичность связывания интегрина (Keselowsky et al., 2003, 2005) и доступность фактора роста (GF) (Wan et al., 2013).

Фибронектин при лечении переломов

Сразу после травмы pFN в кровотоке способствует свертыванию вблизи поврежденных сосудов и, по-видимому, требует ассоциации фибрина для усиления агрегации тромбоцитов (Wang et al., 2014). pFN также был предложен для ограничения чрезмерного образования сгустков дистальнее места повреждения in vivo (Wang and Ni, 2016). Хотя описанный механизм pFN не изучался на моделях переломов костей, разумно предположить, что аналогичные процессы происходят на начальных стадиях разрушения кровеносных сосудов и последующего образования гематомы (рис. 1А). В отличие от pFN, который синтезируется исключительно гепатоцитами, cFN синтезируется несколькими различными типами клеток, включая фибробласты, ECs, хондроциты и остеобласты (Mao and Schwarzbauer, 2005).Имеются транскриптомные и иммуногистохимические доказательства того, что cFN экспрессируется и динамически регулируется на нескольких стадиях заживления переломов (Liu et al., 2005; Kilian et al., 2008).

Интеграция с ECM через Integrins

Cellular FN собирается в сложный фибриллярный матрикс в ходе клеточно-зависимого процесса, и это взаимодействие между клетками и матриксом в значительной степени опосредуется интегринами (Mao and Schwarzbauer, 2005). Связывание cFN с интегриновыми рецепторами зависит от конкретного аминокислотного мотива, состоящего из аргинин-глицин-аспартата (RGD), которые обеспечивают точки привязки клеток к ECM.Активированные интегриновые рецепторы могут, частично, управлять расположением цитоскелета, которое растягивает молекулы FN и способствует формированию фибрилл по петле положительной обратной связи (Antia et al., 2008). Интегрин α5β1, экспрессируемый на остеогенных клетках и фибробластах, наряду с αVβ3, экспрессируемый на остеогенных клетках и ЭК, по-видимому, играет решающую роль в опосредовании прикрепления клеток к ВКМ кости (Parisi et al., 2019b).

Помимо регуляции клеточной адгезии и образования фибрилл, FN-опосредованная передача сигналов интегрина может также изменять само поведение клеток.Например, было показано, что рекомбинантный фрагмент FN, содержащий интегрин-связывающий домен (FNIII 9-10), способствует пролиферации и дифференцировке остеобластов in vitro (Kim et al., 2003). Сравнимая эффективность этого фрагмента FN с нативным белком FN предполагает, что передача сигналов интегрина является основным фактором пролиферации и дифференцировки остеобластов, что положительно влияет на заживление переломов. Также было обнаружено, что интегрин-связывающий домен FNIII 9-10 усиливает миграцию как MSCs, так и ECs in vitro , предоставляя дополнительные доказательства его важности в регенерации кости (Martino et al., 2011). Опосредованная FN передача сигналов интегрина также может изменять клеточные фенотипы, как это наблюдалось для макрофагов. Лв и др. (2018) недавно продемонстрировали, что макрофаги взаимодействуют с FN через интегрины ß1, превращая (провоспалительные) макрофаги M1 в противовоспалительный фенотип M2 in vitro (рис. 1А).

Имеются данные о том, что cFN синтезируется воспалительными клетками, в частности нейтрофилами, которые инфильтрируют гематому перелома сразу в течение 48 часов после травмы (Bastian et al., 2016). Предполагается, что cFN действует как «аварийный ECM» в этот момент времени, прежде чем стромальные клетки (т. е. MSCs и их потомство) инфильтрируют примерно через 5 дней после травмы и далее модифицируют матрикс (Bastian et al., 2016). Это согласуется со структурой cFN, который содержит связывающие домены для различных белков ECM, таких как коллагены I и III, фибулин-1, фибриноген, тромбоспондин-1 и др. (rev. Dallas et al., 2005). Такой «аварийный ECM», состоящий из cFN, может действовать как исходный каркас для дополнительных молекул ECM.Несколько исследований продемонстрировали, что трехмерная матрица cFN играет важную роль в организации пространственно-временного отложения дополнительных молекул ECM, упомянутых ранее (Sottile and Hocking, 2002; Sottile et al., 2007).

Взаимодействие с факторами роста

Также было показано, что фибронектин связывает различные GFs, имеющие отношение к регенерации костей (Martino et al., 2011). Исследование, проведенное Мартино и Хаббеллом (2010) с использованием рекомбинантных фрагментов ФН, которые прочно связываются с такими GF, значительно усиливало регенерацию кости на крысиных моделях костного дефекта критического размера (Martino et al., 2011). В частности, авторы сообщают, что повторы 9-10 и 12-14 FN типа III (FN III 9-10/12-14) способствуют связыванию GF для хемотаксического рекрутирования и пролиферации ECs и MSCs (т.е. VEGF-A, BMP- 2 и PDGF-BB; рисунок 1B; Martino et al., 2011). Связывание GFs с FN III 9–10/12–14 вряд ли является единственным задействованным механизмом, поскольку очевидна функциональная синергия с интегринами (а именно α5β1 и αVβ3).

Другие GF, имеющие решающее значение для заживления переломов, относятся к семейству трансформирующих факторов роста (TGF), которые, как было показано, рекрутируют, среди прочего, МСК, фибробласты и хондро/остеопредшественники (Narine et al., 2006; Мендельсон и др., 2011). Существует совокупность доказательств, подтверждающих неповторяющуюся роль cFN в секвестрации лигандов TGF в ECM. Каркас cFN управляет отложением латентного TGF-связывающего белка 1 (LTBP-1), который, по-видимому, взаимодействует преимущественно с доменом EDA+ cFN, что приводит к последующему включению лиганда TGF-бета (Klingberg et al., 2018; рисунок 1B, синий). круги). Было показано, что в дополнение к своей роли в хемотаксическом рекрутировании, TGF-β способствует образованию костной мозоли посредством пролиферации хондроцитов и остеобластов (Li et al., 2005) и дифференциацию (Bonewald, Dallas, 1994; Zhang et al., 2021). Интересно, что введение TGF-β также сильно активирует мРНК VEGF в остеобластах in vitro , что может способствовать остеогенезу посредством регуляции сопряженного процесса ангиогенеза (Saadeh et al., 1999). Также известно, что pFN связывает GF, поскольку он содержит основные GF-связывающие домены (FN III 12–14) (Prasad and Clark, 2018). В сочетании с наблюдениями, что pFN из кровотока способствует локальному внеклеточному матриксу, нельзя исключать его потенциальную роль в содействии заживлению костей посредством связывания с GF (Moretti et al., 2007).

Последние достижения в области биоматериалов на основе фибронектина

Из-за его разнообразных свойств в регуляции как остеогенных, так и поддерживающих типов клеток, а также организации сборки различных других белков ECM и GF, включение FN в приложения регенеративной медицины находится в стадии интенсивных исследований (Xing et al., 2017; Cheng et al. , 2018; Escoda-Francolí et al., 2018; Guillem-Marti et al., 2018; Parisi et al., 2019a; Sánchez-Garcés et al., 2020; Toffoli et al., 2020; Трухильо и др., 2020 г.; Чжан и др., 2020).

Ли и др. (2019) недавно разработали слитый белок FN, содержащий домен FNIII 9–10 и эластин-подобные пептиды (FN-ELP), для более надежного воспроизведения механических свойств нативного ECM. FN-ELP значительно усиливал адгезию, пролиферацию и остеогенную дифференцировку МСК in vitro . Таким образом, этот подход может обеспечить улучшенную экспансию и дифференцировку МСК ex vivo в желаемый тип(ы) клеток для терапии на основе стволовых клеток.Другое примечательное открытие продемонстрировало, что GF-связывающий домен (FNIII 12–14) может также способствовать прикреплению клеток и распространению на поверхности титана, когда внутри была введена мутация с усилением функции RGD (Guillem-Marti et al., 2019).

В дополнение к фрагментам FN, которые могут быть иммобилизованы, разработка гидрогелей также представляется многообещающим направлением. Такие гидрогели потенциально можно вводить непосредственно вокруг места перелома, что может облегчить проблему труднодоступных областей при использовании трансплантатов.Ао и др. (2020) недавно разработали гидрогель, состоящий из FN, фибринового клея и гепарина. В дополнение к надежной имитации нативного ECM, этот гидрогель может поддерживать медленное высвобождение BMP-2, обходя проблему, сохранявшуюся у предыдущих носителей введения BMP-2. Их гидрогелю удалось эффективно индуцировать остеобластическую дифференцировку клеток MC3T3-E1 in vitro и значительно способствовать заживлению переломов in vivo (Ao et al., 2020). Другим многообещающим биоматериалом, по-видимому, является использование FN в сочетании с нанотрубочками, имитирующими коллагеновые волокна, которые можно вводить инъекционно и которые могут самособираться (Zhou et al., 2020). Авторы сообщают о значительном улучшении адгезии и миграции МСК человека в «Нано-матрицу» in vitro (Zhou et al., 2020).

Перспективы будущего

Несмотря на достигнутый прогресс, несколько биологических вопросов остаются без ответа. Отрицательная связь между старением и заживлением переломов хорошо описана, и аберрации в функциональности ЛН могут опосредовать эту сниженную способность к заживлению. Интересно, что было показано значительное влияние возраста на альтернативный сплайсинг FN как in vivo , так и in vitro (Magnuson et al., 1991), но функциональные последствия и его биологическое значение для заживления переломов до сих пор неизвестны. Потенциально может быть установлена ​​связь между возрастным сплайсингом FN (альтернативным) и передачей сигналов TGF-β. Поскольку LTBP1 преимущественно взаимодействует с EDA+ FN (Klingberg et al., 2018), а уровни EDA+ FN подвержены возрастным изменениям, вероятно, это может повлиять на отложение LTBP1.

Интересно, что относительно мало известно о роли FN в ремоделировании кости.Были некоторые демонстрации, которые предполагают, что FN может повышать активность остеокластов in vitro (Gramoun et al., 2010), но изучение полных механизмов, лежащих в основе этого, может оказаться плодотворным для наших знаний о ремоделировании костей. Кроме того, несмотря на то, что исследования убедительно продемонстрировали важность взаимодействия иммунных клеток в стимулировании регенерации кости (Chang et al., 2008; Raggatt et al., 2014; Vi et al., 2015), оно остается неизученным в контексте ФН-опосредованного заживление переломов.

Заключительные замечания

Переломы костей будут становиться все более распространенными среди стареющего населения, вызывая значительную заболеваемость и финансовое бремя. Участие ECM в заживлении переломов хорошо описано вместе с его ключевыми молекулярными игроками, но в последнее время накапливаются данные о решающей роли FN. Поскольку он играет важную роль на различных этапах каскада заживления, дальнейшее изучение функциональности ЛН, наряду с его включением в стратегии лечения, может иметь большую пользу.

Большое внимание было уделено разработке биоматериалов на основе FN, и такие трехмерные каркасы, особенно те, которые могут осуществлять временной контроль доступности GF, кажутся весьма многообещающими. Необходимы дальнейшие исследований in vivo для оценки их эффективности, возможно, для изучения их влияния не только на остеопредшественники и МСК, но также и на очень важные ЭК и субпопуляции иммунных клеток. Несколько направлений исследований, обобщенных в этом обзоре, также подчеркнули функциональную важность использования рекомбинантных фрагментов FN.Такие рекомбинантные фрагменты могут проложить путь для расширения масштабов этого подхода, сделав его более возможным для применения в стратегиях лечения.

Вклад авторов

JK провел исследование литературы, написал рукопись и разработал фигурку. Б.Э. пересмотрел рукопись. Оба автора внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

Конфликт интересов

Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Ссылки

Агирре, К.М., Маккормик, Р.Дж., и Шварцбауэр, Дж.Е. (1994). Самоассоциация фибронектина опосредуется комплементарными сайтами в пределах аминоконцевой трети молекулы. J. Biol. хим. 269, 27863–27868. doi: 10.1016/s0021-9258(18)46866-4

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Al-Abedalla, K., Torres, J., Cortes, A.R., Wu, X., Nader, S.A., Daniel, N., et al. (2015). кость, дополненная накладками из аллотрансплантата для установки имплантата, может быть сравнима с нативной костью. J. Oral Maxillofac Surg. 73, 2108–2122. doi: 10.1016/j.joms.2015.06.151

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Амин С., Ахенбах С. Дж., Аткинсон Э. Дж., Хосла С. и Мелтон Л. Дж. III (2014). Тенденции частоты переломов: популяционное исследование за 20 лет. J. Bone Mineral Res. 29, 581–589. дои: 10.1002/jbmr.2072

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Антиа, М., Банейкс, Г., Кубоу, К.Е., и Фогель, В. (2008). Фибронектин в стареющих фибриллах внеклеточного матрикса постепенно разворачивается клетками и вызывает усиление реакции ригидности. Фарадей Обсудить 139, 229–49; обсуждение 309–25, 419–20.

Академия Google

Ao, Q., Wang, S., He, Q., Ten, H., Oyama, K., Ito, A., et al. (2020). Система доставки BMP2 на основе фибринового клея / фибронектина / гепарина индуцирует остеогенез в клетках MC3T3-E1 и формирование кости в дефектах свода черепа критических размеров у крыс. Приложение ACS Матер. Интерфейсы 12, 13400–13410. дои: 10.1021/acsami.0c01371

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бастиан, О. В., Коендерман, Л., Альблас, Дж., Леенен, Л. П., и Блокхуис, Т. Дж. (2016). Нейтрофилы способствуют заживлению переломов, быстро синтезируя фибронектин + внеклеточный матрикс после повреждения. клин. Иммунол. 164, 78–84. doi: 10.1016/j.clim.2016.02.001

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Бесерра-Байона, С., Guiza-Arguello, V., Qu, X., Munoz-Pinto, D.J., and Hahn, M.S. (2012). Влияние отдельных белков внеклеточного матрикса на остеогенную приверженность мезенхимальных стволовых клеток в трехмерном контексте. Акта Биоматер. 8, 4397–4404. doi: 10.1016/j.actbio.2012.07.048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Брэдшоу, М.Дж., и Смит, М.Л. (2014). Многомасштабные отношения между структурой фибронектина и функциональными свойствами. Акта Биоматер. 10, 1524–1531. doi: 10.1016/j.actbio.2013.08.027

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Буравкова Л.Б., Анохина Е.Б. (2008). Мезенхимальные стромальные прогениторные клетки: общая характеристика и функциональное состояние в условиях пониженного напряжения кислорода. Росс. физиол. ж. Я. И М Сеченова 94, 737–757.

Академия Google

Calvi, L.M., Adams, G.B., Weibrecht, K.W., Weber, J.M., Olson, D.P., Knight, M.C., et al. (2003).Остеобластические клетки регулируют нишу гемопоэтических стволовых клеток. Природа 425, 841–846. doi: 10.1038/nature02040

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чанг, М.К., Раггатт, Л.Дж., Александр, К.А., Куливаба, Дж.С., Фаззалари, Н.Л., Шредер, К., и соавт. (2008). Макрофаги костной ткани внедряются в ткани, выстилающие костную ткань человека и мыши, и регулируют функцию остеобластов in vitro и in vivo. Дж. Иммунол. 181, 1232–1244.doi: 10.4049/jиммунол.181.2.1232

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чен Л., Треджет Э. Э., Ву П. Ю. и Ву Ю. (2008). Паракринные факторы мезенхимальных стволовых клеток привлекают макрофаги и клетки эндотелиального происхождения и усиливают заживление ран. PLoS One 3:e1886. doi: 10.1371/journal.pone.0001886

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ченг, З. А., Альба-Перес, А., Гонсалес-Гарсия, К., Доннелли, Х., Ллопис-Эрнандес, В., Джаяварна, В., и др. (2018). Наноразмерные покрытия для регенерации костных дефектов критических размеров с помощью ультранизких доз BMP-2. Доп. науч. (Вейн) 6:1800361. doi: 10.1002/advs.201800361

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Dallas, S.L., Sivakumar, P., Jones, C.J., Chen, Q., Peters, D.M., Mosher, D.F., et al. (2005). Фибронектин регулирует латентный трансформирующий фактор роста-бета (ТФР-бета), контролируя сборку матрикса латентного бета-связывающего белка-1 ТФР. J. BiolChem. 280, 18871–18880. дои: 10.1074/jbc.m410762200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Дэвидсон, Л. А., Келлер, Р., и Дезимоун, Д. В. (2004). Сборка и ремоделирование внеклеточного матрикса фибриллярного фибронектина во время гаструляции и нейруляции у Xenopus laevis. Дев. Дин. 231, 888–895. doi: 10.1002/dvdy.20217

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Деллой, К., Корню, О., Друез, В., и Барбье, О. (2007). Костные аллотрансплантаты: что они могут предложить, а что нет. J. Хирургия суставов костей. бр. 89, 574–579. дои: 10.1302/0301-620x.89b5.19039

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Эйнхорн, Т.А. (1998). Клеточная и молекулярная биология заживления переломов. клин. Ортоп. Относ. Рез. (355 Дополнение), S7–S21.

Академия Google

Эскода-Франколи, Х., Санчес-Гарсес, М. А., Химено-Сандиг, А., Муньос-Гусон, Ф., Barbany-Cairó, J.R., Badiella-Busquets, L., et al. (2018). Управляемая регенерация кости с использованием бета-трикальцийфосфата с фибронектином и без него — экспериментальное исследование на крысах. клин. Оральные имплантаты Res. 29, 1038–1049. doi: 10.1111/clr.13370

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Фаур, О., Димитриу, Р., Казинс, К.А., и Джанноудис, П.В. (2011). Использование костных трансплантатов при больших губчатых пустотах: какие-то особые потребности? Травма 42(Прил.2), С87–С90. doi: 10.1016/j.injury.2011.06.020

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Флоренсио-Сильва, Р., Сассо, Г. Р., Сассо-Черри, Э., Симойнс, М. Дж., и Черри, П. С. (2015). Биология костной ткани: структура, функции и факторы, влияющие на костные клетки. Биомед. Рез. Междунар. 2015:421746.

Академия Google

Gerstenfeld, L.C., Cho, T.J., Kon, T., Aizawa, T., Tsay, A., Fitch, J., et al. (2003). Нарушение заживления переломов при отсутствии передачи сигналов TNF-α: роль TNF-α в резорбции эндохондрального хряща. J. Bone Mineral Res. 18, 1584–1592 гг. doi: 10.1359/jbmr.2003.18.9.1584

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Грамун А., Азизи Н., Содек Дж., Хирше Дж. Н., Накшбанди И. и Манолсон М. Ф. (2010). Фибронектин ингибирует остеокластогенез, одновременно усиливая активность остеокластов посредством сигнальных путей, опосредованных оксидом азота и интерлейкином-1β. J. Cell Biochem. 111, 1020–1034. doi: 10.1002/jcb.22791

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гиллем-Марти, Дж., Буа-Лемонш Г., Гугутков Д., Джинебра М. П., Алтанков Г. и Манеро Дж. М. (2018). Рекомбинантный фрагмент фибронектина III8-10/гибридные нановолокна полимолочной кислоты усиливают биоактивность поверхности титана. Наномедицина 13, 899–912. doi: 10.2217/nnm-2017-0342

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Гиллем-Марти, Дж., Гелаберт, М., Эрас-Паретс, А., Пегеролес, М., Джинебра, М.П., ​​и Манеро, Дж. М. Р. Г. Д. (2019). Мутация гепаринсвязывающего II фрагмента фибронектина для управления поведением мезенхимальных стволовых клеток на титановых поверхностях. Приложение ACS Матер. Интерфейсы 11, 3666–3678. дои: 10.1021/acsami.8b17138

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Холлидей, Н.Л., и Томасек, Дж.Дж. (1995). Механические свойства внеклеточного матрикса влияют на сборку фибрилл фибронектина in vitro. Экспл. Сотовый рез. 217, 109–117. doi: 10.1006/excr.1995.1069

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Хокинг, Д. К., Соттайл, Дж., и МакКаун-Лонго, П.Дж. (1994). Модуль фибронектина III-1 содержит зависимый от конформации сайт связывания для амино-концевой области фибронектина. J. Biol. хим. 269, 19183–19191. doi: 10.1016/s0021-9258(17)32292-5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Инуфуса Х., Накамура М., Адачи Т., Накатани Ю., Синдо К., Ясутоми М. и др. (1995). Локализация онкофетального и нормального фибронектина при колоректальном раке. Корреляция с гистологической степенью, метастазами в печень и прогнозом. Рак 75, 2802–2808. doi: 10.1002/1097-0142(19950615)75:12<2802::aid-cncr2820751204>3.0.co;2-o

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Кеселовски, Б.Г., Коллард, Д.М., и Гарсия, А.Дж. (2003). Химия поверхности модулирует конформацию фибронектина и направляет связывание и специфичность интегрина для контроля клеточной адгезии. Дж. Биомед. Матер. Рез. Часть А. 66, 247–259. doi: 10.1002/jbm.a.10537

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Кеселовский, Б.Г., Коллард, Д.М., и Гарсия, А.Дж. (2005). Специфичность связывания интегрина регулирует влияние химического состава поверхности биоматериала на дифференцировку клеток. Проц. Натл. акад. Sci.U.S.A. 102, 5953–5957. doi: 10.1073/pnas.0407356102

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Килиан, О., Дахс, Р., Альт, В., Зарди, Л., Хентшель, Дж., Шнеттлер, Р., и соавт. (2008). Экспрессия мРНК и распределение белков вариантов сплайсинга фибронектина и высокомолекулярного тенасцина-С на разных фазах заживления переломов у человека. Кальцин. Ткань внутр. 83, 101–111. doi: 10.1007/s00223-008-9156-z

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ким Т.И., Джанг Дж.Х., Чанг С.П. и Ку Ю. (2003). Фрагмент фибронектина способствует экспрессии генов, ассоциированных с остеобластами, и биологической активности остеобластоподобных клеток человека. Биотехнология. лат. 25, 2007–2011. doi: 10.1023/b:желчь.0000004393.02839.d8

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Клингберг, Ф., Chau, G., Walraven, M., Boo, S., Koehler, A., Chow, M.L., et al. (2018). Домен ED-A фибронектина усиливает рекрутирование латентного TGF-β-связывающего белка-1 в матрикс фибробластов. J. Cell Sci. 131, jcs201293. doi: 10.1242/jcs.201293

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Космель Х., Берндт А. и Катенкамп Д. (1996). Молекулярные варианты фибронектина и ламинина: структура, физиологическое возникновение и гистопатологические аспекты. Арка Вирхова. 429, 311–322.

Академия Google

Кусумбе, А. П., Рамасами, С. К., и Адамс, Р. Х. (2014). Соединение ангиогенеза и остеогенеза определенным подтипом сосудов в кости. Природа 507, 323–328. doi: 10.1038/nature13145

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ли, С., Ким, Дж. Э., Сео, Х. Дж., и Чан, Дж. Х. (2019). Дизайн доменов фибронектина типа III, слитых с эластиноподобным полипептидом, для остеогенной дифференцировки мезенхимальных стволовых клеток человека. Акта Биохим. Биофиз. Грех. (Шанхай). 51, 856–863. doi: 10.1093/abbs/gmz063

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Li, J., Baker, B.A., Mou, X., Ren, N., Qiu, J., Boughton, R.I., et al. (2014). Каркасы из биополимера/фосфата кальция для инженерии костной ткани. Доп. Здоровьеc. Матер. 3, 469–484. doi: 10.1002/adhm.201300562

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Лю, С. Х., Ченг, Г., Ли, С.В., Тиан, В.Д., и Лю, Л. (2005). [Исследование экспрессии мРНК фибронектина и интегрина бета1 во время заживления переломов]. Хуа Си Коу Цян И Сюэ За Чжи. 23, 434–437.

Академия Google

Lv, L., Xie, Y., Li, K., Hu, T., Lu, X., Cao, Y., et al. (2018). Раскрытие механизма поляризации макрофагов, модулируемой поверхностной гидрофильностью. Доп. Здоровьеc. Матер. 7, е1800675. doi: 10.1002/adhm.201800675

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Магнусон, В.Л., Янг М., Шаттенберг Д.Г., Манчини М.А., Чен Д.Л. и Штеффенсен Б. (1991). КлебеРЖ. Альтернативный сплайсинг пре-мРНК фибронектина изменяется при старении и в ответ на факторы роста. J. Biol. хим. 266, 14654–14662. doi: 10.1016/s0021-9258(18)98735-1

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Мансур А., Мезур М. А., Бадран З. и Тамими Ф. (2017). ( ) Внеклеточные матрицы для регенерации костей: обзор литературы. Tissue Eng. Часть А. 23, 1436–1451. doi: 10.1089/ten.TEA.2017.0026

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартино, М.М., и Хаббелл, Дж.А. (2010). 12-й-14-й повторы типа III фибронектина функционируют как домен, связывающий фактор роста с высокой беспорядочностью. FASEB J. 24, 4711–4721. doi: 10.1096/fj.09-151282

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мартино, М. М., Тортелли, Ф., Мочизуки, М., Traub, S., Ben-David, D., Kuhn, G.A., et al. (2011). Разработка микроокружения фактора роста с доменами фибронектина для ускорения заживления ран и костной ткани. науч. Перевод Мед. 3:100ra89. doi: 10.1126/scitranslmed.3002614

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Маруяма, М., Ри, К., Уцуномия, Т., Чжан, Н., Уэно, М., Яо, З., и другие. (2020). Модуляция воспалительной реакции и заживление кости. Фронт. Эндокринол. 11:386.doi: 10.3389/fendo.2020.00386

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мендельсон А., Франк Э., Оллред К., Джонс Э., Чен М., Чжао В. и др. (2011). Хондрогенез путем хемотаксического самонаведения синовиальной оболочки, костного мозга и жировых стволовых клеток in vitro. FASEB J. 25, 3496–3504. doi: 10.1096/fj.10-176305

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Моретти, Ф. А., Чаухан, А. К., Якончиг, А., Порро, Ф., Баралле, Ф.Э. и Муро А.Ф. (2007). Основная фракция фибронектина, присутствующая во внеклеточном матриксе тканей, происходит из плазмы. J. Biol. хим. 282, 28057–28062. дои: 10.1074/jbc.m611315200

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Мунир, Х., Уорд, Л. С. К., и МакГеттрик, Х. М. (2018). Мезенхимальные стволовые клетки как эндогенные регуляторы воспаления. Доп. Эксп. Мед. биол. 1060, 73–98. дои: 10.1007/978-3-319-78127-3_5

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Нарине К., De Wever, O., Van Valckenborgh, D., Francois, K., Bracke, M., DeSmet, S., et al. (2006). Модуляция фактором роста пролиферации, дифференцировки и инвазии фибробластов: значение для инженерии тканевых клапанов. Tissue Eng. 12, 2707–2716. дои: 10.1089/тен.2006.12.2707

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Национальный фонд остеопороза (2002 г.). Здоровье костей в Америке: состояние остеопороза и низкая костная масса в нашей стране. Вашингтон, округ Колумбия: Национальный фонд остеопороза.

Академия Google

Ояма Ф., Хирохаси С., Симосато Ю., Титани К. и Секигучи К. (1989). Нарушение регуляции альтернативного сплайсинга пре-мРНК фибронектина в злокачественных опухолях печени человека. J. Biol. хим. 264, 10331–10334. doi: 10.1016/s0021-9258(18)81621-0

Полнотекстовая перекрестная ссылка | Академия Google

Паризи, Л., Тоффоли, А., Бьянки, М. Г., Бергонци, К., Бьянчера, А., Беттини, Р., и другие. (2019а). Функциональная адсорбция фибронектина на хитозане, легированном аптамерами, модулирует морфологию клеток посредством интегрин-опосредованного пути. Материалы (Базель) 12, E812. дои: 10.3390/ma12050812

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Паризи Л., Тоффоли А., Гецци Б., Моццони Б., Луметти С. и Макалузо Г. М. (2019b). Взгляд на роль фибронектина в контроле клеточного ответа на границе раздела биоматериала. Япония Дент. науч. Ред. 56, 50–55.doi: 10.1016/j.jdsr.2019.11.002

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Прасад, А., и Кларк, Р. А. (2018). Взаимодействие фибронектина с факторами роста в контексте общих путей, которыми молекулы внеклеточного матрикса регулируют передачу сигналов факторов роста. Г. Итал. Дерматол. Венереол. 153, 361–374.

Академия Google

Raggatt, L.J., Wullschleger, M.E., Alexander, K.A., Wu, A.C., Millard, S.M., Kaur, S., et al. (2014).Заживление перелома посредством образования периостальной мозоли требует наличия макрофагов как для инициации, так и для прогрессирования ранней эндохондральной оссификации. утра. Дж. Патол. 184, 3192–3204. doi: 10.1016/j.ajpath.2014.08.017

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Рамасами, С.К., Кусумбе, А.П., Ван, Л., и Адамс, Р.Х. (2014). Эндотелиальная активность способствует ангиогенезу и остеогенезу в костях. Природа 507, 376–380. doi: 10.1038/nature13146

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сааде, П.B., Mehrara, B.J., Steinbrech, D.S., Dudziak, M.E., Greenwald, J.A., Luchs, J.S., et al. (1999). Трансформирующий фактор роста-бета1 модулирует экспрессию фактора роста эндотелия сосудов остеобластами. утра. Дж. Физиол. 277, C628–C637. doi: 10.1152/ajpcell.1999.277.4.C628

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Санчес-Гарсес, М. А., Кэмпс-Фонт, О., Эскода-Франколи, Дж., Муньос-Гусон, Ф., Толедано-Серрабона, Дж., и Гей-Эскода, К. (2020).Кратковременная управляемая регенерация кости с использованием бета-трикальцийфосфата с фибронектином и без него — экспериментальное исследование на крысах. Мед. Орал Патол. Оральный. Сир. Букал 25:e532. doi: 10.4317/medoral.23564

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Шинделер, А., Макдональд, М.М., Бокко, П., и Литтл, Д.Г. (2008). Ремоделирование кости при восстановлении переломов: клеточная картина. Семин. Сотовый Дев. биол. 19, 459–466. doi: 10.1016/j.semcdb.2008.07.004

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Сингх П., Каррахер К. и Шварцбауэр Дж. Э. (2010). Сборка внеклеточного матрикса фибронектина. Энн. Преподобный Cell Dev. биол. 26, 397–419.

Академия Google

Sottile, J., and Hocking, D.C. (2002). Полимеризация фибронектина регулирует состав и стабильность фибрилл внеклеточного матрикса и адгезии клеточного матрикса. Мол. БиолСелл. 13, 3546–3559. дои: 10.1091/mbc.e02-01-0048

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Соттиле, Дж., Ши, Ф., Рублевская, И., Чанг, Х.Ю., Ласт, Дж., и Чандлер, Дж. (2007). Фибронектин-зависимое отложение коллагена I модулирует клеточный ответ на фибронектин. утра. Дж. Физиол. Клеточная физиол. 293, C1934–C1946.

Академия Google

Тоффоли А., Паризи Л., Бьянки М. Г., Луметти С., Буссолати О. и Макалузо Г. М. (2020). Термическая обработка для повышения смачиваемости титана вызывает селективную адсорбцию белков из сыворотки крови, что влияет на адгезию остеобластов. Матер. Sci Eng.. C Mater. биол. заявл. 107:110250. doi: 10.1016/j.msec.2019.110250

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Trujillo, S., Gonzalez-Garcia, C., Rico, P., Reid, A., Windmill, J., Dalby, M.J., et al. (2020). Разработаны трехмерные гидрогели с полноразмерным фибронектином, которые изолируют и представляют факторы роста. Биоматериалы 252:120104. doi: 10.1016/j.biomaterials.2020.120104

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ви, Л., Baht, G.S., Whetstone, H., Ng, A., Wei, Q., Poon, R., et al. (2015). Макрофаги способствуют дифференцировке остеобластов in vivo: последствия для восстановления переломов и гомеостаза кости. J. Bone Mineral Res. 30, 1090–1102. дои: 10.1002/jbmr.2422

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ван А.М., Чандлер Э.М., Мадхаван М., Инфангер Д.В., Обер С.К., Гурдон Д. и др. (2013). Конформация фибронектина регулирует проангиогенную способность ассоциированных с опухолью адипогенных стромальных клеток. Биохим. Биоф. Acta 1830, 4314–4320. doi: 10.1016/j.bbagen.2013.03.033

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Wang, Y., Reheman, A., Spring, C.M., Kalantari, J., Marshall, A.H., Wolberg, A.S., et al. (2014). Плазменный фибронектин поддерживает гемостаз и регулирует тромбоз. Дж. Клин. Инвестировать. 124, 4281–4293. дои: 10.1172/jci74630

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Уотсон, Л., Эллиман, С.Дж., и Коулман, К.М. (2014). От изоляции к имплантации: краткий обзор терапии мезенхимальными стволовыми клетками при лечении переломов костей. Рез. стволовых клеток. тер. 5:51. дои: 10.1186/scrt439

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Xing, J., Mei, T., Luo, K., Li, Z., Yang, A., Li, Z., et al. (2017). Наноразмерный и многослойный рекомбинантный фибронектин/кадгериновый химерный композит избирательно концентрирует клетки и факторы, связанные с остеогенезом, для содействия восстановлению кости. Acta biomaterialia 53, 470–482. doi: 10.1016/j.actbio.2017.02.016

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Ямада, К.М., и Кларк, Р.А.Ф. (1996). Молекулярная и клеточная биология заживления ран. Нью-Йорк, штат Нью-Йорк: Springer,.

Академия Google

Zeitouni, S., Krause, U., Clough, B.H., Halderman, H., Falster, A., Blalock, D.T., et al. (2012). Матрицы, полученные из мезенхимальных стволовых клеток человека, для усиления остеорегенерации. науч. Перевод Мед. 4:132ra55.

Академия Google

Чжан, Х., Чен, X., Сюэ, П., Ма, X., Ли, Дж., и Чжан, Дж. (2020). FN1 способствует дифференцировке хондроцитов и выработке коллагена посредством пути TGF-β/PI3K/Akt у мышей с переломом бедренной кости. Гена 769: 145253.

Академия Google

Чжан, Х., Чен, X., Сюэ, П., Ма, X., Ли, Дж., и Чжан, Дж. (2021). FN1 способствует дифференцировке хондроцитов и выработке коллагена посредством пути TGF-β/PI3K/Akt у мышей с переломом бедренной кости. Ген 769:145253. doi: 10.1016/j.gene.2020.145253

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Чжоу Л., Яу А., Ю Х., Кун Л., Го В. и Чен Ю. (2020). Самособирающаяся биомиметическая наноматрица для закрепления стволовых клеток. Дж. Биомед. Матер. Рез. А. 108, 984–991. doi: 10.1002/jbm.a.36875

Реферат PubMed | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

Применение ингибиторов протонной помпы и риск перелома шейки бедра в связи с питанием и образом жизни: проспективное когортное исследование , лечащий врач2,

  • Карлос А. Камарго-младший, лечащий врач, доцент34,
  • Диана Фесканич, доцент4,
  • Эндрю Т Чан, лечащий врач, доцент14
    1. Отделение общей энтерологии, Massusettology Units , 55 Fruit Street, GRJ-728A, Boston MA 02114, USA
    2. 2 Отделение гастроэнтерологии, Медицинский центр Бостонского университета, Boston MA 02118
    3. 3 Отделение общей медицины, Boston Masstts MA 02114
    4. 4 Лаборатория Ченнинга, отделение медицины e, Brigham and Women’s Hospital и Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс,
    1. . Корреспонденция: A T Chan achan{at}partners.org

    Abstract

    Цель Изучить связь между хроническим использованием ингибиторов протонной помпы (ИПП) и риском перелома бедра.

    Дизайн Проспективное когортное исследование.

    Установка Медицинское исследование медсестер, в котором изначально принимали участие представители 11 самых густонаселенных штатов США.

    Участники 79 899 женщин в постменопаузе, включенных в исследование здоровья медсестер, которые предоставляли данные об использовании ИПП и других факторов риска раз в два года с 2000 года и наблюдались до 1 июня 2008 года.

    Основной критерий исхода Случай перелома бедра

    Результаты В течение 565 786 человеко-лет наблюдения мы задокументировали 893 случая перелома бедра. Абсолютный риск перелома шейки бедра среди регулярно принимавших ИПП составил 2,02 случая на 1000 человеко-лет по сравнению с 1,51 случая на 1000 человеко-лет среди тех, кто не принимал их. По сравнению с теми, кто не принимал, риск перелома шейки бедра у женщин, которые регулярно принимали ИПП в течение как минимум двух лет, был на 35% выше (коэффициент риска с поправкой на возраст 1.35 (95% доверительный интервал от 1,13 до 1,62)), при более длительном использовании, связанном с увеличением риска (тенденция P <0,01). Поправка на факторы риска, включая индекс массы тела, физическую активность и потребление кальция, существенно не изменила эту связь (отношение рисков 1,36 (от 1,13 до 1,63)). Эти ассоциации также не изменились после учета причин использования ИЦП. Связь между использованием ИПП и переломами различалась в зависимости от истории курения (взаимодействие P = 0,03). Среди нынешних и бывших курильщиков использование ИПП ассоциировалось с повышением риска переломов более чем на 50% с многомерным отношением рисков переломов 1.51 (от 1,20 до 1,91). Напротив, среди женщин, которые никогда не курили, связи не было (многомерный коэффициент риска 1,06 (от 0,77 до 1,46)). В метаанализе этих результатов с 10 предыдущими исследованиями объединенное отношение шансов перелома бедра, связанного с использованием ИПП, составило 1,30 (от 1,25 до 1,36).

    Заключение Длительное использование ИПП связано с повышенным риском перелома бедра, особенно среди курящих женщин в анамнезе.

    Введение

    Ингибиторы протонной помпы (ИПП) являются одними из наиболее часто используемых препаратов во всем мире.1 В США использование ИПП резко возросло с 2003 г. после того, как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов (FDA) одобрило эти препараты для «безрецептурного» использования. В основном используемые для лечения симптомов изжоги, гастроэзофагеального рефлюкса или пептической язвы, ИПП противодействуют насосам водородно-калиевой аденозинтрифосфатазы, расположенным на париетальных клетках желудка,2 тем самым снижая выработку кислоты в большей степени, чем гистаминовый рецептор-2 (H 2 ) блокаторы.3 Хотя краткосрочное использование ИПП, как правило, хорошо переносится, возросло беспокойство по поводу потенциальной связи между длительным использованием и переломами костей, особенно тазобедренного сустава, которые, как известно, связаны со значительной заболеваемостью и смертностью.4, 5, 6 ИПП могут ингибировать всасывание кальция,7 непосредственно нарушать функцию остеокластов8 или вызывать гипергастринемию, приводящую к снижению минеральной плотности костей, связанному с гиперпаратиреозом.9

    В нескольких исследованиях изучалась связь между применением ИПП и риском перелома бедра. 3 10 11 12 13 14 15 16 17 Многие из этих исследований имели важные ограничения, в том числе ретроспективный дизайн,10 12 13 14 16 17 неспособность контролировать важные факторы, влияющие на питание и образ жизни,3 10 12 13 14 16 небольшой размер выборки,17 и ограниченная оценка воздействия ИПП.11 Тем не менее, в мае 2010 года Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов выпустило предупреждение о потенциальной связи, но признало, что необходимы дополнительные данные. женщины в постменопаузе, включенные в большую проспективную когорту «Исследование здоровья медсестер», где раз в два года собирается подробная информация о факторах питания и образа жизни. факторы риска, которые могут исказить или изменить его связь с переломом.Мы также провели систематический обзор наших результатов с предыдущими исследованиями, чтобы дать более полную оценку ассоциации.

    Методы

    Исследуемая группа

    Исследование здоровья медсестер — это проспективное когортное исследование, которое началось в 1976 г., когда 121 700 зарегистрированных медицинских сестер в США в возрасте 30–55 лет заполнили отправленный по почте вопросник о состоянии здоровья. Каждые два года мы рассылали участникам исследования анкеты для обновления информации и выявления новых случаев переломов; последующее наблюдение постоянно превышает 90%.Подтвержденная оценка физической активности проводится каждые два года24, а утвержденный полуколичественный опросник по частоте приема пищи — каждые четыре года.25 26 Институциональный наблюдательный совет в Brigham and Women’s Hospital одобрил это исследование.

    Определение исхода

    В 1982 году участников впервые попросили сообщить обо всех предыдущих переломах шейки бедра (дата, местонахождение кости и обстоятельства). Впоследствии в каждой анкете раз в два года женщин специально спрашивали: «За последние два года у вас был перелом шейки бедра?» Участники, ответившие «да», получили дополнительную анкету, в которой их просили «описать обстоятельства, вызвавшие перелом шейки бедра, местонахождение кости и месяц/год перелома.«Мы включили случаи перелома шейки бедра, которые были связаны с сообщениями о легкой или средней травме (например, поскользнуться на льду или упасть с высоты стула). Мы исключили переломы, связанные с высокой травмой (например, при катании на лыжах или падении с лестницы — около 15% сообщений). При анализе 30 участников исследования все переломы, о которых сообщали сами, были подтверждены просмотром медицинской документации. ) или ранитидин (Зантак)» за предыдущие два года.В анкетах 1996, 1998 и 2000 годов участников спрашивали, регулярно ли они в течение предыдущих двух лет использовали «циметидин (тагамет) или другие блокаторы H 2 (например, Zantac, Pepcid и т. д.)». В 2002, 2004 и 2006 годах участников спросили, регулярно ли они в течение предыдущих двух лет использовали какие-либо «блокаторы H 2 (например, Zantac, циметидин, Pepcid, Axid и т. д.)». В 2000 и 2002 годах участников спросили, регулярно ли они в течение предыдущих двух лет использовали «Прилосек» или «Превацид».В 2004 и 2006 годах участников спросили, регулярно ли они в течение предыдущих двух лет использовали «Прилосек, Превацид (лансопразол), Протоникс, Нексиум или Ацифекс». Женщин не спрашивали о дозе или о том, чтобы указать марку или тип ИПП.

    Другие ковариаты

    В каждом двухгодичном вопроснике женщин спрашивали об их статусе менопаузы; масса тела; время, проведенное в рекреационных и досуговых мероприятиях; статус курения; употребление алкоголя; ежедневное потребление сигарет; использование заместительной гормональной терапии, тиазидных диуретиков, кортикостероидов, бисфосфонатов и добавок кальция; и случайный диагноз остеопороза.Сообщения участников о массе тела и физической активности были предварительно подтверждены28. С помощью утвержденного полуколичественного опросника частоты приема пищи25, 26 мы рассчитали общее потребление кальция и витамина D на основании сообщений о потреблении продуктов и использовании поливитаминов и конкретных витаминов и витаминов. минеральные добавки. Как и в предыдущих анализах, мы использовали кумулятивно усредненное потребление питательных веществ, массу тела и физическую активность, чтобы уменьшить вариации внутри человека и отразить долгосрочное воздействие.29 Мы включили эти переменные в соответствии с категориями, которые, как мы ранее показали, наиболее тесно связаны с риском перелома бедра.21 29 30

    Причины использования ИПП

    перелом бедра может быть связан с причиной использования препарата. В 2000 году дополнительный вопросник, в котором спрашивали о частоте, тяжести и продолжительности изжоги и отрыжки кислым, был разослан 11 080 участникам исследования здоровья медсестер с астмой и хронической обструктивной болезнью легких и 11 080 случайно выбранным контрольным группам (коэффициент ответов 86). %, n=19 060).30 Подробное описание и валидация этого вопросника были опубликованы ранее. 29 Среди респондентов 16 478 человек предоставили полную информацию об использовании ИПП и причинах этого и, следовательно, подходили для нашего анализа.

    Статистический анализ

    На исходном уровне мы включили женщин в постменопаузе, ответивших на двухгодичную анкету 2000 года, в которой их впервые конкретно опрашивали об использовании ими ИПП. Мы исключили участников, которые ранее сообщали о переломе бедра или раке.После этих исключений 79 899 женщин подходили для анализа. Человеко-время для каждого участника рассчитывалось с даты возврата базового вопросника до даты первого перелома шейки бедра, даты последнего отчета по вопроснику, смерти по любой причине или последнего дня установления исхода (1 июня 2008 г.), в зависимости от того, что наступит раньше. . Женщины были определены как пользователи ИПП, если они ответили, что регулярно использовали ИПП в предыдущие два года. Мы также оценили последовательное использование, ограничив наш анализ последующим наблюдением после 2002 г. и изучив женщин, которые сообщили о регулярном использовании ИПП в двух предыдущих опросниках (т.31

    Мы использовали моделирование пропорциональных рисков Кокса с использованием изменяющихся во времени переменных с самой последней информацией об использовании ИЦП и других ковариатах перед каждым двухлетним интервалом для расчета скорректированных отношений рисков и 95% доверительных интервалов. Мы также изучили связь между использованием ИПП и переломом шейки бедра в соответствии со слоями других факторов риска. Для этих анализов мы использовали SAS версии 9.1.3 (Cary NC, США). Все значения P были двусторонними, а значения <0,05 считались статистически значимыми.

    Систематический обзор результатов предыдущих исследований

    Мы также провели метаанализ наших данных с результатами опубликованных исследований, оценивающих связь между хроническим использованием ИПП и риском перелома бедра. Мы включили семь исследований, которые были процитированы Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов в отчете за май 2010 г.18 Кроме того, мы провели поиск в Medline (последний доступ 20 декабря 2010 г.) с поисковыми терминами «ингибитор протонной помпы» И «перелом» и определили четыре дополнительных исследования для включения.12 32 33 34 Мы исключили исследование Roux et al34, поскольку первичным исходом был перелом позвоночника, а сообщалось только об 11 случаях перелома шейки бедра. Кроме того, в трех исследованиях3, 16, 32 использовалась База данных исследований общей практики Великобритании, хотя могли быть различия в включенных популяциях. Таким образом, мы включили все три исследования в наш метаанализ, но также провели анализ чувствительности, в котором мы рассчитали объединенное отношение шансов с включением только одного из трех исследований по очереди.

    В качестве интересующего нас метаметра мы использовали скорректированное отношение шансов для перелома шейки бедра. Однако в двух исследованиях данные были представлены только как скорректированные коэффициенты риска. Для исследования Грея и др.11 мы оценили отношение шансов, подсчитав количество случаев в контрольной и подвергавшейся воздействию группах, используя зарегистрированную частоту инцидентов и количество человеко-времени. Для исследования Yu et al.17, поскольку число случаев переломов не было сообщено или предоставлено авторами после нашего запроса, мы использовали сообщаемый коэффициент риска.Мы объединили оценки с помощью метаанализа случайных эффектов в соответствии с методом Desimonian и Laird.35 Мы использовали статистику Q для оценки неоднородности исследований. Для этих анализов мы использовали программное обеспечение Comprehensive Meta-Analysis (Biostat, Englewood NJ, USA) (см. приложение на сайте bmj.com).

    Результаты

    Среди 79 899 женщин в постменопаузе мы зарегистрировали 893 случая перелома шейки бедра за 565 786 человеко-лет наблюдения. В 2000 году 6,7% женщин регулярно использовали ИПП, до 18 лет.9% к 2008 г. По сравнению с участниками, которые не принимали ИПП регулярно, у постоянных пользователей был более высокий индекс массы тела, они были менее физически активны, потребляли меньше алкоголя, с большей вероятностью имели в анамнезе остеопороз и чаще употребляли заместительная гормональная терапия, тиазидные диуретики, кортикостероиды или бисфосфонаты (таблица 1⇓).

    Таблица 1

     Исходные характеристики 79 899 женщин в постменопаузе, включенных в исследование здоровья медсестер, в зависимости от применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) в 2000 г.Значения представляют собой числа (в процентах), если не указано иное, и все переменные скорректированы по возрасту (стандартизированы по возрастному распределению исследуемой популяции)

    1,51 события на 1000 человеко-лет среди непользователей. По сравнению с теми, кто не принимал ИПП, у тех, кто регулярно принимал ИПП, риск перелома шейки бедра был выше на 35% (отношение рисков с поправкой на возраст 1,35 (95% доверительный интервал от 1,13 до 1,62)) (таблица 2⇓).Соотношение оставалось практически неизменным даже после поправки на индекс массы тела (отношение рисков 1,45 (от 1,21 до 1,73)) или потребления кальция с пищей и добавками (отношение рисков 1,35 (от 1,12 до 1,62)). После дополнительного учета других факторов риска переломов, включая курение, физическую активность и остеопороз в анамнезе, эти оценки риска существенно не изменились (отношение рисков 1,37 (от 1,14 до 1,64)). Мы также не наблюдали каких-либо изменений риска после поправки на сопутствующее применение препаратов, которые, как известно, влияют на риск перелома, включая заместительную гормональную терапию, бисфосфонаты, кортикостероиды и тиазидные диуретики (полностью скорректированный многомерный коэффициент риска 1.36 (от 1,13 до 1,63)).

    Таблица 2

     Риск перелома бедра в зависимости от использования ингибиторов протонной помпы (ИПП) среди 79 899 женщин в постменопаузе, включенных в исследование здоровья медсестер

    Сначала мы спросили участников исследования здоровья медсестер об использовании ИПП в анкете 2000 года. Мы рассмотрели возможность того, что женщины, сообщившие об употреблении в 2000 году, вероятно, использовали ИПП в течение различной продолжительности. Таким образом, мы провели анализ, в котором мы исключили женщин, сообщивших об использовании в 2000 году, и ограничили анализ последующим наблюдением после 2002 года.У женщин, впервые сообщивших об использовании ИПП в 2002 г., полностью скорректированный коэффициент риска перелома шейки бедра составил 1,42 (от 1,14 до 1,76) по сравнению с женщинами, не принимавшими ИПП. Чтобы проверить, может ли связь между использованием ИПП и переломами быть связана с их влиянием на подавление желудочной кислоты, мы исследовали регулярное использование менее сильных кислотоподавителей, блокаторов H 2 , в отношении риска переломов после исключения участников, принимавших ИПП. По сравнению с использованием ИПП, регулярное использование блокаторов H 2 было связано с более умеренным риском переломов (полностью скорректированный коэффициент риска 1.23 (от 1,02 до 1,50) и не используются).

    Риск перелома шейки бедра, связанный с применением ИПП, возрастал с увеличением продолжительности применения (тенденция P <0,01) (таблица 3⇓). По сравнению с женщинами, не принимавшими ИПП, полностью скорректированные коэффициенты риска переломов составили 1,36 (от 1,12 до 1,65) для женщин, принимавших ИПП в течение двух лет, 1,42 (от 1,05 до 1,93) для женщин, применявших ИПП в течение четырех лет, и 1,55 (от 1,03 до 2,32) для женщин. использование от шести до восьми лет. Чтобы оценить постоянное использование, мы сосредоточили наш анализ на женщинах, которые сообщили об использовании ИПП в двух последовательных опросниках для последующего наблюдения раз в два года, и сравнили частоту переломов среди женщин, которые не использовали ИПП, в двух последовательных интервалах.Среди постоянных пользователей полностью скорректированный коэффициент риска переломов составил 1,42 (от 1,06 до 1,88).

    Таблица 3

     Риск перелома шейки бедра в зависимости от продолжительности применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) среди 79 899 женщин в постменопаузе, включенных в исследование Nurses’ Health Study

    4⇓). Хотя риск сохранялся для женщин, прекративших прием ИПП в течение двух лет, у женщин, прекративших прием более двух лет назад, полностью скорректированный коэффициент риска переломов равнялся 1.10 (от 0,63 до 1,92), как и у женщин, которые никогда не использовали ИПП.

    Таблица 4

     Риск перелома бедра в зависимости от времени, прошедшего с момента прекращения использования ингибиторов протонной помпы (ИПП) среди 79 899 женщин в постменопаузе, включенных в исследование Nurses’ Health Study

    факторы риска (таблица 5⇓). Риск перелома бедра, по-видимому, различался в зависимости от курения сигарет в анамнезе (взаимодействие P = 0,03).Среди женщин, которые ранее или в настоящее время курили, полностью скорректированный коэффициент риска переломов составил 1,51 (от 1,20 до 1,91). Напротив, значимой связи между применением ИПП и риском переломов среди женщин, которые никогда не курили, не было обнаружено (полностью скорректированный коэффициент риска 1,06 (0,77 к 1,46)). Эффект ИПП не был изменен в зависимости от возраста, индекса массы тела, использования заместительной гормональной терапии, использования кортикостероидов, остеопороза в анамнезе или потребления кальция (все P взаимодействие >0.10).

    Таблица 5

     Риск перелома шейки бедра в зависимости от применения ингибиторов протонной помпы (ИПП) в отдельных группах 79 899 женщин в постменопаузе, включенных в исследование Nurses’ Health Study

    Мы рассмотрели возможность того, что наблюдаемая связь ИПП с переломом шейки бедра может быть связанных с причиной приема препарата. В 2000 году мы собрали подробную информацию о симптомах кислотного рефлюкса и изжоги у 16 478 участников с помощью дополнительной анкеты. Среди этих участников полностью скорректированный коэффициент риска переломов, связанных с регулярным использованием ИПП, составил 1.45 (от 1.01 до 2.10) и не претерпел существенных изменений после учета причины использования ИЦП. В частности, полностью скорректированный коэффициент риска переломов составил 1,53 (от 1,04 до 2,25) после поправки на изжогу; 1,37 (от 0,94 до 2,02) после поправки на кислотный рефлюкс; и 1,39 (от 0,96 до 2,02) после поправки на язвенную болезнь. Эти оценки эффекта не менялись в зависимости от статуса участников или контроля (P взаимодействие = 0,57). Более того, в отдельных анализах не было выявлено независимых ассоциаций между сообщениями об изжоге, кислотном рефлюксе или язвенной болезни и риском перелома бедра (данные не представлены).Мы также провели несколько анализов чувствительности, чтобы подтвердить надежность наших связей (см. приложение на сайте bmj.com).

    Систематический обзор

    Наконец, мы провели систематический обзор результатов 10 опубликованных эпидемиологических исследований риска перелома бедра при хроническом применении ИПП (см. таблицу в приложении).3 10 11 12 13 14 16 17 33 34 Есть была умеренная неоднородность между исследованиями (Q статистика = 22,0; I 2 = 50,0, P = 0,02). Среди 1 562 862 человек, включенных в 11 исследований, объединенное отношение шансов перелома бедра, связанного с использованием ИПП, составило 1.28 (от 1,19 до 1,37) с использованием метаанализа случайных эффектов (рисунок ⇓). Мы наблюдали аналогичные результаты, используя метаанализ с фиксированными эффектами (отношение шансов 1,30 (от 1,25 до 1,36)). Мы также рассчитали объединенное отношение шансов, включив по очереди только одно из трех исследований из базы данных исследований общей практики Великобритании.3, 16, 32 использование составило 1,30 (от 1,20 до 1,40), включая исследование Янга и др.,3 1,27 (от 1,18 до 1,00).36), включая de Vries et al,32 и 1,25 (от 1,15 до 1,37), включая Kaye et al.16

    Результаты метаанализа наших результатов с 10 опубликованными исследованиями риска перелома бедра при хроническом применении ингибитора протонной помпы ( ИЦП). В исследовании Yu et al.13 оценки риска были предоставлены только для мужчин и женщин отдельно

    Обсуждение

    Результаты этой большой проспективной когорты женщин в постменопаузе и систематический обзор эпидемиологических исследований показывают значительную связь между регулярным использованием ИПП и риск перелома шейки бедра.Кроме того, наши результаты показывают, что риск увеличивается с увеличением продолжительности использования ИПП и, по-видимому, ограничивается женщинами с курением в анамнезе. Эти связи оставались практически неизменными даже после тщательной корректировки факторов, связанных как с использованием ИПП, так и с риском перелома бедра, а также с причинами использования ИПП. Повышенный риск перелома шейки бедра перестал быть очевидным после прекращения использования ИПП в течение двух и более лет.

    Сравнение с другими исследованиями

    Наши результаты подтверждаются несколькими предыдущими данными, включая недавний метаанализ.36 37 В двух крупных исследованиях случай-контроль, основанных на Базе данных исследований общей практики Великобритании и интегрированной системе оказания медицинской помощи Kaiser Permanente, Северная Калифорния,3 10 использование ИПП в течение как минимум одного года было связано с увеличением риска перелома шейки бедра у аналогична нашим оценкам риска. Поскольку в этих исследованиях случай-контроль была ограничена информация о нескольких ключевых факторах риска переломов, наш когортный анализ с тщательной поправкой на такие факторы значительно расширил эти результаты.

    Однако наши результаты расходятся с данными других исследований. В независимом анализе Британской базы данных исследований общей практики использование ИПП не было связано с переломом шейки бедра.16 Однако это исследование было ограничено лицами без факторов риска перелома шейки бедра. Совсем недавно в рамках Инициативы по охране здоровья женщин использование ИПП ассоциировалось с риском тотального перелома, перелома позвоночника и перелома запястья, но не с переломом шейки бедра или изменением минеральной плотности костей.11 Однако данные об использовании ИПП были собраны только в 1997 г. 2000 г., когда распространенность употребления была крайне низкой (2.1% в 1997 г., 5,8% в 2000 г.). Не принимая во внимание резкое увеличение использования этих препаратов после 2000 года, исследователи, возможно, неправильно классифицировали воздействие ИПП и не обнаружили связи с переломом шейки бедра. В поддержку этого объяснения мы также не обнаружили значимой связи с риском перелома бедра, когда рассматривали использование ИПП только в соответствии с нашей исходной оценкой в ​​2000 г. (многофакторный скорректированный коэффициент риска 1,20 (от 0,94 до 1,54)). Более того, возможно, что связь между ИПП и переломами может быть опосредована независимо от изменений минеральной плотности костей.

    В соответствии с предыдущими исследованиями,3 10 мы действительно наблюдали значительную, хотя и более скромную, связь с переломом шейки бедра среди женщин, принимавших H 2 блокаторы, которые являются менее сильными подавителями кислоты, чем ИПП. Эти данные механистически предполагают, что ИПП могут увеличить риск переломов из-за их влияния на секрецию желудочного сока, что может ухудшить всасывание кальция. Однако в нашем анализе, а также в других11, риск переломов, по-видимому, не изменялся при приеме кальция.Это также подтверждается двумя недавними исследованиями, которые не показали связи между использованием ИПП и абсорбцией кальция в кишечнике.38, 39 Более того, в нескольких исследованиях не наблюдалось значительной связи между использованием ИПП и кратковременными изменениями минеральной плотности костей.11 17 40

    Тем не менее , наш вывод о том, что риск перелома был ограничен женщинами с курением в анамнезе, установленным фактором риска перелома,19 может дать дополнительное понимание механизма. Было показано, что курение препятствует усвоению кальция.41 Таким образом, курение и ИПП могут иметь синергетический эффект на риск переломов, опосредованный нарушением всасывания кальция. Кроме того, экспериментальные исследования показали, что как ИПП, так и курение влияют на функцию остеокластов,8,42 возможно, предполагая общий негативный эффект на ремоделирование костей. Будущие экспериментальные исследования или дополнительные анализы других когорт также должны изучить совместное воздействие употребления ИПП и курения.

    Сильные стороны и ограничения исследования

    Важным преимуществом нашего исследования по сравнению с предыдущими анализами была подробная, проспективно собранная и подтвержденная информация о нескольких потенциальных смешанных факторах риска, включая индекс массы тела, использование постменопаузальных гормонов, курение, кальций приём пищи и физическая активность.В нашей когорте каждый из этих факторов ранее был связан с риском перелома.19, 20, 21, 22, 23 Таким образом, мы смогли тщательно скорректировать эти потенциальные искажающие факторы, чтобы более четко определить специфическое влияние использования ИПП на риск перелома. Мы также смогли свести к минимуму путаницу из-за признаков заболевания или протопатической предвзятости, учитывая клиническую причину использования ИПП.

    В большинстве предыдущих исследований, включая два крупных исследования случай-контроль, показавших сильную взаимосвязь,3 10 содержалось значительное количество неполной информации об индексе массы тела и курении, и они не могли адекватно оценить диету, физическую активность и показания к ИПП. использовать.Таким образом, наши результаты дают дополнительную уверенность в том, что эти связи, о которых сообщалось ранее, не связаны с неполной корректировкой искажающих факторов. В нашем анализе мы также собирали информацию об использовании ИПП каждые два года и использовали изменяющееся во времени воздействие ИПП в наших моделях Кокса. Таким образом, наше исследование уникально смогло объяснить влияние изменений в использовании ИПП и существенное увеличение использования ИПП за последнее десятилетие на риск переломов, сводя к минимуму ошибочную классификацию воздействия. Наконец, несмотря на значительную неоднородность между исследованиями, наш системный обзор и метаанализ, в который были включены 1 562 862 пациента, показали согласованные результаты.

    Наше исследование имеет несколько ограничений. Во-первых, у нас не было информации об использовании ИПП участниками до 2000 г. Однако распространенность использования в 2000 г. была низкой (6,7%) и неуклонно росла в течение 2008 г., отражая вековые тенденции. Таким образом, использование PPI до 2000 г., вероятно, было чрезвычайно низким. Тем не менее, мы наблюдали значительную связь между продолжительностью использования ИПП и риском перелома шейки бедра; любая неправильная классификация использования ИЦП до 2000 г., как ожидается, снизит наши оценки рисков.Более того, когда мы ограничили наш анализ новыми пользователями PPI, начиная с 2002 года, мы получили аналогичные результаты.

    Во-вторых, у нас не было конкретной информации о типе или марке ИПП и используемых дозах. Однако неоднородность риска, связанного с типом или дозой ИПП, могла привести к смещению наших результатов в сторону нуля. Кроме того, по сравнению с данными о назначении, отчеты о регулярном использовании ИПП в общей анкете медицинскими работниками, вероятно, лучше отражают фактическое потребление препарата.

    В-третьих, информация о переломе шейки бедра сообщается самостоятельно и не подтверждается медицинскими записями. Тем не менее, наше проверочное исследование показало, что перелом шейки бедра, о котором сообщают сами пациенты, чрезвычайно надежен в этой когорте медицинских работников. В-четвертых, у нас не было информации о минеральной плотности костей, но предыдущие исследования не продемонстрировали связи между применением ИПП и изменениями минеральной плотности костей.11 17 40Однако поправка на наиболее важные факторы риска, выявленные ранее для перелома шейки бедра, существенно не изменила наши результаты. Более того, наши данные удивительно согласуются с оценками риска, полученными в результате систематического обзора предыдущих исследований. Наконец, поскольку размер нашей выборки был большим, возможно, что даже небольшие различия в распространенности факторов риска могли быть статистически значимыми, но не иметь клинического значения. Однако наши ассоциации разумны по величине, соответствуют другим опубликованным оценкам12, 17, 34 и биологически правдоподобны.

    Заключение и последствия для политики

    Таким образом, регулярное использование ИПП ассоциировалось с повышенным риском перелома шейки бедра у женщин в постменопаузе, при этом наибольший риск наблюдался у лиц с наибольшей продолжительностью использования или с курением в анамнезе. Наши результаты, рассматриваемые в контексте систематического обзора предыдущих исследований, предоставляют убедительные доказательства значимой связи между использованием ИПП и переломами. Кроме того, учитывая неуклонно растущую распространенность регулярного использования ИПП, наши оценки абсолютного увеличения риска пяти переломов шейки бедра на 10 000 человеко-лет, связанного с использованием ИПП, предполагают возможность высокого бремени переломов, связанного с ИПП, среди населения. .Эти результаты еще раз подтверждают недавнее решение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов пересмотреть маркировку ИПП, чтобы учесть опасения по поводу возможного увеличения риска переломов при приеме этих препаратов.18 Наши данные свидетельствуют о важности тщательной оценки необходимости длительного непрерывного применения. ИПП, особенно среди лиц, куривших в анамнезе.

    Что уже известно по этой теме
    • Исследования связи между приемом ингибиторов протонной помпы и переломом шейки бедра дали противоречивые результаты эта ассоциация

    Что добавляет это исследование
    • Среди женщин в постменопаузе регулярное использование ингибиторов протонной помпы было связано с 35% увеличением риска перелома бедра Курение

    Примечания

    Стирайте это как: BMJ 2012; 344: E372

    Спинок

    • Абстрактная практика Абстрактная Абстрактная Абстрактная Абстрактная Абнока. собрание Американской гастроэнтерологической ассоциации 9 мая 2011 г.Полная рукопись не была опубликована ни в каком другом виде.

    • Авторы: HK отвечал за концепцию и дизайн исследования, сбор данных, анализ и интерпретацию данных, составление рукописи, критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания и статистический анализ. ESH отвечал за сбор данных, анализ и интерпретацию данных, а также критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания. BCJ отвечал за сбор данных и критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания.CAC отвечал за сбор данных, анализ и интерпретацию данных, а также за критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания. DF отвечал за сбор данных, анализ и интерпретацию данных, а также критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания. ATC отвечала за концепцию и дизайн исследования, анализ и интерпретацию данных, составление рукописи и критический пересмотр рукописи на предмет важного интеллектуального содержания.

    • Финансирование: это исследование финансировалось Национальным институтом здравоохранения США (грант № NIH R01 CA137178, P01 CA87969). ATC является клиническим исследователем Фонда исследования рака Деймона Руньона. BCJ поддерживается грантом Национального института здравоохранения (NIH R01 DK088782). HK поддерживается наградой за развитие карьеры от рабочей группы IBD. ESH поддерживается наградой за развитие карьеры от Американской гастроэнтерологической ассоциации.

    • Конкурирующие интересы: Все авторы заполнили единую форму раскрытия информации ICMJE на сайте www.icmje.org/coi_disclosure.pdf (доступен по запросу у соответствующего автора) и заявляем: никакой поддержки представленной работы со стороны какой-либо организации; отсутствие финансовых отношений с какими-либо организациями, которые могут быть заинтересованы в представленной работе в течение предыдущих трех лет; никаких других отношений или действий, которые могли бы повлиять на представленную работу.

    • Этическое одобрение: это исследование было одобрено экспертным советом Brigham and Women’s Hospital.

    • Обмен данными: Запросы на доступ к данным, статистическому коду, вопросникам и техническим процессам можно направить, связавшись с соответствующим автором по адресу [email protected]