Детям

От дисбактериоза детям: Лечение дисбактериоза кишечника у детей

Содержание

Дисбактериоз у детей. Симптомы, профилактика, лечение

Сегодня понятие дисбактериоза, во многом благодаря рекламе, на слуху у каждого. Так ли безобидно это состояние? Или его симптомы – это повод обратиться к педиатру, особенно когда речь идет о здоровье ребенка? Давайте разберемся.

Термин «дисбактериоз» появился еще в 20-е годы прошлого столетия. Он был предложен немецким ученым Альфредом Ниссле. В отечественной медицине этот термин так и закрепился, в Европе же стал использоваться другой – «синдром избыточного роста кишечной микрофлоры». Дисбактериоз кишечника означает изменение соотношения «полезных» и «вредных» бактерий, населяющих кишечник.

Что такое нормальная микрофлора

Микрофлора кишечника в норме относительно стабильна по качественному и количественному составу. На 90% она представлена «полезными» микроорганизмами (бифидобактериями, лактобактериями и бактероидами). Эти бактерии присутствуют в кишечнике постоянно. Они помогают вытеснить возбудителей опасных инфекций, благодаря выработке антибиотикоподобных веществ и формированию защитного барьера на слизистой оболочке кишечника.

Остальная часть микрофлоры, около 8-10%, представлена условно-патогенными микроорганизмами. Они попадают в кишечник извне и в норме не оказывают отрицательного влияния на здоровье. В основном, это энтеробактерии (энтерококки, эшерихии), в остаточном количестве – протеи, клебсиеллы и цитробактеры.

Нормальная микрофлора кишечника регулирует различные функции организма. Она защищает от вредоносных бактерий, участвует в пищеварении, укрепляет иммунитет.

Причины дисбактериоза

Причинами формирования нарушений кишечной микрофлоры могут служить различные заболевания и состояния, например:

  • Нарушение формирования кишечной микрофлоры в результате родоразрешения путем кесарева сечения, искусственного или смешанного вскармливания в течение первого года жизни ребенка.
  • Воспалительные заболевания толстого и тонкого кишечника вследствие кишечной инфекции или без нее.
  • Функциональные нарушения в работе желудочно-кишечного тракта
  • Аллергическое поражение слизистой оболочки кишечника.
  • Прием антибиотиков.
  • Несбалансированная диета.

Проявления дисбактериоза

«Кишечник должен работать как часы». Все, что сопровождается нарушением его слаженной работы, может быть признаком дисбактериоза, например:

  • Диарея или запор
  • Фекалии плохо переваренные, жидкой или кашицеобразной консистенции, часто с примесью слизи и зелени
  • Боли и вздутие живота
  • Повышенное газообразование
  • Атопический дерматит – кожные проявления аллергического характера

Диагностика

Для подтверждения диагноза дисбактериоза кишечника и исключения острых кишечных инфекций и сопутствующих заболеваний желудочно-кишечного тракта врач нашего центра назначит вашему ребенку следующие лабораторные исследования и анализы:

  • Копрограмму – анализ кала для оценки процесса пищеварения,
  • Кал на дисбактериоз для определения примерного состава микрофлоры

При остро возникшей диарее могут понадобиться:

  • бактериологическое исследование кала на острые кишечные инфекции,
  • иммуно-ферментный анализ кала для исключения вирусного поражения кишечника и колита, связанного с приемом антибиотиков
  • исследование кала на яйца глист

Для уточнения причины возникновения дисбактериоза дополнительно могут быть назначены инструментальные методы исследования, например УЗИ органов брюшной полости, а также рекомендована консультация детского гастроэнтеролога.

Коррекция и лечение

Перед началом лечения ребенку подбирается индивидуальная механически щадящая диета, которая обогащена кисломолочными продуктами, содержит достаточное количество пищевых волокон. Для детей первого года жизни рекомендуется грудное вскармливание, как универсальный источник основных питательных и защитных веществ для организма ребенка. Возможно использование адаптированных кисломолочных смесей.

Для коррекции дисбактериоза используются препараты, нормализующие микрофлору кишечника. Это:

  • пробиотики, содержащие полезные бифидо- и лактобактерии;
  • пребиотики, способствующие размножению нормальной микрофлоры кишечника;
  • симбиотики, или комбинированные препараты.

В некоторых случаях необходимо подавление условно-патогенной и патогенной флоры. Для этого применяются:

  • нитрофурановые препараты, кишечные антисептики;
  • антибиотики из группы макролидов и цефалоспоринов;
  • бактериофаги, обладающие выборочной антибактериальной активностью без побочных эффектов.

Антибиотик и бактериофаг назначаются после проведения исследования на чувствительность к нему микроорганизмов.

Для улучшения процессов пищеварения в схему лечения могут быть добавлены ферменты и сорбенты.

Таким образом, каждому ребенку подбирается индивидуальная схема лечения.

Профилактика дисбактериоза у детей

Чтобы не столкнуться с проблемой дисбактериоза, следите за питанием ребенка, характером стула, прибавкой в весе, внимательно относитесь к лечению хронических заболеваний желудочно-кишечного тракта.

Только комплексный подход к укреплению здоровья вашего ребенка позволит сохранить баланс микрофлоры и здоровья в целом.

Дисбактериоз у детей: лечим правильно!: Материнство: Детское здоровье

На следующей стадии дисбактериоза, когда в микрофлоре уже появляются патогенные бактерии, проявлений значительно больше. Они могут быть похожи на симптомы различных заболеваний.

У грудных детей наблюдаются срыгивания, рвота, вздутие живота, через 1,5-2 часа после еды малыш беспокоится, притягивает ножки к животу, у него нарушается сон, он плохо прибавляет в весе.

У детей постарше могут наблюдаться признаки гастрита (воспаления желудка). После приема пищи появляется чувство распирания или боли в животе; снижается, а иногда и совсем пропадает аппетит; часто случается изжога, может появиться отрыжка, тошнота и даже рвота; периодически болит верхняя часть живота; постоянны усиленное газообразование и запоры.

Дисбактериоз может проявляться симптомами энтерита (воспаления тонкого кишечника), а именно частыми поносами, вздутием живота, метеоризмом, болями в животе. Ребенок становится раздражительным, но в то же время слабым, вялым, он быстро устает, жалуется на головную боль. Стул при этом жидкий, может быть пенистым, с кислым запахом, со слизью и зеленью.

В некоторых случаях дисбактериоз имеет все признаки энтероколита. Ребенок плохо растет, но зато энергично прибавляет в весе, жалуется на схваткообразные боли в животе, у него скопление газов, которые отходят с большим трудом, стул неустойчив: у одних детей частые поносы, у других — запоры.

Дети теряют интерес к пище, даже самые любимые в прошлом продукты им уже не по вкусу. Поскольку нарушаются всасывательные функции кишечника, наблюдается симптом проскальзывания пищи (только поел и уже просится на горшок), появляются сбои в обменных процессах. Дети вялы, им явно не хватает витаминов и минеральных веществ.

Порой дисбактериоз своими симптомами напоминает колит (воспаление толстого кишечника). У ребенка неустойчивый стул: то поносы, то запоры. Практически всегда присутствует синдром неполного опорожнения кишечника: после туалета малыш беспокоен, нервничает, не может объяснить, что его тревожит. Язык обложен налетом, скапливаются газы.

«АКРИХИН» представляет Нормобакт – средство, используемое при дисбактериозе у детей и взрослых

07.08.2009

С момента рождения кишечник ребенка начинают заселять «полезные» бактерии, которые должны стать его верными спутниками на всю дальнейшую жизнь. «Полезные» бактерии только в нужном количестве:

  • обеспечивают защиту кишечника от болезнетворных микробов;
  • препятствуют проникновению микробов в верхние отделы ЖКТ и другие внутренние органы;
  • способствуют усилению процессов всасывания в стенке кишечника ионов Са, Fe, витамина Д, группы В,К;
  • способствуют укреплению иммунитета;
  • уменьшают побочные явления от приема Антибиотиков.

Эти бактерии очень уязвимы и требуют к себе бережного отношения. При дискомфортных условиях количество «полезных» бактерий резко уменьшается, а количество «вредных» начинает преобладать, развивается Дисбактериоз. Нормальной микрофлоре может навредить:

  • искусственное вскармливание
  • лечение антибиотиками
  • изменение режима питания (отлучают от груди)
  • частые респираторные вирусные инфекции (ОРВИ)
  • аллергические реакции
  • физические и психические перегрузки
  • стрессовые состояния
  • пребывание в замкнутых коллективах (группа детского сада, школьный класс и т.д.)

Дисбактериоз может вызвать такие неприятные явления как:

  • боли в животе
  • запор и диарея
  • неустойчивый стул
  • возможна тошнота
  • снижение аппетита
  • запах изо рта
  • утомляемость, общая слабость

Нормобакт позволит быстро, удобно и вкусно позаботиться о полезной микрофлоре.
Нормобакт — это продукт, разработанный специально как для маленьких детей, так и для взрослых.
Более подробную информацию о данном продукте можно посмотреть в инструкции по применению.

Нормобакт: сложные вопросы и лёгкие ответы.

С какого возраста можно давать Нормобакт?

Нормобакт можно применять уже после 6 месяцев жизни. Обзор многочисленных испытаний и мета-анализов применения пробиотиков у детей подтверждает возможность применения пробиотиков у детей старше 6 месяцев. Именно эта возрастная группа представляет собой самую активную популяцию, у которой применялись бактерии молочной кислоты. Пробиотики обычно считаются очень безопасными, и риск каких-либо побочных эффектов является спорадическим.

Нормобакт содержит штаммы бактерий молочной кислоты – согласно Evidence Based Medicine он может применяться у детей уже после первого месяца жизни. Наши рекомендации применять Нормобакт с 6 месяцев жизни, свидетельствуют только о нашем ответственном отношении к здоровью детей.

Сколько штаммов бактерий присутствует в Нормобакте, и какие это штаммы? Нормобакт содержит следующие штаммы бактерий, в соотношении 1:1 Lactobacillus acidophilus LA-5 Bifidobacterium BB-12

Может ли Нормобакт к применяться у детей с диабетом? Да, если диабет компенсирован.

Что означает фраза, что Нормобакт является безмолочным продуктом? Это значит, что он не содержит белков коровьего молока и может применяться у детей с гиперчувствительностью к этим белкам.

Надо ли хранить Нормобакт в холодильнике? Пробиотические бактерии, присутствующие в Нормобакте, лиофилизированы, но для гарантии их высокой эффективности, Нормобакт необходимо хранить в холодильнике.

Можно ли Нормобакт давать вместе с антибиотиком? Да. Нормобакт можно применять одновременно и в один период с антибиотиком. После завершения приёма антибиотика Нормобакт необходимо применять ещё в течение 3-4 дней.

Если Нормобакт применять одновременно с антибиотиком, не нарушится ли его всасываемость, и если нет, то почему? В свете современных медицинских знаний, подтверждённых мета-анализами испытаний, антибиотики можно применять вместе (в одно и то же время) с пробиотиками. Какие-либо доказательства того, что их приём в одно и то же время взаимно снижает их эффективность, отсутствуют.

В каких отделах ЖКТ Нормобакт действует эффективно? Нормобакт действует на все отделы пищеварительного тракта. И тонкий кишечник и толстый кишечник.

Чем объясняется, что пробиотических бактерий в Нормобакте являются устойчивыми к кислой среде желудка ? Пробиотические бактерии, присутствующие в Нормобакте, лиофилизированы. Это означает, что они были заморожены, а затем высушены в условиях вакуума.

Лиофилизированные препараты устойчивы почти к любым условиям, сохраняя при этом все свои свойства. Что касается Нормобакта, лиофилизация пробиотических бактерий позволяет сохранить их самые ценные свойства, одновременно делая их устойчивыми к изменению условий.

Как производится Нормобакт? Бактерии молочной кислоты, содержащиеся в Нормобакте , выращены в лабораторных условиях. Затем они высушиваются (=лиофилизируются) и фасуются в саше.
Поставщиком бактерий для продукта является фирма Chr. Hansen. Эта фирма производит добавки для пищевой промышленности, фармакологии, продуктов функционального питания и сельского хозяйства в тесном сотрудничестве с клиентами и партнёрами во всём мире. Эта фирма является частью международной корпорации Chr. Hansen Group. Как поставщик пробиотиков высочайшего качества фирма сочетает научные знания с открытостью для новых решений. Педантичные испытания и тщательная селекция штаммов бактерий, публикации результатов клинических испытаний и внимательный контроль качества – это гарантия безопасности и эффективности предлагаемых нами пробиотических культур. Результаты испытаний показали, что пробиотические штаммы, производимые фирмой, оказывают положительное влияние на функционирование ЖКТ и устойчивость организма, а также они не погибают в процессе пищеварения.

Дозировка Нормобакта у взрослых. Если врач не рекомендовал иное, следует принимать 2 саше в день.

Каким образом Нормобакт продлевает жизнь пробиотических бактерий в организме? Нормобакт содержит бактерии молочной кислоты – пробиотики и вспомогательные вещества – пребиотики.
Пробиотики – это живые микроорганизмы, которые после приёма внутрь оказывают положительное воздействие на организм хозяина путём улучшения равновесия бактериальной микрофлоры.
Пребиотики – это составляющие продуктов питания, которые не перевариваются, и которые селективно стимулируют рост или активность избранных штаммов кишечных бактерий. Пребиотики служат в качестве субстратов для бактерий, особенно для Bifidobacteriu.
Сочетание пробиотика с пребиотиком продлевает период жизни бактерий и облегчает колонизацию кишечника бактериями.
Исключительная формула синбиотика ускоряет действие Нормобакта и продлевает защитное воздействие на организм ребёнка.

Можно ли малышу в возрасте 6месяцев давать целое саше или следует разделить его на части поменьше? Если врач не рекомендует иное, ребёнку в возрасте 6 месяцев можно дать всё саше, но разведённое с молоком или с иной жидкостью.

Следует ли давать саше Нормобакт за один раз или можно дать за несколько раз в течение дня? Это индивидуальное решение пациента. Если кто-то хочет, то может разделить, но при хранении такое открытое саше не будет стерильным.
Также лучше принять саше сразу полностью из-за того, что о второй половинке пациент может забыть.

Спрашивайте Нормобакт в аптеках!


Препараты от дисбактериоза кишечника для детей недорогие но эффективные

Автор: 12333 Дата: 17.11.2020 Просмотров: 407 Комментарии: 0

Дисбактериоз – это нарушение микрофлоры в кишечнике, которое не такое безобидное, каким кажется на первый взгляд. Оно плохо влияет на способность стенок кишечника усваивать питательные вещества из пищи. Как результат – организм не получает их в нужном количестве. Результатом станет плохое самочувствие и плохая работа ЖКТ самого по себе. Помочь решить проблему помогут препараты от дисбактериоза кишечника недорогие.  

Препараты от дисбактериоза кишечника при приеме антибиотиков

Дисбактериоз проявляет себя неприятным запахом изо рта, проблемами с пищеварением, частыми аллергиями, сухостью кожи, утомляемостью. Также не редко человек страдает от запоров или поноса. Очень часто такая ситуация наблюдается после приема антибиотиков. Но может возникать и по ряду других причин – как у взрослых, так и у детей.

Против дисбактериоза кишечника препараты рекомендуются следующие:

·         Пребиотики и пробиотики – такие биологически активные добавки помогают восстановить естественный баланс микрофлоры.

·         Энтеросорбенты – поглощают токсины и выводят их из организма. Принимают их обычно курсами.

·         Сорбенты – положительно влияют на состояние кишечника.

·         Ферментные препараты – помогают переваривать пищу, облегчают ее усваивание.

Если речь идет о взрослых и детях старше трех лет, то форма выпуска таких средств будет в виде капсул и таблеток. Детям до года предназначены суппозитории.

Препараты от дисбактериоза кишечника для детей и взрослых – где купить?  

Наша компания предлагает от дисбактериоза препараты недорогие, но эффективные. Мы сотрудничаем только с проверенными производителями, которые предлагают безопасные средства, помогающие улучшить состояние микрофлоры кишечника. Помимо этого, наши покупатели ценят нас за такие преимущества:

·         Соответствие товаров стандартам качества и безопасности.

·         Средства прошли клинические испытания, подтверждающие их эффективность.

·         Большой ассортимент в наличии.

·         Детальное описание каждой добавки и ее состава.

·         Квалифицированная консультация от наших специалистов.

·         Доступные цены на весь ассортимент.

·         Десять способов оплаты заказа.

·         Быстрая доставка

Если у вас появились вопросы, обращайтесь к нашим сотрудникам по телефону. Они не только дадут дополнительную информацию по товару, но также помогут сделать заказ через сайт. 

Роль пробиотиков в профилактике и лечении диареи и дисбактериоза у детей | #11/21

Резюме. Кишечная микробиота представляет собой сложную экосистему, образованную сообществом микроорганизмов, которое расценивается как самостоятельный метаболический орган. Преобладающими микроорганизмами в толстой кишке здорового младенца являются бифидобактерии и лактобациллы, которые конкурентно подавляют рост условно-патогенных и патогенных микробов и способствуют развитию иммунной системы. На протяжении последних 10 лет исследования в области молекулярной биологии и строения генома Bifidobacterium и Lactobacillus были сфокусированы на таких проблемах, как взаимодействие с иммунной системой и перспективы их использования при антибиотик-ассоциированной диарее и при диареях в педиатрической практике, а также при синдроме раздраженного кишечника и при воспалительных заболеваниях кишечника. За последние годы выполнен целый ряд клинических исследований, посвященных использованию пробиотиков в целях лечения и профилактики диареи у детей, а также подготовлено несколько подробных метаанализов, которые дают достаточно полное представление о возможностях использования монокомпонентных и комбинированных пробиотических препаратов. Получены важные факты в пользу того, что определенные штаммы Lactobacilli и Bifidobacteria являются иммуномодуляторами и способны влиять на иммунную регуляцию посредством воздействия на баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами. Еще одним механизмом действия пробиотических препаратов является их влияние на допаминовые и серотониновые рецепторы, благодаря чему установлено положительное влияние пробиотиков у пациентов, находящихся в состоянии стресса и при депрессивных состояниях. В статье показано, что комбинированные пробиотики обладают синергическим действием, оказывают антибактериальное действие и иммуномодулирующий эффект и обладают доказанной клинической эффективностью при диарее и дисбактериозе у детей.

 

Преобладающими микроорганизмами в толстой кишке здорового младенца являются представители рода Bifidobacterium. Их важной особенностью служит выраженная способность ферментировать пребиотики – олигосахариды грудного молока (ГМ) и создавать в просвете кишки анаэробную кислую среду, губительную для условно-патогенных и патогенных микроорганизмов [1].

Основными причинами снижения численности бифидобактерий (что относится к числу кардинальных признаков дисбактериоза) является рождение ребенка путем кесарева сечения (КС), недоношенность (часто сопряженная с отсутствием грудного вскармливания после рождения), назначение антибиотиков в раннем возрасте, а также склонность к аллергическим заболеваниям [2].

На формирование сложной экосистемы, которая известна со времен И. И. Мечникова как кишечная микрофлора, но в последние годы получившая название «микробиота кишечника» (МК), влияет целый комплекс факторов. Ведущими из этих факторов являются микробиота самой матери, способ родоразрешения, наличие инфекционных заболеваний у матери и ребенка, характер вскармливания (грудное или искусственное), условия проживания или даже наличие домашних животных [3].

Кишечная микробиота как самостоятельный метаболический орган

В последние годы все чаще подчеркивается тот факт, что ГМ не только служит оптимальным продуктом питания для новорожденных и грудных детей, но и является важнейшим пулом микробов, влияющих на колонизацию желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) младенца, – так называемым микробиомом ГМ [4]. Считается, что подавляющее преобладание (более 95% всей микробной популяции) бифидобактерий в составе МК служит надежным маркером развития здоровой микробиоты и показателем успешного грудного вскармливания.

Сразу после рождения в просвете кишечника новорожденного содержится значительное количество кислорода, что является благоприятной средой для развития факультативных анаэробов (Enterobacter, Streptococcus и др.). Эта первоначальная транзиторная флора утилизирует кислород и обеспечивает быстрый переход к микробиому, в котором преобладают строгие анаэробы, прежде всего Bifidobacterium и Eubacterium. Если же способом родоразрешения является КС, то схема микробной колонизации кишечника нарушается, поскольку отсутствует контакт ребенка с вагинальной и кишечной флорой матери, а в ряде случаев происходит и отсроченное первое прикладывание к груди. Это оказывает явное тормозящее действие на развитие физиологической МК новорожденного [5].

При таком неблагоприятном сценарии кишечник новорожденного, наоборот, колонизируется микробами, имеющими кожное происхождение, или внутрибольничной флорой [6].

Непосредственно после рождения особенно важное значение для формирования МК оказывает ГМ. При отсутствии грудного вскармливания отмечается высокое разнообразие микроорганизмов без явного преобладания бифидобактерий, которые замещаются представителями Firmicutes и Bacteroides [7].

Именно благодаря своему активному влиянию на состав МК «ключевые игроки» – бифидобактерии и лактобациллы – способны оказывать весомое влияние на функцию ЖКТ и одновременно влиять на формирование иммунитета [8].

Физиологическая МК формирует и поддерживает строго анаэробную среду и способствует синтезу таких важных метаболитов, как короткоцепочечные жирные кислоты. Это сопровождается низкими показателями рН и представляет собой один из ключевых механизмов подавления активности патогенов [9]. При нарушении этих фундаментальных процессов происходит разбалансировка микроэкологии кишечника и создаются фоновые условия для развития хронических заболеваний [10]. В частности, назначение антибиотиков как матери во время беременности и в послеродовом периоде, так и новорожденному (в том числе недоношенным детям) нарушает природные механизмы взаимодействия МК с иммунной системой и может направить иммунный ответ в сторону развития аллергической предрасположенности, возникновения инфекционных заболеваний или нарушений метаболизма [11].

Важно подчеркнуть, что именно бифидобактерии генетически запрограммированы на метаболическое взаимодействие со специфическими галактоолигосахаридами женского молока, что считается ярким примером длительной совместной эволюции организма человека и бифидобактерий.

Бифидобактериям присущи два свойства, которые придают им уникальность в симбиозе с человеческим организмом. Первым свойством является непосредственная передача от матери к только что родившемуся ребенку в процессе родов. Такую передачу можно сравнить с передачей эстафетной палочки в спортивных состязаниях. Заметим, что ошибка в передаче пресловутой «эстафетной палочки» (пример – роды путем КС) приводит к неблагоприятным последствиям [12].

Вторым кардинально важным свойством является способность бифидобактерий ферментировать нерасщепляемые олигосахариды – пребиотики ГМ, которые содержатся в нем в сверхколичествах по сравнению с сотнями вариантов молока других млекопитающих. Напомним, что содержание олигосахаридов в ГМ составляет 13-15 г/л, что даже превышает содержание белка в зрелом ГМ (11-12 г/л) [13].

Важным подтверждением того факта, что существует специфический перенос представителей МК от матери к ребенку, является идентичность штаммов, принадлежащих к B. breve или B. longum при микробиологическом обследовании пар «мать – ребенок» [14].

Это служит объяснением того факта, почему вагинальные роды способствуют явному преобладанию штаммов бифидобактерий у новорожденных, в отличие от младенцев, родившихся путем КС.

К этому следует добавить, что и само ГМ, ранее считавшееся стерильным, является ценнейшим носителем сообщества полезных микробов, получивших название «микробиом ГМ». Считается, что бифидобактерии поступают в состав ГМ за счет энтеромаммарной циркуляции, и это является еще одной «дорогой жизни» для попадания бифидобактерий в организм ребенка из организма матери [15, 16]. Дальнейшая метаболическая активность бифидобактерий обеспечивает их явное преобладание над другими видами микробов благодаря созданию кислой среды обитания и продукции различных антимикробных факторов [17].

МК и иммунная система организма связаны множеством механизмов, и эта связь является неразрывной и взаимовыгодной. Система иммунитета защищает целостный организм от самых разных форм инфекционной агрессии как бактериальной, так и вирусной природы и тем самым обеспечивает постоянство внутренней среды организма [18].

В организме сосуществуют два типа иммунитета, отличающихся различной способностью распознавания антигенов. Это неспецифический (врожденный) и специфический (приобретенный) иммунитет [19].

Врожденный иммунитет включает клеточно-зависимые механизмы, такие как фагоцитоз и цитотоксичность, с участием таких подтипов клеток, как фагоцитарные клетки, дендритные клетки и клетки-киллеры, обеспечивающие защиту первой линии от инфекционной агрессии. К врожденному иммунитету также принадлежат разнообразные секретируемые факторы, включающие комплемент, интерфероны, алармины, протеазы, цитокины и белки острой фазы.

Приобретенный иммунитет, в свою очередь, включает растворимые факторы (цитокины) и клетки (Т- и В-лимфоциты), которые обеспечивают более мощный, но менее быстрый защитный ответ, реагирующий на любую форму антигена [20].

В отличие от врожденного иммунитета, приобретенный иммунитет достигается в результате «тренировки» и отличается высокой способностью приспосабливаться к изменчивым факторам внешней среды, представляющим опасность для организма [21].

Особую роль в защите организма от инфекционных факторов выполняет слизистая оболочка кишечника. По существу, весь просвет ЖКТ представляет собой внешнюю среду, помещенную внутрь организма, и выполняет собственную защитную и барьерную функцию. Суммарная поверхность ЖКТ составляет около 300 м2 и постоянно подвергается воздействию пищевых антигенов и аллергенов, бактерий, вирусов и простейших [22]. Поэтому часто подчеркивается то обстоятельство, что около 80% компонентов лимфоидной ткани сопряжено со структурами ЖКТ [23].

Реагирование слизистой оболочки ЖКТ на представителей кишечной микробиоты происходит перманентно и выполняет важную роль в поддержании на должном уровне системных защитных механизмов. Учитывая столь тесное взаимоотношение иммунной системы и МК, различные формы воздействия пробиотиков на организм посредством его иммунной системы заставляют искать все новые пути для повышения резистентности и укрепления иммунитета [24].

Учитывая это обстоятельство, пробиотики все шире используются для восстановления баланса микробиоты и укрепления кишечного барьера, тем самым улучшая функцию пищеварения и обеспечивая хороший тонус иммунной системы [25].

Как было отмечено в подробном обзоре P. Brandtzaeg [26], одним из главных механизмов действия пробиотиков является регуляция иммунного ответа макроорганизма и усиление защитных свойств на уровне слизистой оболочки ЖКТ.

К числу важнейших защитных механизмов относится блокирование патогенов за счет синтеза бактерицидных веществ, а также конкуренция с патогенами и токсинами за фиксацию к клеткам кишечного эпителия [27]. В частности, это имеет непосредственное отношение к заболеваниям, сопровождающимся диареей.

На протяжении последних 10 лет исследования в области молекулярной биологии и строения генома Bifidobacterium и Lactobacillus были сфокусированы на таких проблемах, как взаимодействие с иммунной системой и перспективы их использования при антибиотик-ассоциированной диарее и диареях в педиатрической практике, а также при синдроме раздраженного кишечника (СРК) и воспалительных заболеваниях кишечника (ВЗК) [28]. При этом важно отметить, что конкретные свойства зависят не от вида и рода пробиотических микроорганизмов, а проявляются на уровне каждого конкретного штамма [29].

Получены важные факты в пользу того, что определенные штаммы Lactobacilli и Bifidobacteria являются иммуномодуляторами и способны влиять на иммунную регуляцию посредством воздействия на баланс между провоспалительными и противовоспалительными цитокинами [30].

Значимым моментом является связь между протеканием иммунных реакций и состоянием кишечного барьера, то есть кишечной проницаемостью. Известно, что воспалительные цитокины оказывают влияние на состояние белков плотных межклеточных контактов (tight junctions – TJ), тем самым влияя на барьерные свойства слизистой. К числу таких цитокинов относится фактор некроза опухоли ФНО-α. Установлено, что анти-ФНО-α-терапия улучшает барьерную функцию кишечника при болезни Крона [31]. Повреждение кишечного барьера способно привести к повышению проницаемости, что является пусковым механизмом для развития воспалительной реакции.

Еще одним аргументом в пользу применения пробиотиков при ВЗК является дисбактериоз, сопровождающий течение этих заболеваний. Положительное действие обеспечивается за счет противовоспалительного эффекта пробиотиков и посредством укрепления кишечного барьера [32].

Таким образом, иммуномодулирующая активность пробиотических бактерий объединяет в себе три механизма действия:

  • индукция пролиферации клеток;
  • модуляция иммунной системы ЖКТ;
  • продукция цитокинов и иммуноглобулинов В-лимфцитами.

Ряд данных свидетельствует о том, что пробиотические бактерии имеют высокий потенциал в качестве противовоспалительных и иммуномодулирующих средств как при острой диарее, так и при хронических формах ВЗК [33]. Особенно велика роль укрепления кишечного барьера за счет применения пробиотических штаммов в педиатрической практике [34].

Клинические исследования, посвященные использованию пробиотиков при диарее и заболеваниях ЖКТ

Результаты ряда клинических исследований убедительно доказывают высокую эффективность сочетанного применения пробиотических штаммов L. rhamnosus LGG и B. breve BR03.

Мировая медицинская статистика свидетельствует о том, что острые кишечные инфекции находятся на втором месте в качестве причин смерти у детей первых четырех лет жизни, тогда как на первом месте располагаются заболевания дыхательных путей. В последние годы выполнен целый ряд клинических исследований, посвященных использованию пробиотиков в целях лечения и профилактики диареи у детей, а также подготовлено несколько подробных метаанализов, которые дают достаточно полное представление о возможностях использования монокомпонентных и комбинированных пробиотических препаратов [35, 36].

Вместе с тем далеко не на все вопросы получены исчерпывающие ответы, поэтому остается широкое поле деятельности для дальнейших исследований в этом направлении.

По результатам недавнего метаанализа 17 мультицент-ровых исследований с участием более трех тысяч пациентов (n = 3082) с острым вирусным гастроэнтеритом было установлено, что прием пробиотиков в среднем на 0,76 дня сокращает продолжительность диареи и госпитализации [36].

Еще более яркие результаты получены в отношении влияния пробиотиков (L. rhamnosus GG и L. reuteri) на снижение риска ротавирусной диареи, который уменьшался на 51% [37, 38].

Примечательны исследования, которые были проведены в Индии в сезон дождей, когда, как известно, наблюдается ежегодный рост острых кишечных инфекций.

В ходе этих исследований удалось установить, что одновременное назначение пробиотиков (бифидобактерии B. lactis или лактобациллы L. paracasei) благоприятствует снижению риска диареи у детей дошкольного и школьного возраста, проживающих в городских условиях [39].

Важно отметить установленную эффективность пробиотиков в отношении такой нередкой педиатрической проблемы, как антибиотик-ассоциированная диарея. В Кохрейновском обзоре (Cochrane 2019 г.) представлен метаанализ 33 исследований с участием суммарно 6352 детей, у которых назначение пробиотиков способствовало снижению риска развития диареи на 55% и сокращало длительность диареи в среднем на 1 сутки [40].

При этом список используемых пробиотических препаратов был разнообразным и включал как бифидобактерии и лактобациллы, так и сахаромицеты S. вoulardi и молочнокислые стрептококки (Str. hermophilus). Важно, что была отмечена более высокая эффективность пробиотических препаратов при высокой суточной дозировке (до 5 × 109 КОЕ в день) и отсутствовали тяжелые побочные эффекты.

В 2017 г. был опубликован метаанализ 19 исследований с участием 6261 пациента (взрослых), получавших антибиотикотерапию с целью изучения риска колита, вызванного Cl. difficile. Было показано, что назначение пробиотиков (L. acidophilus, L. paracasei и B. lactis) снижает риск развития колита на 57%, а при уже возникшей инфекции заметно сокращает продолжительность диареи [41].

Во всем мире сохраняется повышенный интерес к проблеме эрадикационной терапии при хеликобактерной инфекции, в том числе к месту пробиотиков в трех- или четырехкомпонентной схеме эрадикации H. pylori. Этому были посвящены два исследования (у взрослых пациентов). Так, в метаанализе по результатам 140 исследований включение пробиотиков в стандартную схему лечения хеликобактер-ассоциированной язвенной болезни обеспечивало как повышение уровня эрадикации H. pylori (84,1% против 70,5% без приема пробиотиков), так и уменьшение частоты побочных эффектов (14,4% против 30,1% [42].

В другом похожем исследовании 2019 г. авторы установили, что хороший эффект достигается при назначении комбинации пробиотиков при четырехкомпонентной схеме эрадикации H. pylori [42]. При этом рекомендовано назначать пробиотические препараты еще до начала курса эрадикации и продолжать прием пробиотиков не менее 2 недель [43].

К числу заболеваний гастроэнтерологического профиля относится СРК. В схему лечения СРК в ряде стран, в том числе и в нашей, входят пробиотики [44]. В российских клинических рекомендациях 2017 г. по лечению СРК предпочтение отдается пробиотическим препаратам с содержанием не менее 109 КОЕ в капсуле, что способствует конкурентному подавлению патогенных микрорганизмов в ЖКТ и положительно влияет на состав кишечной микробиоты в целом. Также подчеркивается положительная роль современных лекарственных форм в виде таблеток, покрытых гастрорезистентной оболочкой, или микрокапсулированных препаратов.

Как отмечено в систематическом обзоре Li с соавт. [45], препараты, содержащие различные штаммы лактобацилл и бифидобактерий, способствуют снижению болевого синдрома, уменьшают метеоризм и облегчают другие симптомы заболевания. Отмечено, что для достижения хорошего клинического эффекта можно использовать монокомпонентные пробиотики при условии высокой концентрации (порядка 1010 КОЕ в сутки) и достаточно длительными курсами (около 8 недель).

В исследовании Ringer-Kulka с соавт. [46] высказано мнение, что штаммы L. acidophilus наряду с другими полезными свойствами способствуют повышению экспрессии генов опиоидных рецепторов кишки, тем самым усиливая обезболивающее действие при СРК.

Еще одним механизмом действия пробиотических препаратов является их влияние на допаминовые и серотониновые рецепторы, благодаря чему установлено положительное влияние пробиотиков у пациентов, находящихся в состоянии стресса и при депрессивных состояниях [47].

Опыт применения и особенности назначения комбинированного пробиотика Prema® kids DUO — Према кидс ДУО

Жидкий комбинированный пробиотик Према для детей ДУО выпускается в виде капель по 10 мл во флаконе с пипеткой. Однократная доза 5 капель Prema® kids DUO содержит жизнеспособные бактерии Lactobacillus rhamnosus GG (микроэнкапсулированные LGG™) 0,5 × 109 КОE, а также жизнеспособные бактерии Bifidobacterium breve BR03 0,5 × 109 КОЕ (суммарно жизнеспособных бактерий 1 × 109 КОE).

Према для детей ДУО – это современный пробиотик, который содержит два наиболее изученных штамма живых пробиотических молочнокислых бактерий – Lactobacillus rhamnosus GG и Bifidobacterium breve BR03. Благодаря высокой степени безопасности применение живых бактерий с первых дней жизни ребенка позволяет обеспечить здоровую колонизацию кишечника, способствует адекватному развитию и становлению иммунитета новорожденного.

В процессе производства Према для детей ДУО/Prema® kids DUO используется уникальная технология микрокапсулирования, что позволяет сохранить жизнеспособность бактерий при хранении (без холодильника) и при транспортировке, а также обеспечивает выживаемость при прохождении желудочного барьера, поскольку клетки пробиотических бактерий покрываются тонкой мукополисахаридной пленкой. Благодаря такой микрокапсуле поверхность бактериальной стенки надежно защищена как от низкого уровня pH желудочного сока, так и от воздействия желчных кислот и пищеварительных ферментов, что предохраняет саму клетку бактерии от преждевременной гибели.

Два синергических штамма Lactobacillus rhamnosus GG (LGG™) и Bifidobacterium breve BR03 способствуют расщеплению углеводов с образованием молочной и уксусной кислоты. Создаваемая за счет этого кислая среда благотворно влияет на развитие бифидобактерий, составляющих 85-95% микрофлоры кишечника ребенка, а также защищает организм, создавая губительные условия для размножения патогенных и условно-патогенных микроорганизмов, способствует расщеплению неперевариваемых углеводов. Симбиоз бифидобактерий и лактобацилл способствует взаимной компенсации метаболизма и стимуляции взаимного роста.

Выводы

Таким образом, входящие в состав Према для детей ДУО/Prema® kids DUO живые пробиотические бактерии Lactobacillus rhamnosus GG (LGG™) и Bifidobacterium breve BR03 имеют ряд положительных свойств, а именно:

  • обладают высокой активностью против широкого спектра патогенных и условно-патогенных микроорганизмов;
  • угнетают развитие энтеротоксичных грамотрицательных анаэробов и энтеропатогенных вирусов, препятствуют их адгезии к слизистой оболочке кишечника;
  • создают благоприятные условия для развития и поддержания полезной микрофлоры кишечника, способствуют нормализации микробиоценоза ЖКТ;
  • способствуют устранению колик, вздутия живота (повышенного газообразования), запоров;
  • предупреждают дисбиоз и антибиотик-ассоциированную диарею во время и после приема антибиотиков;
  • повышают неспецифическую резистентность организма, проявляют иммуномодулирующие свойства;
  • снижают выработку цитокинов, связанных с аллергическими воспалениями; предупреждают развитие пищевой аллергии;
  • способствуют уменьшению симптомов дерматита (в том числе атопического), детской экземы;
  • синтезируют аминокислоты, пантотеновую кислоту, витамин К и витамины группы В;
  • способствуют всасыванию железа, кальция, витамина D.

КОНФЛИКТ ИНТЕРЕСОВ. Автор статьи подтвердил отсутствие конфликта интересов, о котором необходимо сообщить.

CONFLICT OF INTERESTS. Not declared.

Литература/References

  1. Kumar H., Roeselers G. et al. The Bifidogenic Effect Revisited – Ecology and Health Perspectives of Bifidobacterial Colonization in Early Life // Microorganisms. 2020; 8 (12): 1855.
  2. Dominguez-Bello M. G., Costello E. K., Contreras M., Magris M., Hidalgo G., Fierer N., Knight R. Delivery mode shapes the acquisition and structure of the initial microbiota across multiple body habitats in newborns // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2010; 107.
  3. Ferretti P., Pasolli E., Tett A., Asnicar F., Gorfer V., Fedi S., Armanini F., Truong D. T., Manara S., Zolfo M., et al. Mother-to-infant microbial transmission from different body sites shapes the developing infant gut microbiome // Cell Host Microbe. 2018; 24: 133-145.
  4. Пустотина О. А., Селиверстов А. А. Влияние микробиома грудного молока на здоровье матери и новорожденного // Медицинский совет. 2019; (13): 36-40. [Pustotina O. A., Seliverstov A. A. Influence of the breast milk microbiome on maternal and newborn health // Meditsinskiy sovet. 2019; (13): 36-40.]
  5. Hobbs A. J., Mannion C. A., McDonald S. W., Brockway M., Tough S. C. The impact of caesarean section on breastfeeding initiation, duration and difficulties in the first four months postpartum // BMC Pregnancy Childbirth. 2016; 16: 90.
  6. Shao Y., Forster S. C., Tsaliki E., Vervier K., Strang A., Simpson N., Kumar N., Lawley T. D. Stunted microbiota and opportunistic pathogen colonization in caesarean-section birth // Nature. 2019; 574 (7776): 117-121.
  7. Scholtens P. A. M. J., Oozeer R., Martin R., Amor K. B., Knol J. The early settlers: Intestinal microbiology in early life // Annu. Rev. Food Sci. Technol. 2012; 3: 425-447.
  8. Stewart C. J., Ajami N. J.. O’Brien J. L., Hutchinson D. S., Smith D. P., Wong M. C., Ross M. C., Lloyd R. E., Doddapaneni H., Metcalf G. A. Temporal development of the gut microbiome in early childhood from the TEDDY study // Nature. 2018; 562, 583-588.
  9. Newburg D. S., Morelli L. Human milk and infant intestinal mucosal glycans guide succession of the neonatal intestinal microbiota // Pediatr. Res. 2015; 77: 115-120.
  10. Laforest-Lapointe I., Arrieta M.-C. Patterns of early-life gut microbial colonization during human immune development: An ecological perspective // Front. Immunol. 2017; 8: 788.
  11. Vangay P., Ward T., Gerber J. S., Knights D. Antibiotics, pediatric dysbiosis, and disease // Cell Host Microbe. 2015; 17: 553-564.
  12. Milani C., Mancabelli L., Lugli G. A., Duranti S., Turroni F., Ferrario C., Mangifesta M., Viappiani A., Ferretti P., Gorfer V. Exploring vertical transmission of bifidobacteria from mother to child // Appl. Environ. Microbiol. 2015; 81: 7078-7087.
  13. Zivkovic A. M., German J. B., Lebrilla C. B., Mills D. A. Human milk glycobiome and its impact on the infant gastrointestinal microbiota // Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2011; 108: 4653.
  14. Korpela K., Costea P., Coelho L. P., Kandels-Lewis S., Willemsen G., Boomsma D. I., Segata N., Bork P. Selective maternal seeding and environment shape the human gut microbiome // Genome. Res. 2018; 28: 561-568.
  15. Jost T., Lacroix C., Braegger C., Chassard C. Impact of human milk bacteria and oligosaccharides on neonatal gut microbiota establishment and gut health // Nutr. Rev. 2015; 73: 426-437.
  16. Ojo-Okunola A., Nicol M., du Toit E. Human breast milk bacteriome in health and disease // Nutrients. 2018; 10 (11): E1643.
  17. Pham V. T., Lacroix C., Braegger C. P., Chassard C. Early colonization of functional groups of microbes in the infant gut // Environ. Microbiol. 2016; 18: 2246-2258.
  18. Gensollen T., Iyer S. S., Kasper D. L., Blumberg R. S. How colonization by microbiota in early life shapes the immune system // Science. 2016; 352: 539-544.
  19. Pérez-Martínez D., Castillo Ferrer C. Innate immunity in vertebrates: An overview // Immunology. 2016; 148 (2): 125-139.
  20. McCoy K. D., Ronchi F., Geuking M. B. Host-microbiota interactions and adaptive immunity // Immunol Rev. 2017; 279 (1): 63-69.
  21. Netea M. G., van der Meer J. W. Trained immunity: An ancient way of remembering // Cell Host Microbe. 2017; 21 (3): 297-300.
  22. Perez-Lopez A., Behnsen J., Nuccio S. P., Raffatellu M. Mucosal immunity to pathogenic intestinal bacteria // Nat Rev Immunol. 2016; 16 (3): 135-148.
  23. Yoo B. B., Mazmanian S. K. The enteric network: Interactions between the immune and nervous systems of the gut // Immunity. 2017; 46 (6): 910-926.
  24. McDermott A. J., Huffnagle G. B. The microbiome and regulation of mucosal immunity // Immunology. 2014; 142 (1): 24-31.
  25. Wold A. E. Immune effects of probiotics // Scand J Nutr. 2001; 45: 76-85.
  26. Brandtzaeg P. E. Current understanding of gastrointestinal immunoregulation and its relation to food allergy // Ann N Y Acad Sci. 2002; 964: 13-45.
  27. Vogt S. L., Finlay B. B. Gut microbiota-mediated protection against diarrheal infections // J Travel Med. 2017; 24 (1): 39-43.
  28. Kechagia M., Basoulis D., Konstantopoulou S., Dimitriadi D., Gyftopoulou K., Skarmoutsou N., et al. Health benefits of probiotics: A review // ISRN Nutr. 2013; 2013: 481651.
  29. Maassen C. B., van Holten-Neelen C., Balk F., den Bak-Glashouwer M. J., Leer R. J., Laman J. D. Strain-dependent induction of cytokine profiles in the gut by orally administered Lactobacillus strains // Vaccine. 2000; 18 (23): 2613-2623.
  30. Kang H. J., Im S. H. Probiotics as an Immune Modulator // J Nutr Sci Vitaminol. 2015; 61: S103-S105.
  31. Ahmad R., Sorrell M. F., Batra S. K., Dhawan P., Singh A. B. Gut permeability and mucosal inflammation: Bad, good or context dependent // Mucosal Immunol. 2017; 10 (2): 307-317.
  32. Patel R. M., Myers L. S., Kurundkar A. R., Maheshwari A., Nusrat A., Lin P. W., et al. Probiotic bacteria induce maturation of intestinal claudin 3 expression and barrier function // Am J Pathol. 2012; 180 (2): 626-635.
  33. Saggioro A. Probiotics in the treatment of irritable bowel syndrome // J Clin Gastroenterol. 2004; 38: S104-S106.
  34. Viggiano D., Ianiro G., Vanella G., Bibbò S., Bruno G., Simeone G., et al. Gut barrier in health and disease: focus on childhood // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015; 19 (6): 1077-1085.
  35. Collinson S., Deans A., Padua-Zamora A., Gregorio G. V., Li C., Dans L. F., Allen S. J. Probiotics for treating acute infectious diarrhoea // Cochrane Database Syst Rev. 2020; 12 (12): CD003048.
  36. Ansari F., Pashazadeh F., Nourollahi E., Hajebrahimi S., Munn Z., Pourjafar H. A Systematic Review and Meta-Analysis: The Effectiveness of Probiotics for Viral Gastroenteritis // Curr Pharm Biotechnol. 2020; 21 (11): 1042-1051.
  37. Хавкин А. И. Опыт применения пробиотического штамма L. rhamnosus GG в педиатрии // Вопросы практической педиатрии 2014; 4 (9): 58-65. [Khavkin A. I. Experience of using the probiotic L. rhamnosus GG strain in pediatrics // Voprosy prakticheskoy pediatrii, 2014, t. 9, № 4, p. 58-65]
  38. Di J. B., Gai Z. T. Protective efficacy of probiotics on the treatment of acute rotavirus diarrhea in children: an updated meta-analysis // Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020: 24 (18): 9675-9683.
  39. Hemalatha R., Ouwehand A. C., Forssten S. D. A community-based randomized double blind controlled trial of lactobacillus paracasei and bifidobacterium lactis on reducing risk for diarrhea and fever in preschool children in an urban slum in India // Eur J Nutr Food Safety. 2014; 4 (4): 325-342.
  40. Guo Q., Goldenberg J. Z., Humphrey C., El Dib R., Johnston B. C. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea // Cochrane Database Syst Rev. 2019; 4 (4): CD004827.
  41. Barker A. K., Duster M., Valentine S., Hess T., Archbald-Pannone L., Guerrant R., Safdar N. A randomized controlled trial of probiotics for Clostridium difficile infection in adults (PICO) // J Antimicrob Chemother. 2017; 72 (11): 3177-3180.
  42. Wang F., Feng J., Chen P., Liu X., Ma M., Zhou R., Chang Y., Liu J., Li J., Zhao Q. Probiotics in Helicobacter pylori eradication therapy: Systematic review and network meta-analysis // Clin Res Hepatol Gastroenterol. 2017; 41 (4): 466-475.
  43. Shi X., Zhang J., Mo L., Shi J., Qin M., Huang X. Efficacy and safety of probiotics in eradicating Helicobacter pylori: A network meta-analysis // Medicine (Baltimore). 2019; 98 (15): e15180.
  44. Синдром раздраженного кишечника. Клинические рекомендации РФ 2013-2017 (Россия). https://diseases.medelement.com/disease. [Irritable Bowel Syndrome. Clinical guidelines of the Russian Federation 2013-2017 (Russia). https://diseases.medelement.com/disease]
  45. Li B., Liang L., Deng H., Guo J., Shu H., Zhang L. Efficacy and Safety of Probiotics in Irritable Bowel Syndrome: A Systematic Review and Meta-Analysis // Front Pharmacol. 2020; 11: 332.
  46. Ringel-Kulka T., Palsson O. S., Maier D., Carroll I., Galanko J. A., Leyer G., Ringel Y. Probiotic bacteria Lactobacillus acidophilus NCFM and Bifidobacterium lactis Bi 07 versus placebo for the symptoms of bloating in patients with functional bowel disorders: a double-blind study // J Clin Gastroenterol. 2011; 45 (6): 518-25.
  47. Liu G., Chong H. X., Chung F. Y., Li Y., Liong M. T. Lactobacillus plantarum DR7 Modulated Bowel Movement and Gut Microbiota Associated with Dopamine and Serotonin Pathways in Stressed Adults // Int J Mol Sci. 2020; 21 (13): 4608.

С. Г. Грибакин, ORCID: 0000-0002-3738-3792, [email protected]

ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123242, Россия, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1

Сведения об авторе:

Грибакин Сергей Германович, д.м.н., профессор кафедры диетологии и нутрициологии ФГБОУ ДПО РМАНПО Минздрава России; 123242, Россия, Москва, ул. Баррикадная, 2/1, стр. 1; [email protected]

Information about the authors:

Sergey G. Gribakin, Dr. of Sci. (Med), Prof. of the Department of Dietetics and Nutritionology at tht Russian Medical Academy of Continuous Professional Education of the Ministry of Health of Russian Federation; 2/1, b. 1 Barricadnaya str., Moscow, 123242, Russia; [email protected]

 

Роль пробиотиков в профилактике и лечении диареи и дисбактериоза у детей/ С. Г. Грибакин
Для цитирования: Грибакин С. Г. Роль пробиотиков в профилактике и лечении диареи и дисбактериоза у детей // Лечащий Врач. 2021; 11 (24): 57-62. DOI: 10.51793/OS.2021.24.11.009
Теги: дети, желудочно-кишечный тракт, синдром раздраженного кишечника, воспалительные заболевания кишечника

Дисбактериоз кишечника у детей при антибиотикотерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»



Н.Л. ПАХОМОВСКАЯ, к.м.н., А.С. ПОТАПОВ, д.м.н., профессор, Г.В. ВОЛЫНЕЦ, д.м.н., Научный центр здоровья детей, Москва

ДИСБАКТЕРИОЗ КИШЕЧНИКА

У ДЕТЕЙ ПРИ АНТИБИОТИКОТЕРАПИИ

Нарушения микробиоценоза у детей — распространенная и актуальная проблема, чаще всего обусловленная необоснованным назначением антибактериальных препаратов. В статье рассмотрены причины и следствия нарушения микрофлоры кишечника в результате проведения антибактериальной терапии, методы восстановления нормобиоценоза толстой кишки. Особая роль отводится пробиотикам, которые способствуют восстановлению микробиоты толстой кишки, стимуляции жизнедеятельности и активности собственной облигатной микрофлоры.

Ключевые слова:

антибиотики, микрофлора дети

дисбактериоз

антибиотикоассоциированная диарея

пробиотики

РиоФлора

В настоящее время антибактериальные препараты широко используются в педиатрии. С 40-х гг. прошлого века антибиотики получили широкое распространение в медицинской практике, что позволило кардинально решить проблему лечения и смертности от инфекционной патологии. Однако широкое, а иногда и необоснованное их применение нередко приводит к осложнениям, наиболее частым из которых является нарушение микробиоценоза желудочно-кишечного тракта. Назначая антибиотики, педиатр должен учитывать не только особенности их противомикробного действия, показания и противопоказания к применению, но и основные побочные эффекты. Среди современных антибактериальных препаратов весьма сложно найти такие, которые не оказывали бы нежелательного действия на микрофлору пищеварительного тракта.

Важнейшим фактором, под воздействием которого происходит становление нормальной микрофлоры, является питание новорожденного ребенка. Так, у детей, находящихся на грудном вскармливании, основным компонентом биоценоза являются бифидобактерии, выполняющие защитные функции и способствующие созреванию механизмов иммунного ответа ребенка. В то же время у детей, находящихся на искусственном вскармливании, состав кишечной микрофлоры более разнообразен и содержит одинаковые количества бифидобактерий и бактероидов. В возрасте 12 мес. у детей состав и количество анаэробных микроорганизмов в толстом кишечнике приближается к показателям взрослых людей [1, 2].

Нормальная микрофлора (общим весом около 1,5 кг) является очень важным органом и по защитным функциям приравнивается к печени. Она выполняет массу важнейших для макроорганизма функций: формирует иммунобиологическую реактивность организма, защищает от внедрения и размножения в нем патогенных микроорга-

низмов, участвует в утилизации непереваренных пищевых веществ и печеночно-кишечной циркуляции компонентов желчи, обладает дезинтоксикационной функцией [3]. Микрофлора обеспечивает человека питательными веществами, участвует в синтезе витаминов В1 В2, В6, В12, С, К, никотиновой, фолиевой кислот и биотина, а также короткоцепочечных жирных кислот. Последние являются главными источниками энергии для эпителиальных клеток. Кишечная микрофлора поддерживает низкой степени хроническое «физиологическое» воспаление, которое важно для созревания и нормальной функции иммунной системы слизистых оболочек [4].

Дисбактериоз — вторичное нарушение микробиоценоза кишечника под влиянием заболевания или нарушения моторики, связанное в основном с изменениями питательных субстратов в разных отделах кишечника. По выздоровлении флора кишечника нормализуется. Важно понимать, что «дисбактериоз» толстой кишки — не заболевание, а клинико-лабораторный синдром, развивающийся вторично вследствие приема антибактериальных препаратов, изменения среды обитания и характера питания, различных гастроэнтерологических заболеваний. Клиническое значение могут иметь вызванные антибиотиками диареи, особенно у детей [5].

Нарушения микробиоценоза кишечника связаны с угнетением иммунобиологической защиты организма, его аллергизацией, хронической интоксикацией, повышением восприимчивости к инфекционным заболеваниям. По мнению исследователей, дисбиозы способствуют затяжному рецидивирующему течению заболеваний, развитию осложнений [6]. При длительно существующем дисбалансе кишечной микрофлоры развиваются изменения слизистой оболочки, липопротеинов межклеточных мембран эпителиоцитов, образуются тканевые антигены. Повышенная проницаемость кишечного барьера для макромолекул белковой природы способствует развитию аллергических реакций, непереносимости определенных пищевых продуктов.

На взаимосвязь пищевой аллергии и нарушений инте-стинальной микрофлоры указывали еще в начале 1990-х гг. российские ученые (Куваева И.Б., Ладодо К.С., 1991). Проведенные исследования показали снижение риска развития атопической экземы к первому году жизни у детей из группы риска при назначении пробиотиков на

фоне приема антибактериальных препаратов по сравнению с группой «плацебо». При этом уровень общего и специфического 1дЕ не различался [4].

Барьер из представителей нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта предупреждает гиперчувствительность организма к пищевым антигенам, и нарушения данного процесса отражаются в иммунопатологических реакциях. В ряде клинических исследований продемонстрировано значение нарушений нормального биоценоза в патогенезе аутоиммунных заболеваний. Так, показано повышение риска развития гиперчувствительности к белкам коровьего молока, что связано с предрасположенностью к инсулинозависимому диабету (К1тр1так1 Т., Егкко1а М., КогИопеп Б., 2001). Среди проявлений аллергии к белкам коровьего молока в первую очередь необходимо отметить атопический дерматит, крапивницу, отек Квинке, аллергическое поражение желудочно-кишечного тракта. Необходимо отметить, что в группе риска по развитию аллергии на фоне антибактериальной терапии в первую очередь находятся дети.

Многочисленные клинические наблюдения подтверждают роль кишечной микрофлоры в генезе воспаления при хронических воспалительных заболеваниях кишечника. Поскольку дистальный отдел подвздошной кишки и толстая кишка особенно обильно колонизированы бактериями, именно они чаще других поражаются при воспалительных заболеваниях кишечника [4].

Клиническим проявлением дисбиоза в структуре патологии кишечника является неустойчивый стул, вздутие живота, урчание, болевой абдоминальный синдром, который чаще всего обусловлен повышенным газообразованием. Нередко возникают диспепсические явления: тошнота, отрыжка, горечь во рту.

Причиной нарушения кишечного микробиоценоза может стать практически любое заболевание органов пищеварения, в первую очередь сопровождающееся нарушением процессов переваривания и всасывания, вследствие чего меняется состав внутренней среды в кишке.

Другая возможная причина развития дисбактериоза кишечника — применение антибактериальных препаратов, которые прямо влияют на микроорганизмы и существенно изменяют «микробный пейзаж» пищеварительного тракта. Антибактериальные препараты подавляют рост не только патогенных микроорганизмов, но и нормальной микрофлоры кишечника. В результате размножаются сапрофитные микробы с высокой устойчивостью к лекарственным препаратам, приобретающие патогенные свойства, такие как стафилококки, протей, энтерококки, дрожжевые грибы, клебсиелла, синегнойная палочка. При этом способ введения антибактериальных средств не имеет особого значения. Так, при пероральном приеме антибиотиков, помимо влияния на кишечную микрофлору, происходит их местное воздействие непосредственно на слизистую оболочку тонкой кишки. При парентеральном введении они воздействуют на микробиоценоз кишечника, выделяясь со слюной, желчью, секретами тонкой и толстой кишки [7].

Причиной кишечного дисбиоза могут стать практически все современные антибактериальные препараты, но

действие каждого из них имеет определенные особенности. Макролидные антибиотики влияют на микрофлору кишечника, умеренно угнетая рост симбионтной микрофлоры и одновременно увеличивая пропорцию клебси-елл, протея и псевдомонад. При их использовании угнетаются нетоксигенные клостридии, и имеет место избыточный рост С. difficile и B. fragilis [8, 9]. Цефалоспорины угнетают рост E. coLi, лакто- и бифидобактерий и способствуют росту численности энтерококков, клебсиелл, протеев, синегнойной палочки, стафилококков, С. difficile и энтеротоксинпродуцирующих C. perfringens [5, 6]. Ампициллин в значительной степени подавляет рост как аэробной, так и анаэробной микрофлоры, тогда как амок-сициллин, лишь минимально подавляя активность большинства нормальных кишечных микроорганизмов, способствует некоторому увеличению популяции представителей рода Enterobacteriacaea. Аналогично на микробиоценоз кишечника влияет комбинированный препарат амоксициллина и клавулановой кислоты [10, 11].

Микрофлора обеспечивает человека питательными веществами, участвует в синтезе витаминов B1 В2, B& В12, С, К, никотиновой, фолиевой кислот и биотина, а также короткоцепочечных жирных кислот

Комплекс патологических сдвигов в составе микрофлоры кишечника с соответствующими клиническими проявлениями, развившийся вследствие применения антибиотиков, получил название «антибиотик-ассоции-рованной диареи» [12]. Антибиотик-ассоциированная диарея (ААД) — это как минимум три и более эпизода неоформленного стула, развившихся на фоне применения антибактериальных препаратов или вплоть до 4-8 нед. после их отмены, если не выявлена другая причина диареи. Факторами риска развития ААД являются использование антибиотиков более 3 дней, возраст ребенка младше 7 лет, наличие сопутствующих заболеваний, иммунодефицитные состояния [12, 13, 14]. Доказано также, что ААД чаще всего наблюдается у новорожденных и детей в возрасте до 5 лет, что связано с процессом становления кишечной микрофлоры [15, 16]. Одной из актуальных проблем является развитие ААД у детей на фоне эрадикации Helicobacter pylori, что значительно затрудняет переносимость и приверженность терапии. Частота ААД, по данным различных авторов, колеблется от 5 до 39%, достигая в отдельных наблюдениях 62% [14, 17]. Причиной ААД чаще всего являются такие препараты, как клиндамицин,линкомицин, аминопенициллины, цефалоспорины, тетрациклин, эритромицин [12, 13, 18]. По данным разных источников, при использовании цефалоспо-ринов ААД возникает в 9-43%, амоксициллина/клавула-ната — в 23-71%, других пенициллинов широкого спектра действия — в 11%, эритромицина — в 16%, других макролидов — в 8% [14, 19]. Таким образом, среди индукторов ААД у детей лидируют производные пенициллина и цефалоспорины, что обусловлено их широким приме-

нением в педиатрии. Не отмечено ни одного случая появления ААД после монотерапии ко-тримоксазолом и фтор-хинолонами по результатам мультицентрового исследования, проведенного в Швеции [19]. Другие авторы также отмечают минимальное влияние фторхинолонов на микроэкологию кишечника [20, 21]. Однако в настоящее время в большинстве развитых стран фторхинолоны не разрешены к применению в педиатрии.

Считается, что патогенез ААД, развившийся в первые трое суток от начала приема антибактериального препарата, обусловлен метаболическими расстройствами, а развитие ААД в более поздние сроки — колонизацией кишечника условно-патогенными штаммами бактерий [22]. Инфекционными агентами, наиболее часто ассоциирующимися с возникновением ААД, являются C. difficile, C. perfringens, B. fragilis, S. aureus, род Klebsiella, род Salmonella, грибы рода Candida. Именно антибактериальная терапия может оказаться причиной подавления роста индигенной и усиления роста условно-патогенной флоры в пищеварительном тракте, что нередко сопровождается развитием диареи [15, 16].

«Дисбактериоз» толстой кишки -не заболевание, а клинико-лабораторный синдром, развивающийся вторично вследствие приема антибактериальных препаратов, изменения среды обитания и характера питания, различных гастроэнтерологических заболеваний

Клиническая симптоматика ААД может варьировать от маловыраженной до тяжелой. В случае нетяжелой ААД у ребенка во время или после приема антибиотиков возникает нерезко выраженное послабление стула без патологических примесей в течение 1-3 дней, а также появляются жалобы на схваткообразные боли в животе умеренной интенсивности. Признаки интоксикации, лихорадка и лейкоцитоз обычно отсутствуют.

Наиболее грозным является вариант ААД, ассоциированный с C. difficile, и его крайнее проявление — псевдомембра-нозный колит, при развитии которого летальность может достигать 30%. Бессимптомное носительство C. difficile обнаружено у 3% взрослых и 50-70% новорожденных. С. difficile является причиной 15-25% случаев ААД и 98% — псевдомембранозного колита [21]. Эти процессы связаны с подавлением нормальной микрофлоры кишечника, в частности с резким снижением количества неток-сигенных Clostridium spp. и с избыточным, а иногда лавинообразным размножением C. difficile на фоне антибактериальной терапии, что сопровождается изменением ток-сигенных свойств штаммов C. difficile. Свое патологическое действие микроорганизм оказывает за счет продукции в просвете кишечника энтеротоксина А, цитотоксина В и белка, угнетающего перистальтику кишечника. Воздействие токсинов на слизистую оболочку кишечника способствует развитию воспалительных изменений и повышает интенсивность апоптоза клеток.

В группе риска по развитию C. difficile-ассоциированной диареи находятся стационарные больные, особенно пациенты хирургических, нефрологических детских отделений. Необходимо учитывать преморбидный фон у детей, принимающих антибиотики, а также наличие сопутствующей патологии — кишечной непроходимости различного генеза, хронических воспалительных заболеваний кишечника (неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), стафилококковой инфекции, врожденных и приобретенных иммунодефицитов, оперативных вмешательств на органах брюшной полости [15, 16].

Диарейный синдром при C. difficile-ассоциированной ААД обычно развивается после 3-го дня лечения антибиотиками (чаще — линкозамидами, реже — полусинтетическими пенициллинами, цефалоспоринами, макролидами) и длится без лечения от 10 дней до 8 нед. [12, 19]. При развитии псевдомембранозного колита болезнь проявляется сильными болями в животе схваткообразного или постоянного характера, гипертермией, обильной водянистой диареей с частотой стула до 10-20 раз в сутки, часто с примесью крови. В крови наблюдается нейтрофильный лейкоцитоз. При проведении колоноскопии визуализируются типичные псевдомембраны — желтовато-белые пленчатые наложения фибрина на слизистой оболочке толстой кишки. К осложнениям псевдомембранозного колита относят гиповолемический шок, токсический мегаколон, гипо-альбуминемию. Реже встречаются перфорация толстой кишки, перитонит и сепсис [15, 16].

Коррекция дисбиоза толстой кишки предполагает комплексный подход. Прежде всего, это патогенетическое лечение основного заболевания. При легкой выраженности дисбиоза, незначительных изменениях в составе микрофлоры возможна лишь диетическая коррекция, а медикаментозное лечение не требуется. Необходимое условие — восстановление нарушенных функций кишечника. Так, при восстановлении моторно-эвакуаторных функций кишечника нормализуется окислительно-восстановительный потенциал внутриполостной среды и, как следствие, баланс аэробных и анаэробных популяций микроорганизмов. При более выраженных нарушениях, которые проявляют себя определенными симптомами, назначаются препараты, нормализующие состав микрофлоры.

При развитии ААД главный принцип лечения — отмена антибактериального препарата или снижение его дозы (при необходимости продолжения лечения). При лечении ААД, связанной с C. difficile, эффективны ванкомицин в дозе 40-60 мг/кг/сут, рифаксимин в дозе 20 мг/кг/сут, метронидазол в дозе 20 мг/кг/сут курсом 7-14 дней [18]. Наиболее перспективным направлением в комплексном лечении, и особенно профилактике ААД у детей, считается использование пробиотиков [12, 24].

Пробиотики — препараты и биологически активные добавки (БАД), содержащие живые микроорганизмы, являющиеся представителями нормальной микрофлоры толстой кишки, прежде всего бифидо- и лактобактерий, энтерококков (фекальных стрептококков). Микроорганизмы в

пробиотиках являются короткоживущими и не колонизируют пищеварительный тракт, через неделю после прекращения приема препарата бактерии из пробиотиков не обнаруживаются в микрофлоре ЖКТ. Это обстоятельство объясняет, почему необходимо принимать пробиоти-ки в течение длительного времени, чтобы получить долгосрочный положительный эффект от их применения. Антисептические свойства пробиотиков связаны с продукцией антимикробных факторов — органических кислот, бактериоцинов и ингибиторных белков. Пробиотики могут изменять свойства слоя слизи и усиливать целостность клеточного барьера, стимулируя выработку бактерицидных веществ клетками слизистой оболочки, они участвуют в борьбе против патогенных бактерий. Состав пробиотиков различен (монокультура или комбинация из нескольких видов микроорганизмов), поэтому большое значение имеет выбор конкретного пробиотического комплекса. Учитывая вариабельность «микробного пейзажа» пищеварительного тракта, очевидно, что эффективность пробиотика напрямую связана с количеством микробных штаммов. Чем больше штаммов бактерий в препарате, тем выше его эффективность [12].

Фармакологами постоянно предлагаются все новые средства данной группы. С 2011 г. на отечественном рынке представлены два пробиотических комплекса для взрослых и детей старше 3 лет, разработанных компанией WincLove B.V. (Нидерланды), — РиоФлора Баланс Нео и РиоФлора Иммуно Нео.

РиоФлора Баланс Нео — мультипробиотический комплекс, представляющий собой комбинацию из 8 жизнеспособных бактерий следующих штаммов: Bifidobacterium bifidum W23, B. lactis W51, Lactobacillus acidophilus W37, L. acidophilus W55, L. paracasei W20, L. plantarum W62, L. rhamnosus W71, L. salivarius W24. Каждая кишечно-растворимая капсула содержит не менее 5х108 КОЕ/г пробиотических микроорганизмов. Применяется по 2 капсулы 2 раза в день в течение 10-14 дней, желательно натощак (утром и перед сном). Возможно растворение содержимого капсулы в теплой воде, молоке или йогурте (при невозможности проглотить целую капсулу). При необходимости курс приема можно повторить.

Пробиотические комплексы РиоФлора разрабатывались с учетом различий микробных нарушений при различных патологических состояниях. Так, РиоФлора Баланс Нео специально разработан для использования при антибиотикассоциированной диарее. Штаммы пробиотика РиоФлора Баланс Нео подбирались с учетом патофизиологического процесса, развивающегося на фоне приема антибиотиков. Штаммы РиоФлора Баланс Нео подавляют рост и выделение токсина C. difficile, также подавляют рост представителей рода Shigella, рода SaLmoneLLa, грибы рода Candida (данная информация представлена в Product Master file и может быть предоставлена по запросу читателей).

Общепринятая практика совместного использования пробиотика и антибактериального препарата способствует снижению риска развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибактериальных препаратов.

РиоФлора Баланс Нео

инновационный мультивидовый пробиотик направленного действия

• Снижает риск возникновения кишечных расстройств, связанных с приемом антибиотиков: вздутие живота, нарушения стула — запор, диарея.

• Ускоряет восстановление микрофлоры кишечника, нарушенной приемом антибиотиков.1

• Бактерии выживают в агрессивной среде ЖКТ -можно применять в капсуле и без нее.

• Может храниться при комнатной температуре.

Курс приема — от 10 ДНБЙ

О )=

2 капсулы 2 раза в день 2 упаковки* При приеме антибиотиков взрослым и детям с 3 лет

*2 упаковки по 20 капсул

Противопоказания: индивидуальная непереносимость компонентов (в т.ч. сои и лактозы), острый панкреатит. Свидетельство о гос. регистрации:

РиоФлора Баланс Нео № 1?и.77.99.11.003.Е.010820.06.12 от 29.06.2012 г.; РиоФлора Иммуно Нео № №.77.99.11.003.Е.010819.06.12 от29.06.2012 г.

1. Koning C.J. et al. The Effect of a Multispecies Probiotic on the Intestinal Microbiota and Bowel Movements in Healthy Volunteers Taking the Antibiotic Amoxycillin. Am J Gastroenterol. 2008;103:178-189.

Информация о клиническом эффекте пробиотиков в профилактике ААД широко освещена в литературе. По результатам метаанализов, отмечается польза от назначения пробиотиков, причем более существенная от комбинации пробиотических штаммов бактерий [24, 25].

Применение биологически активной добавки РиоФлора Баланс Нео на фоне антибиотикотерапии снижает риск развития кишечных расстройств на трех уровнях:

1) в просвете кишечника полезные бактерии препятствуют размножению патогенной микрофлоры;

2) нормализует баланс микрофлоры кишечника;

3) активирует иммунитет, увеличивает уровень иммуноглобулинов.

Кроме того, прием РиоФлора Баланс Нео оказывает широкий спектр положительных эффектов: способствует улучшению функционального состояния кишечника при диарее и запорах; поддерживает и восстанавливает полезную микрофлору кишечника, снижая риск развития диареи при приеме антибиотиков [26].

РиоФлора Иммуно Нео содержит комбинацию из 9 штаммов: Bifidobacterium lactis W51, B. lactis W52, B. longum W108, Lactobacillus acidophilus W22, L. paracasei W20, L. plantarum W21, L. salivarius W24, L. lactis W19, Streptococcus thermophilus W69. Каждая кишечнорастворимая капсула содержит 5 х 108 КОЕ/г пробиотических микроорганизмов, оказывающих иммуномодулирующее действие. Имеются данные о том, что S. thermophilus и L. acidophilus тормозили адгезию и инвазию Escherichia coli в клетках кишечного эпителия человека, усиливая барьерную функцию эпителия [23]. Действие пробиотического комплекса РиоФлора Иммуно Нео направлено на активизацию иммунитета за счет увеличения уровня иммуноглобули-

нов и нормализацию микрофлоры кишечника [26]. Таким образом, РиоФлора Баланс Нео и РиоФлора Иммуно Нео близки по составу, но содержат разные бактериальные штаммы. В этих двух продуктах только три одинаковых штамма. Комбинация пробиотических штаммов в данных продуктах была подобрана таким образом, чтобы штаммы оказывали синергетический и симбиотический эффекты. Оба пробиотических комплекса РиоФлора нормализуют состав кишечной микробиоты.

Комплексные мультиштаммовые пробиотики РиоФлора способны восполнить конкретные функции кишечной микрофлоры. Из важных характеристик данных БАД следует отметить целенаправленную селекцию штаммов и наличие специального матрикса, имитирующего биопленку кишечника, благодаря чему обеспечивается сохранение жизнеспособных микроорганизмов при прохождении через пищеварительный тракт.

В проведенных зарубежных исследованиях отмечается высокий уровень безопасности данных комплексных пробиотиков [23, 24, 25].

ААД — это не единственное осложнение антибиотикотерапии. Восполнение микробного экобиоценоза важно с первого дня приема антибактериальных препаратов. РиоФлора Баланс Нео — единственный пробиотик, имеющий узкоспециализированное показание (снижение риска развития кишечных расстройств, вызванных приемом антибактериальных препаратов) и оптимально подобранный набор штаммов. Применяется детьми с 3 лет и взрослыми с первого дня приема антибиотиков в течение 10-14 дней.

ЛИТЕРАТУРА

1. Gnoth MJ, Kunz С, Saffran Е, RudLoff S. Human milk oligosaccharides are minimally digested in vitro. J Nutr, 2000, 130: 3014-3020.

2. Walker WA. Role of Nutrients and Bacterial Colonisation in the Development of Intestinal Host Defence. J Paediatr Gastroenterol Nutr, 2000, 30 (2): S2-S7.

3. Василенко В.В. Дисбактериоз — синдром раздраженного кишечника: эссе-анализ проблемы. Рос. журн. гастроэнтерол., гепатол., коло-проктол, 2000, 6: 10-13.

4. Хавкин А.И. Микрофлора пищеварительного тракта. М., 2006: 415.

5. Таточенко В.К. Педиатру на каждый день. Справочник по лекарственной терапии. М., 1997: 94.

6. Куваева И.Б, Ладодо К.С. Микроэкологические и иммунные нарушения у детей. М.: Медицина, 1991: 440.

7. Sullivan A, Edlund C, Nord CE. Effect of antimicrobial agents on the ecological balance of human microflora. Lancet infect. Dis. 2001, 1 (2): 101-114.

8. Шендеров Б.А. Медицинская микробная экология и функциональное питание. М., Грант, 1998, (1): 286, (2): 412.

9. Bignardi GE. Risk factors for Clostridium difficile infection. Journal of Hospital Infection, 1998, 40:1-15.

10. Gopal Rao G, Mahankali Rao CS, Starke I. Clostridium difficile-associated diarrhoea in patients with community-acquired lower res-

piratory infection being treated with ievofloxa-cin compared with b — lactam-based therapy. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 2003, 51: 697-701.

11. McFarland LV, Surawicz CM, Stamm WE. Risk factors For Clostridium difficile carriage and C. Difficile- associated diarrhea in a cohort of hospitalized patients. Journal of Infectious Diseases, 1990, 162: 678-84.

12. Бельмер С.В. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника. РМЖ, 2004 (12): 148-151.

13. Нижевич А.А., Хасанов Р.Ш., Нуртдинова Р.А., Очилова Р.А., Логиновская В.В., Кольметьева Л.Р. Антибиотик-ассоциированный дисбактериоз кишечника у детей. Детская гастроэнтерология, 2005, 2: 3-6.

14. Turck D, Bernet JP, Marx J et al. Incidence and risk factors of oral antibiotic-associated diarrhea in an outpatient pediatric populations. J. Pediatr. Gastroenterol. Nutr, 2003, 37 (1): 22-26.

15. Болезни кишечника у детей. Под общ. ред. А.М. Запруднова. М.: Анахарсис, 2009: 280.

16. Детская гастроэнтерология: руководство для врачей. Под ред. Н.П. Шабалова. М.: МЕДпресс-информ, 2011: 736.

17. Bergogne-Berezin E. Treatment and prevention of antibiotic associated diarrhea. Int. J. Antimicrob. Agent, 2000, 16(4): 521-526.

18. Щербаков П.Л., Цветков П.М., Нечаева Л.В. Профилактика диареи, связанной с приемом антибиотиков у детей. Вопросы современной педиатрии, 2004, (3), 2.

19. Wistrom J, Norrby SR, Myhre EB et al. Frequency of antibiotic-associated diarrhea in 2462 antibiotic-treated hospitalized patients: a prospective study. J. Antimicrob. Chemother., 2001, 47 (1): 43-50.

20. Golledge CL, Carson CF, Oneill GL et al. Ciprofloxacin and Clostridium difficile — associated diarrhea. Journal of Antimicrobial Chemotherapy, 1992, 30: 141-147.

21. Acar JF. A comparison of side effects of levo-floxacin to other agents concerning the ecological and microbiological effects on normal human flora. Chemotherapy, 2001, 47 (3): 15-23.

22. Бабаян М.Л. Современные методы профилактики антибиотико-ассоциированных диарей у детей. РМЖ, 2005 (13), 18: 1206-07.

23. McFarland LV. Meta-analysis of probiotics for the prevention of antibiotic associated diarrhea and the treatment of Clostridium difficile disease. Am. J. Gastroenterol., 2006, 101 (4): 812-822.

24. D’Souza A, Rajkumar C, Cooke J, Bulpitt C. Probiotics in prevention of antibiotic-associated diarrhea: meta-analysis. BMJ, 2002, 324 (8): 1361.

25. Johnston BC, Supina AL, Ospina M et al. Probiotics for the prevention of pediatric antibiotic-associated diarrhea Cochrane Database Syst Rev. 2007, 2: CD004827.

26. Листок-вкладыш к БАД к пище РиоФлора Баланс.

Дисбактериоз кишечника. Как лечить дисбактериоз

Организм человека – очень сложная и слаженная система, для нормальной работы которой важно поддержание внутреннего баланса. Но у организма есть и помощники – полезные бактерии, живущие в кишечнике. Они помогают переваривать пищу, получать питательные вещества, более того, они необходимы для работы иммунной системы и защищают организм от распространения вредных, патогенных бактерий. Однако иногда баланс микроорганизмов нарушается, что приводит к неприятным последствиям – развивается дисбактериоз.

Дисбактериоз кишечника – это нарушение состава нормальной микрофлоры кишечника. Количество полезных бактерий снижается, а патогенные микроорганизмы начинают усиленно размножаться. Это заболевание приводит к расстройству пищеварения, дефициту некоторых микроэлементов, снижению иммунитета и плохому самочувствию.

Дисбактериоз кишечника встречается очень часто: по некоторым данным ему подвержены до 90% всех взрослых людей. Еще чаще возникает дисбактериоз кишечника у детей – 95% грудных малышей страдают от этого заболевания. Причин дисбактериоза множество: плохая экология, хронический стресс, неправильное питание. Кроме того, дисбактериоз кишечника может быть вызван бесконтрольным применением антибиотиков и иммунодепрессантов. У детей он часто возникает в связи с переходом на искусственное вскармливание. В то время как грудное молоко богато полезными микроорганизмами и помогает заселить ими кишечник ребенка, искусственные смеси могут нарушить состав микрофлоры и привести к дисбактериозу.

Как лечить дисбактериоз?

Если по тем или иным причинам баланс нормальной кишечной микрофлоры был нарушен и развился дисбактериоз кишечника, лечение лучше начинать сразу, до перехода состояния в затяжную форму и развития более серьезных симптомов. Лечение дисбактериоза должно быть комплексным, поэтому как лечить дисбактериоз в каждом конкретном случае лучше всего расскажет лечащий врач. Дело в том, что дисбактериоз не является самостоятельным заболеванием и может быть симптомом различных болезней, чтобы избавиться от дисбактериоза, необходимо вылечить в первую очередь заболевание его вызвавшее.

Тем не менее, существуют общие рекомендации по лечению дисбактериоза кишечника. Для нормализации состава микрофлоры кишечника применяют, так называемые, бактериальные препараты, например, Линекс, Бификол, Энтерол и другие. Эти препараты содержат живые культуры, характерные для нормальной микрофлоры и помогут восстановить баланс. Кроме того, при дисбактериозе полезно употребление продуктов, содержащих лактобактерии и бифидобактерии. Для нормализации работы пищеварительной системы стоит исключить из рациона продукты, раздражающие слизистую кишечника, т.е. на время отказаться от острого, соленого и маринованного. Для того, чтобы предотвратить распространение патогенных микроорганизмов при дисбактериозе кишечника иногда применяют антибактериальные препараты. Однако выбор препарата и продолжительность курса должен оценивать врач. Применение антибиотиков без рекомендации врача может привести к усугублению дисбактериоза.

Ещё статьи:

Дисбиоз кишечной микробиоты у детей с рецидивирующими инфекциями дыхательных путей

https://doi.org/10.1016/j.micpath.2019.103709Get rights and content

Highlights

Разнообразие микробиоты ниже в образцах пациентов с РРИ нормальный контроль.

Шесть типов значительно отличались между пациентами с РРИ и контрольной группой.

Четыре рода значительно отличались между пациентами с РРИ и контрольной группой.

Резюме

История вопроса

Влияние микробиоты кишечника на рецидивирующую инфекцию дыхательных путей (RRTI) еще предстоит полностью выяснить.

Методы

Чтобы охарактеризовать микробиоту кишечника у пациентов с RRTI, образцы фекалий от 26 пациентов с RRTI и 23 здоровых добровольцев были профилированы с использованием платформы Illumina MiSeq. Анализ бета-разнообразия (анализ основных компонентов (PCA), анализ основных координат (PCoA), неметрическое многомерное масштабирование (NMDS)) показал, что структура бактериального сообщества разделялась по-разному между RRTI и контрольными группами.

Results

Результаты анализа альфа-разнообразия показали более низкое разнообразие микробиоты в образцах пациентов с RRTI, чем в контрольной группе. Таксономический анализ показал, что изобилие шести фийла ( укрепляющих , протеабактерии , актинобактерий , Verrucomicrobia , Tenericute ) и четыре родов ( Enterococcus , Faecalibacterium , Bifidobacterium , Eubacterium значительно различались между этими двумя группами.Кроме того, Enterococcus (P<0,001) был более обогащен в группе RRTI, тогда как содержание Eubacterium (P<0,001), Faecalibacterium (0,01 Bifidobacterium (0,01

Enterococcus , Eubacterium и Bifidobacterium достигли значений AUC, равных 0.860, 0,820 и 0,689 соответственно.

Выводы

Эти результаты являются фундаментальными доказательствами дисбиоза кишечной микробиоты у детей с РРИ.

Ключевые слова

Рецидивирующие инфекции дыхательных путей

Микробиом кишечника

Бактериальное разнообразие

16S рРНК

Рекомендуемые статьи

Посмотреть полный текст

© 2019 Elsevier Ltd. Все права защищены.

Микробиота кишечника у детей с муковисцидозом: таксономический и функциональный дисбиоз

Популяционные характеристики

Первоначально были включены 39 детей с муковисцидозом и 39 парных HC (сопоставимых по возрасту и полу), микробиота которых оценивалась с помощью секвенирования гена 16S рРНК .После удаления образцов с низким охватом (глубина секвенирования <22 578, см. ниже) конечная популяция исследования состояла из 27 детей с муковисцидозом и 27 парных детей. Средний (SD) возраст субъектов CF и HC составил 8,2 (5,0) и 7,7 (5,3) года соответственно (p = 0,2). В каждой группе было по 14 мужчин (51,9%). Из детей с муковисцидозом у 24 была панкреатическая недостаточность (ПН) и у 3 — панкреатическая недостаточность (ПС). Двадцать два ребенка с муковисцидозом были гомозиготными по F508del (81%), а остальные 5 были гетерозиготными. Клинические характеристики представлены в таблице 1.

Таблица 1 Клинические характеристики включенных участников.

Характеристики бактериального сообщества

Всего было извлечено 3 179 543 бактериальных последовательностей 16S рРНК, охватывающих более 72% бактериального разнообразия на образец. Это также подтверждается кривыми разрежения, которые показывают, что большинство бактериальных сообществ в наших образцах охвачены предпринятыми здесь усилиями по секвенированию (приложение, рис. 1).

Альфа-разнообразие

Дети с муковисцидозом по сравнению с HC имели значительно более низкое бактериальное богатство по оценке количества zOTU (средняя разница (95% ДИ) -168).8 (от –219,5 до –118,1), p = 2,9 × 10 –07 ) и более низкое разнообразие по оценке индекса Шеннона (средняя разница (95% ДИ) от –0,74 (от –1,00 до –0,49), p = 2,2 × 10 −06 ) (рис. 1А,Б). С учетом возраста дети с муковисцидозом имели постоянно более низкие показатели богатства (оценка (SE) -175,1 (21,6), p = 1,0 × 10 -10 ) и индексов разнообразия Шеннона (оценка (SE) -0,78 (0,15), p = 3,2). × 10 −06 ) (рис. 1C,D).

Рисунок 1

Графики богатства выборки (количество zOTU) ( A ) и индекса Шеннона ( B ) в когортах CF и HC.Диаграммы рассеяния богатства выборки (количество zOTU) ( C ) и индекса Шеннона ( D ) в зависимости от возраста в когортах CF и HC. Среднее значение когорты и 95% доверительные интервалы построены на основе обобщенных линейных моделей и представлены в виде линий и заштрихованных областей соответственно ( C , D ).

Бета-разнообразие на основе филогенеза

Визуализация бета-разнообразия на основе филогенеза (взвешенные и невзвешенные расстояния UniFrac) представлена ​​на рис. 2. PERMANOVA показала значительную разницу в бактериальных сообществах между когортами CF и HC (взвешенное расстояние UniFrac R 2  = 0.139, p = 0,001, невзвешенное расстояние UniFrac R 2  = 0,121, p = 0,001). PERMANOVA не показала существенных различий в бактериальных сообществах между самцами и самками (взвешенное расстояние UniFrac R 2  = 0,029, p = 0,2, невзвешенное расстояние UniFrac R 2  = 0,018, p = 0,5) или с возрастом (взвешенное расстояние UniFrac  0,5) 2  = 0,013, p = 0,7, невзвешенное расстояние UniFrac R 2  = 0,026, p = 0,09).

Рисунок 2

Графики NMDS, основанные на взвешенных ( A ) и невзвешенных ( B ) расстояниях UniFrac между когортами CF и HC.

Различия в микробных сообществах между популяциями CF и HC

Относительная численность всех типов бактерий у субъектов с CF и HC представлена ​​на дополнительном рисунке 2. Относительная численность 10 наиболее распространенных родов бактерий при CF и HC представлена ​​на Рис. 3. Бактериальные таксоны со значительной разницей в численности (ANCOM с q < 0,05) между популяциями CF и HC представлены в таблице 2 и на дополнительном рисунке 3.

Рисунок 3

Субъекты CF и HC.Образцы упорядочены по возрастанию (слева направо).

Таблица 2 Бактериальные таксоны со значительной разницей в численности (ANCOM с q < 0,05) между популяциями CF и HC в каждом таксономическом ранге (жирный шрифт). Стрелки показывают, выше ли относительное обилие каждого таксона (90 117 ↑ ) или ниже (90 117 ↓ ) в популяциях CF по сравнению с популяциями HC. Таксоны без стрелки описывают филогению и существенно не отличаются по численности. Анализ ANCOM, представленный на дополнительном рис.3.

Прогнозируемый функциональный анализ с использованием Tax4Fun

Для прогнозирования функциональных профилей кишечных бактерий мы использовали Tax4Fun. В среднем по выборке Tax4Fun может использовать 84,6% zOTU для прогнозирования функционального профиля сообщества на основе терминов KEGG Orthology (KO), что демонстрирует высокую прогностическую силу в нашем анализе. Всего было предсказано наличие 275 уникальных путей KO (на основе 6286 уникальных функций) в популяциях CF и HC. Обилие 56 путей КО значительно различалось между парами CF и HC (p < 0.00019) (таблица 3). Изучая влияние возраста, были построены линейные модели представляющих интерес путей, которые представлены на рис. 4.

Таблица 3. Прогнозируемые пути KEGG со значительным разным содержанием между парами CF и HC (p < 0,00019). Рисунок 4

Диаграммы рассеяния относительной распространенности предсказанных путей KEGG в зависимости от возраста в когортах CF и HC. Прогнозируемые функции, связанные с: (i) короткоцепочечными жирными кислотами ( A , B ), (ii) метаболизмом жирных кислот ( C F ), (iii) антиоксидантами ( G I ), (iv) незаменимые аминокислоты ( J ) и (v) витамины ( K L ).Когортное среднее и 95% доверительные интервалы построены на основе обобщенных линейных моделей и представлены в виде линий и заштрихованных областей соответственно.

Воспаление кишечника и его корреляция с бактериальным сообществом

Уровни кальпротектина в кале измерялись у 19/27 пар (70,4%). Уровни кальпротектина были значительно повышены у пациентов с муковисцидозом по сравнению с парными пациентами с HC (медиана (IQR) 92,0 мг/кг (58,7–142,3) против 19,5 мг/кг (19,5–19,8), соответственно, p = 3,8 × 10 –6 ) (Рисунок.5А). С учетом возраста у детей с муковисцидозом уровень кальпротектина в фекалиях постоянно был выше, чем у детей с HC (оценка (SE) 110,6 мг/кг (32,9), p = 0,0019) (рис. 5C). Рисунок 5 Диаграммы рассеяния кальпротектина и M2-PK в зависимости от возраста в когортах CF и HC ( C , D ). Среднее значение когорты и 95% доверительные интервалы построены на основе обобщенных линейных моделей и представлены в виде линий и заштрихованных областей соответственно ( C , D ).

Уровни M2-PK в кале измерялись у 18/27 пар (66,7%). Уровни M2-PK были значительно повышены при CF по сравнению с парными субъектами HC (медиана (IQR) 10,5 ЕД/мл (4,7–46,0) против 1,0 ЕД/мл (1,0–1,0) соответственно, p = 0,00032) (рис. 5B) . С учетом возраста у детей с муковисцидозом уровни M2-PK в фекалиях постоянно были выше, чем у HC (оценка (SE) 36,8 Ед/мл (13,4), p = 0,0096) (рис. 5D).

Корреляции между бактериальными таксонами (в каждом таксономическом ранге) и маркерами воспаления (кальпротектин (n = 27) и M2-PK (n = 26)) у субъектов с муковисцидозом представлены на дополнительном рисунке.4. Десять родов ( Acidaminococcus (r = 0,8, q = 3,9 × 10 -7 ), Allisonellaellaell (R = 0,8, q = 3,5 × 10 -7 ), EUBACTERIUM COPROSTANOLGENES Группа (R = 0,7, q = 0,0002), Howardella (R = 0,8, q = 1,7 × 10 -7 ), Lachnospiraceae ucg-010 (r = 0,8, q = 6,9 × 10 -7 ), Mogibacterium (R = 0,8, q = 4,0 × 10 -7 ), olsenella (r = 0,8, q = 1,8 × 10 -7 ), Sutterella (R = 0.8, q = 2,1 × 10 -5 ), несущественным Lachnospiraceae (r = 0,5, q = 0,03) и некультурный порфиромонадачно (r = 0,8, q = 6,5 × 10 -6 )) были положительно коррелированы с фекальным кальпротектином. Группа Lachnospiraceae AC2044 положительно коррелировала с фекальным M2-PK (r = 0,5, q = 0,04).

Корреляции между предсказанными путями KEGG и маркерами воспаления (кальпротектин (n = 27) и M2-PK (n = 26)) у субъектов с муковисцидозом представлены на дополнительном рисунке.5. Шесть предсказанных путей (деградация бензоата (KO362) (r = 0,6, q = 0,005), пути фиксации углерода у прокариот (KO720) (r = 0,5, q = 0,02), деградация ДДТ (KO351) (r = 0,6, q = 0,01), метаболизм фенилаланина (KO360) (r = 0,6, q = 0,009), разложение стирола (KO643) (r = 0,5, q = 0,048) и биосинтез алкалоидов тропана, пиперидина и пиридина (KO960) (r = 0,6, q = 0,048) = 0,007)) положительно коррелировали с фекальным кальпротектином. Биосинтез индольных алкалоидов (KO901) (r = 0,5, q = 0,01) и Фотосинтез – антенные белки (KO196) (r = 0.5, q = 0,04) положительно коррелирует с фекальным M2-PK.

Связь с клиническими показателями у детей с муковисцидозом

Средние (SD) вес, рост и z-показатели ИМТ у детей с муковисцидозом составляли -0,0004 (1,1), 0,07 (1,2) и 0,1 (1,0) соответственно. Значимых корреляций между антропометрическими z-показателями и индексами альфа-разнообразия (богатством или индексом Шеннона) выявлено не было. Корреляции между родами бактерий и антропометрическими z-показателями выявили положительную корреляцию между: (i) Ruminococcaceae UCG 014 и ИМТ (r = 0.6, q = 0,04), (ii) некультивируемый VadinBE97 и вес (r = 0,5, q = 0,049) и (iii) некультивируемый VadinBE97 и ИМТ (r = 0,6, q = 0,02). Значимых корреляций между антропометрическими z-показателями и прогнозируемыми путями KEGG выявлено не было.

Легочная функция зарегистрирована у 19 (70%) детей со средним (СО) ОФВ1% 98,9% (15,4). Достоверных корреляций между ОФВ1% и показателями альфа-разнообразия (богатство или индекс Шеннона) выявлено не было. FEV1% положительно коррелировал с пятью родами: (i) Adlercreutzia (r = 0.6, q = 0,03), (II) RUMUMOCOCCACEAE NK4A214 Группа (R = 0,6, q = 0,04), (III) Lachnospiraceae NC2004 Группа (R = 0,6, q = 0,04), (IV) Tyzzerella 3 (r = 0,6, q = 0,04) и (v) Candidatus Soleaferrea (r = 0,5, q = 0,047). Значимых корреляций между ОФВ1% и прогнозируемыми путями KEGG выявлено не было.

Метаболомика

Нецелевые метаболомические данные были доступны для 12 детей с CF и 4 детей с HC как часть предыдущего исследования 22 .Всего было обнаружено 24 814 и 13 341 попаданий в режимах положительных и отрицательных ионов соответственно во всех образцах стула. Метаболиты были идентифицированы с использованием базы данных метаболомов человека (HMDB) 23 , а среднее (SD) количество идентифицированных метаболитов на образец в режимах положительных и отрицательных ионов составило 6409 (690) и 1845 (150) соответственно. Эти списки идентифицированных метаболитов использовались для всех последующих анализов. Метаболомы когорт CF и HC выявили отчетливую кластеризацию (Supp.Рис. 7, 8). Анализ основных компонентов (PCA) выявил сильное разделение между когортами CF и HC (приложение, рис. 8A, C). Анализ чувствительности с 4 детьми с CF и 4 детьми с HC того же возраста и пола также выявил сильное разделение между когортами CF и HC (приложение, рис. 8B, D). Метаболиты со значительно различающимся содержанием между когортами CF и HC (q < 0,05) представлены на графике вулкана (рис. 9 в приложении), а иерархическая группировка представлена ​​на дополнительном рисунке 10. Корреляции между метаболитами и родами бактерий (значительные роды определены в Таблица 2) у детей с муковисцидозом представлена ​​на дополнительном рис.10 и дополнительный набор данных 6. Корреляции между метаболитами и предполагаемыми путями KEGG (значимые пути, указанные в таблице 3) у детей с муковисцидозом представлены на дополнительном рисунке 12 и дополнительном наборе данных 6.

Апостериорный анализ метаболитов, связанных с короткоцепочечными жирных кислот (SCFA). В общей сложности 25 и 2 совпадения были предположительно идентифицированы как метаболиты, связанные с метаболизмом пропаноата и/или бутаноата 23 в режиме положительных и отрицательных ионов, соответственно.Два метаболита, идентифицированные как масляная кислота (режим положительных ионов): (i) m/z ·106, RT 10,0 мин и (ii) m/z ·106, RT 9,8 мин, были постоянно ниже у детей с CF по сравнению с HC во всем мире. все возрасты (нормализованная оценка численности (SE) -10 134,4 (2631,8), p = 0,002 и -6841,5 (3011,4), p = 0,04 соответственно) (рис. 13 в приложении). Один метаболит, идентифицированный как пантетин (режим отрицательных ионов; m/z 277, RT 11,5 мин), амид пантотеновой кислоты (витамин B5), был значительно ниже у детей с муковисцидозом, чем HC (нормализованная медиана содержания (IQR) 2795 ( 1,343-16,628) против.35 418 (24 798–43 056), р = 0,045) (рис. 14 в приложении). Пантеин участвует в метаболизме пропаноата до пропионилкоэнзима A 23 .

Вирусный дисбиоз у детей с впервые выявленной целиакией

Abstract

Вирусы являются распространенными компонентами кишечного микробиома, модулирующими бактериальный метаболизм хозяина и взаимодействующими с иммунной системой, с возможной ролью в патогенезе иммуноопосредованных заболеваний, таких как глютеновая болезнь (CeD).Цель этого исследования состояла в том, чтобы охарактеризовать профиль вирома у детей с впервые выявленным КЭД. Мы использовали метагеномный анализ вирусной ДНК в образцах слизистых оболочек и фекалий от детей с CeD и контрольной группы и провели секвенирование с использованием набора для подготовки библиотеки Nextera XT. Логарифмические изменения численности в 2 раза рассчитывали с использованием дифференциального выражения и размера линейного дискриминантного эффекта. Было определено альфа-разнообразие Шеннона и бета-разнообразие Брея-Кертиса. Всего было включено 40 детей с КЭД и 39 детей из контрольной группы.Мы обнаружили вирусный дисбактериоз как в образцах фекалий, так и в образцах слизистых оболочек. Примеры значительно более распространенных видов в образцах фекалий детей с CeD включают полиомавирус человека 2 , фаг энтеробактерий mEpX1 и фаг энтеробактерий mEpX2 ; тогда как менее многочисленные виды включали фагов Lactococcus ul36 и фагов Streptococcus Abc2 . Однако в образцах слизистой оболочки ни один вид не был значительно связан с CeD. Альфа-разнообразие Шеннона не имело существенных различий между группами с КЭ и без КЭ, а бета-разнообразие Брея-Кертиса не показало значительного разделения между образцами с КЭ и без КЭ как в образцах слизистой оболочки, так и в образцах кала, тогда как разделение было четким во всех образцах.Мы выявили значительный вирусный дисбиоз у детей с ХЭД, что указывает на потенциальную роль в патогенезе ХЭД, что указывает на необходимость дальнейших исследований.

Образец цитирования: Эль Музан М., Ассири А., Аль Сархи А., Аласми М., Саид А., Аль-Хусейни А. и др. (2022)Вирусный дисбактериоз у детей с впервые выявленной глютеновой болезнью. ПЛОС ОДИН 17(1): е0262108. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262108

Редактор: Ефрем Лим, Университет штата Аризона, США

Поступила в редакцию: 27 мая 2021 г.; Принято: 16 декабря 2021 г .; Опубликовано: 14 января 2022 г.

Авторское право: © 2022 El Mouzan et al.Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе при условии указания автора и источника.

Доступность данных: Все данные депонированы в базе данных NCBI SRA под регистрационным номером PRJNA757365 (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/bioproject/757365).

Финансирование: Авторы выражают благодарность деканату научных исследований Университета короля Сауда за финансирование этой работы через Исследовательскую группу № (RGP-1441-007).

Конкурирующие интересы: Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Введение

Вирусы являются распространенными компонентами микробиома кишечника, среди которых наиболее распространены бактериофаги (вирусы, поражающие бактерии) [1, 2]. Бактериофаги модулируют бактериальный метаболизм хозяина и взаимодействуют с иммунной системой, запуская врожденную и адаптивную иммунные системы, используя механизмы, аналогичные тем, которые используются бактериями, что предполагает роль в хронических воспалительных состояниях [3, 4].Исследования на мышах показали возможную защитную роль норовирусов при воспалительных заболеваниях кишечника [5, 6]. У людей также сообщалось об ассоциации между кишечными вирусами и воспалительным заболеванием кишечника (ВЗК), характеризующим вирусный дисбактериоз как при болезни Крона, так и при язвенном колите [7–10].

Целиакия (CeD) представляет собой аутоиммунную энтеропатию с патологическим сходством с IBD. У генетически восприимчивых людей воздействие глютена приводит к воспалительному каскаду, приводящему к хроническому повреждению кишечника [11–13].Однако воздействие глютена само по себе не вызывает ХЭД у всех генетически предрасположенных лиц, что указывает на роль дополнительных факторов. В этом контексте микробиота считается одним из наиболее важных факторов окружающей среды при КЭД. Бактериальный дисбактериоз у пациентов с ХЭД продемонстрировал снижение количества «полезных бактерий», таких как Bifidobacteria , Clostridia и Lactobacilli , и обогащение потенциально патогенными бактериями, такими как Escherichia coli и Bacteroides [1].Точно так же грибковый дисбиоз, особенно Saccharomyces и Candida , был описан у детей с КЭД [17–20]. Однако в настоящее время меньше известно о роли вирусов в популяции КЭД. Основные классы вирома кишечника человека включают бактериофаги, ДНК-эукариотические вирусы и РНК-эукариотические вирусы [21]. Было высказано предположение, что заражение РНК- и, возможно, ДНК-эукариотическими вирусами может вызывать транзиторное заболевание, приводящее к потере толерантности к глютену и развитию КЭД у восприимчивых людей [22].С другой стороны, бактериофаги могут вызывать ХЭД напрямую или модифицируя бактериальный дисбиоз, связанный с ХЭД. В этом исследовании мы использовали секвенирование метагеномной ДНК дробовиком с целью охарактеризовать профиль бактериофагов и ДНК эукариотических вирусов в когорте детей с недавно диагностированным КЭД. Соответственно, РНК эукариотических вирусов не анализировали.

Пациенты и методы

Исследуемая популяция

детей были зачислены в больницу Университета короля Халида, Университет короля Сауда; Детская больница King Fahad Medical City, Министерство здравоохранения, и поликлиника Al Mofarreh, частное медицинское учреждение, все из которых находятся в Эр-Рияде, Королевство Саудовская Аравия (КСА).Дети, посещающие гастроэнтерологические клиники, были обследованы. Критерии включения в это исследование включали возраст младше 18 лет, нормальную диету, содержащую глютен, и отсутствие воздействия антибиотиков в течение как минимум 6 месяцев. Исследование было представлено родителям и детям одним из исследователей, включая объяснение всех пунктов формы информированного согласия, утвержденной IRB. После подписания одним из родителей письменного согласия дети включались в исследование. После полного исследования дети с подтвержденным диагнозом ХЭД были обозначены как случаи, а дети, у которых диагноз ХЭД был исключен, были обозначены как контрольная группа.В контрольную группу входят здоровые школьники, сдавшие образцы стула. Всего было две группы детей; в первую группу вошли пациенты с подтвержденным диагнозом CeD, предоставившие образцы кала, а также образцы слизистой оболочки (n = 20) или образцы слизистой оболочки (n = 20). В этой группе диагноз КЭД был подтвержден в соответствии с рекомендациями Европейского общества детской гастроэнтерологии по гепатологии и питанию [23]. Вторая группа включала контрольную группу, которая сдавала образцы стула, включала подгруппу из 20 здоровых школьников, у которых были отрицательные антитела к тканевой трансглутаминазе-А (ТТГ-А) с нормальным уровнем иммуноглобулина А в сыворотке крови, взятые из более крупной случайной выборки, набранной для массового скринингового исследования. [24].Другая подгруппа контроля без КЭ включала 19 детей, которые предоставили образцы слизистой оболочки; у этих детей были различные симптомы, но они были TTG-A-негативными, с нормальным уровнем сывороточного иммуноглобулина A, нормальной эндоскопией и гистопатологией слизистой оболочки двенадцатиперстной кишки.

Сбор, хранение и извлечение проб

Образцы слизистой оболочки от 20 детей с подтвержденным нелеченным диагнозом КЭД и 19 контрольных детей без БК были собраны из D2 в криопробирки без фиксатора или стабилизатора и доставлены во льду в центральную лабораторию.Точно так же образцы фекалий были собраны в криопробирки у 20 детей с КЭД и 20 здоровых контролей и доставлены туда же во льду. Все образцы первоначально хранились в морозильной камере при температуре -80°C; затем во время анализа извлекали и отправляли экспресс-почтой в терморегулируемом контейнере, наполненном сухим льдом, до доставки в лабораторию для метагеномного анализа (CosmosID, Rockville, MD, USA).

Экстракция ДНК и секвенирование

ДНК

выделяли из образцов слизистой оболочки с использованием набора минипрепаратов Zymobiomics (Zymo Research, Ирвин, Калифорния, США) и из образцов стула с использованием набора ДНК DNeasy PowerSoil (Qiagen, Hilden, Германия), при этом каждый процесс выполнялся в соответствии с инструкциями производителя.Выделенную ДНК количественно определяли с помощью Qubit (Thermo Fisher Scientific, Уолтем, Массачусетс, США).

библиотек ДНК были приготовлены с использованием набора для подготовки библиотек Illumina Nextera XT в соответствии с протоколом производителя. Количество и качество библиотеки оценивали с помощью Qubit и Tapestation (Agilent Technologies, Санта-Клара, Калифорния, США). Затем библиотеки секвенировали на платформе HiSeq (2 × 150 п.н.; Illumina, Сан-Диего, Калифорния, США).

Биоинформатический и статистический анализ

Несобранные считывания секвенирования были непосредственно проанализированы с помощью биоинформационной платформы CosmosID (CosmosID Inc., Роквилл, Мэриленд, США), описанный в другом месте для анализа микробиома нескольких царств и количественной оценки относительной численности каждого организма [25–28]. Вкратце, система использует курируемые базы данных геномов и высокопроизводительный алгоритм интеллектуального анализа данных, который быстро устраняет неоднозначность сотен миллионов считываний метагеномных последовательностей в дискретных микроорганизмах, порождающих определенные последовательности.

Анализ численности.

Дифференциальный анализ численности DESeq2 . Дифференциальный анализ численности был создан, начиная с матриц показателей численности из таксономического анализа CosmosID.Значения дифференциальной численности организмов рассчитывали с использованием DESeq2 из пакета Phyloseq для R (R Foundation for Statistical Computing, Вена, Австрия). Для образцов слизистой оболочки и стула отдельно отображается логарифмическое 2-кратное изменение и соответствующие P-значения для CeD по сравнению с не-Ced [29, 30].

Линейный дискриминантный анализ (LDA) размера эффекта (LEfSe) . Цифры LEfSe были сгенерированы с помощью веб-приложения Galaxy на основе таблиц относительной численности из таксономического анализа CosmosID и рассчитаны с альфа-значением Крускала-Уоллиса, равным 0.05, значение альфа Уилкоксона 0,05 и логарифмический порог оценки LDA 2,0 [31].

Анализ ширины и глубины.

Широта и глубина охвата генома для каждого из 39 геномов каждой из четырех когорт (слизистая оболочка с глютеновой болезнью, слизистая оболочка без целиакии, стул с глютеновой болезнью, стул без целиакии). Для видов вирусов с выявленными значительными различиями геномы были загружены через NCBI RefSeq для картирования. Все метагеномные образцы были случайным образом разделены на 9 миллионов ридов с использованием переформатирования.sh в пакете bbtools.

Все субвыборочные метагеномные файлы были сопоставлены с каждым из 39 эталонов с использованием Bowtie2 (параметры: Bowtie2 -D 20 -R 3 -N 1 -L 25 -i S,1,0,50 -f -t -x). Общее количество баз в выборке запроса и количество баз, охваченных эталонной выборкой, были собраны из выходных файлов bam с помощью samtools. Ширина охвата рассчитывалась делением покрытой опорной базы на опорную длину. Средняя глубина покрытия была рассчитана как общее количество картированных баз запросов, деленное на длину ссылки.Были предоставлены средние когортные значения для каждой ссылки.

Анализ разнообразия.

Альфа-разнообразие . Диаграммы альфа-разнообразия были рассчитаны на основе матриц показателей численности на уровне видов из таксономического анализа CosmosID. Метрики альфа-разнообразия Шеннона были рассчитаны с использованием пакета Vegan для R. Кроме того, t-тесты были выполнены между группами CeD и не-CeD с использованием пакета ggsignif для R. Наконец, с помощью пакет ggplot2 для R [32–34].

Бета-разнообразие . Двумерный анализ основных координат бета-разнообразия (PCoAs) был рассчитан на основе матриц относительной численности на уровне видов из таксономического анализа CosmosID. Разнообразие Брея-Кертиса было рассчитано с использованием пакета Vegan для R с функцией vegdist, а таблицы PCoA были созданы с использованием функции PCoA пакета Vegan. Графики визуализировали с помощью пакета ggpubr для R [32, 35].

Для всех анализов в этом отчете значения P были скорректированы с учетом частоты ложных открытий, и разница считалась значимой, если значение P было <0.05.

Этическое одобрение

Это исследование было одобрено Институциональным наблюдательным советом Медицинского колледжа Университета короля Сауда в Эр-Рияде, Королевство Саудовская Аравия (№ 14/4464/IRB). Все родители дали письменное информированное согласие, и, поскольку все дети, включенные в это исследование, были моложе 18 лет, один из родителей подписал письменное согласие от их имени.

Результаты

Исследуемая популяция

Демографические и клинические характеристики исследуемой популяции из 40 детей с КЭ и 39 детей из контрольной группы представлены в таблице 1.Мужчины составляли 28% и 41% детей с ХЭД и контрольной группы соответственно, а средний возраст при постановке диагноза составлял 10,3, 11,3 и 10,6 лет для детей с ХЭД, контрольные образцы кала и слизистой оболочки соответственно. Число бессимптомных детей с КЭД составило 15 из 40 (38%), в то время как у остальных (n = 25) наблюдались различные комбинации симптомов, включая анемию, нарушение роста и боль в животе. Образцы стула были получены от 20 здоровых лиц контрольной группы, в то время как все 19 образцов слизистой оболочки были предоставлены детьми с различными симптомами, при этом наиболее частым окончательным диагнозом была функциональная боль в животе.

Анализ численности.

Таксонов в фекалиях было намного больше, чем в образцах слизистой оболочки детей с КЭД. В таблице 2 показаны значительно более распространенные (log2-кратное изменение > 0) и менее распространенные (log2-кратное изменение <0) таксоны в фекалиях с соответствующим обилием в образцах слизистой оболочки. Оценка LDA, изображенная на рис. 1, иллюстрирует значительную разницу в количестве таксонов в образцах стула между контрольной группой с CeD и без нее. Значительно большее количество видов у детей с КЭД включало полиомавирус человека 2 , фаг энтеробактерий mEpX1 и фаг энтеробактерий mEpX2 ; в то время как более распространенные виды у детей без КЭД (менее распространенные у детей с КЭД) включали фагов Lactococcus ul36 , фагов Lactococcus LF1 и фагов Streptococcus Abc2 .В образцах слизистой оболочки таксоны не были значимо связаны с CeD.

Рис. 1. Размер эффекта линейного дискриминантного анализа (LDA) количества в образцах фекалий.

Столбики с положительными значениями LDA значительно выше в образцах без КЭ (т. е. ниже в образцах с КЭ), а столбцы с отрицательными значениями LDA значительно выше в образцах с КЭ. На рисунке показаны значительно более обильные Enterobacteria Phage MEPX1 , Enterobacteria Phage MEPX1 , и человеческих полиомавирус 2 видов в образцах CED и более обильный Lactococcus Phage UL36 , Lactobacillus_phage LF1 и STREPTOCOCCUS фаг ABC2 образцы без CeD (менее распространенные в CeD).

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262108.g001

Анализ ширины и глубины.

Результаты представлены в файле Excel с тремя вкладками: 1. «summarised_data» включает 156 строк для каждого из 39 геномов по каждой из четырех групп (слизистая оболочка с глютеновой болезнью, слизистая оболочка без целиакии, стул с глютеновой болезнью, стул без целиакии). целиакия). Для каждого были предоставлены метаданные и справочная информация, а также среднее значение глубины охвата и среднее значение ширины охвата 2.«raw_data» включает информацию о сопоставлении для каждого образца по каждому геному. Это позволяет глубже изучить, какой образец влияет на значения. 3. «Сводная_таблица» использовалась для агрегирования столбца «raw_data» на вкладке «summarized_data» до того, как в него были добавлены дополнительные столбцы метаданных (таблица S1).

Кроме того, файл multifasta показывает последовательность каждого из 39 видов вирусов, идентифицированных со значительными различиями между CeD и контролями (таблица S2).

Анализ разнообразия

Альфа-разнообразие.

Результаты анализа альфа-разнообразия по Шеннону представлены на рис. 2, подчеркивая отсутствие существенной разницы в разнообразии между образцами слизистой оболочки с КЭ и не-КЭД (P = 0,65) или образцов кала (P = 0,42). Тем не менее, было более высокое разнообразие стула, чем образцы слизистой оболочки в образцах CeD, а также в контроле.

Рис. 2. Альфа-разнообразие Шеннона.

Сравнение образцов с целиакией и без целиакии, не обнаружившее статистически значимой разницы в разнообразии видов вирусов между слизистой оболочкой (p = 0.65) или кала (р = 0,42). Однако в образцах фекалий альфа-разнообразие выше, чем в образцах слизистой оболочки.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262108.g002

Бета разнообразие.

Результаты анализа разнообразия Брея-Кертиса проиллюстрированы на рис. 3 и 4, указывая на то, что почти не существовало разделения между образцами слизистой оболочки или кала с КЭД и без КЭД.

Рис. 3. Бета-разнообразие Брея-Кертиса в слизистой оболочке.

Двумерный анализ основных координат для видов вирусов в образцах слизистой оболочки, показывающий почти полное перекрытие образцов CeD с глютеновой болезнью (CeD) и образцов без CeD.Правый график накладывает эллипс с доверительной вероятностью 95% для каждой когорты, а линии соединяют все значения со средним значением для когорты.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262108.g003

Рис. 4. Бета-разнообразие Брея-Кертиса в стуле.

Двумерный анализ основных координат для вирусных видов в образцах стула, показывающий почти полное совпадение образцов CeD с глютеновой болезнью (CeD) и образцов без CeD. Правый график накладывает эллипс с доверительной вероятностью 95% для каждой когорты, а линии соединяют все значения со средним значением для когорты.

https://doi.org/10.1371/journal.pone.0262108.g004

Обсуждение

Роль вирусов в здоровье и болезни хорошо известна. Несмотря на известную способность бактериофагов заражать бактерии и изменять структуру микробиоты, приводя к микробному дисбиозу, исследования кишечного вирома все еще фрагментарны, потенциально отсутствует важный компонент биологических сетей [36, 37].

В этом отчете, используя полногеномный анализ, мы описываем значимые связи между вирусами и КЭД у когорты детей в Саудовской Аравии, стране с высокой распространенностью КЭД (1.5%) [38], а также высокий уровень генотипов HLA-DQ, предрасполагающих к развитию КЭД (52,7%) [39]. Тот факт, что все дети в этом исследовании были недавно диагностированы, и их образцы были собраны на обычной диете, содержащей глютен, предполагает сильную связь между наблюдаемыми вирусами и CeD.

Насколько нам известно, это первое полногеномное описание профиля вирома у детей с КЭД из развивающихся стран, культура и образ жизни которых отличается от западного населения. Обнаружение значительно большего количества вирусов в образцах детей с CeD, чем в контроле, таких как полиомавирус человека 2 , фаг энтеробактерий mEpX1 и фаг энтеробактерий mEpX2 , предполагает потенциальную «вредную» роль.С другой стороны, идентификация значительно менее распространенных вирусов, таких как Lactococcus phage ul36 , предполагает потенциальную «защитную» роль. Особый интерес представляет обнаружение значительно более распространенного полиомавируса человека 2 (обычно называемого вирусом JC или вирусом Джона Каннингема) у детей с КЭД. Этот вирус, обнаруживаемый у здоровых людей, связан с неврологическими заболеваниями, нефропатией и раком [40, 41], но до сих пор не сообщалось о его наличии у пациентов с КЭД.Наши результаты контрастируют с исследованием Lindfors et al. которые не обнаружили полиомавирус человека 2 , фаг энтеробактерий mEpX1 или фаг энтеробактерий mEpX2 , но сообщили об аденовирусах, которые не были обнаружены у наших детей с КЭД [42]. Это несоответствие можно объяснить разницей в возрасте детей, методологией, а также географическими и популяционными различиями между двумя исследованиями. В совокупности эти результаты характеризуют наличие вирусного дисбиоза у детей с ХЭД и подтверждают предыдущие сообщения, предполагающие потенциальную роль вирусов в целом и бактериофагов в частности у детей с ХЭД [43].Вирусы могут изменять риск КЭД путем взаимодействия с бактериями, влияющими на иммунную систему. Например, в исследовании на крысах Enterobacteria и Bifidobacteria влияли на проницаемость глиадин-индуцированной слизистой оболочки кишечника [44], а у людей было показано, что Bacteroides fragilis , E . coli и Shigella могут быть факторами риска, которые регулируют способность рекрутирования моноцитов в слизистую оболочку реагировать на глиадины и IFN-gamma у пациентов с болезнью Крона, влияя на течение заболевания [45].Несколько других возможных механизмов, в том числе роль некоторых факторов бактериальной вирулентности, таких как микробная трансглутаминаза, как риск развития CeD, были подробно рассмотрены [43]. Однако, как и в большинстве исследований микробиома, очень значимая связь кишечного вирома с КЭД в этом отчете не подразумевает причинно-следственной связи.

Заключение

Метагеномный анализ кишечного вирома выявил статистически значимый дисбактериоз у детей с целиакией КЭД.Дальнейшие исследования с функциональным анализом для определения взаимосвязи бактериофагов с бактериями и выяснения роли вирусов в КЭД могут привести к разработке дополнительных вариантов лечения.

Каталожные номера

  1. 1. Миллс С., Шанахан Ф., Стэнтон С., Хилл С., Коффи А., Россет Р.П. Двигатели и шейкеры: влияние бактериофагов на формирование микробиоты кишечника млекопитающих. Кишечные микробы. 2013;4: 4–16. пмид:23022738
  2. 2. Далмассо М., Хилл С., Росс Р.П.Использование кишечных бактериофагов для здоровья человека. Тенденции микробиол. 2014;22:399–405. пмид:24656964
  3. 3. Дюрр Д.М., Уайт С.Дж., Шлюзенер Х.Дж. Идентификация пептидных последовательностей, которые индуцируют транспорт фага через барьер слизистой оболочки желудочно-кишечного тракта. Дж. Вироловые методы. 2004; 116: 177–180. пмид:14738985
  4. 4. Hamzeh-Mivehroud Mahmoudpour A, Rezazadeh H, Dastmalchi S. Неспецифическая транслокация пептида, отображающего частицы бактериофага, через желудочно-кишечный барьер.Евр Джей Фарм Биофарм. 2008; 70: 577–581. пмид:18602466
  5. 5. Cadwell K, Patel KK, Maloney NS, Liu T, Ng CYA, Storer CE, et al. Взаимодействие вируса и гена восприимчивости определяет фенотипы гена болезни Крона Atg16L1 в кишечнике. Клетка. 2010; 141:1135–1145. пмид:20602997
  6. 6. Ян Дж.И., Ким М.С., Ким Э., Чхон Дж.Х., Ли Й.С., Ким Й. и др. Энтеровирусы уменьшают воспаление кишечника за счет продукции интерферона-b, опосредованной толл-подобным рецептором 3 и толл-подобным рецептором 7.Иммунитет. 2016; 44: 889–900. пмид:27084119
  7. 7. Norman JM, Handley SA, Baldridge MT, Droit L, Liu CY, Keller BC, et al. Специфические для болезни изменения кишечного вирома при воспалительных заболеваниях кишечника. Клетка. 2015; 160:447–460. пмид:25619688
  8. 8. Вагнер Дж., Максимович Дж., Фаррис Г., Сим В.Х., Бишоп Р.Ф., Кэмерон Д.Дж. и др. Бактериофаги в образцах кишечника у детей с болезнью Крона: метагеномный анализ с использованием 454 пиросеквенирования. Воспаление кишечника Dis.2013;19(8):1598–608. пмид:23749273
  9. 9. Перес-Брокаль В., Гарсия-Лопес Р., Васкес-Кастельянос Х.Ф. и др. Изучение вирусных и микробных сообществ, связанных с болезнью Крона: метагеномный подход. Клин Трансл Гастроэнтерол. 2013;4(6):e36. пмид:23760301
  10. 10. Ван В., Джовел Дж., Халлоран Б., Вайн Э., Паттерсон Дж., Форд Г. и др. Метагеномный анализ микробиома в ткани толстой кишки у субъектов с воспалительными заболеваниями кишечника выявляет взаимодействие вирусов и бактерий.Воспаление кишечника Dis. 2015;21:1419–2714. пмид:25939040
  11. 11. Фазано А., Берти И., Герардуцци Т., Нот Т., Коллетти Р.Б., Драго С. и др. Распространенность глютеновой болезни в группах риска и не в группах риска в Соединенных Штатах: большое многоцентровое исследование. Arch Intern Med. 2003; 163: 286–292. пмид:12578508
  12. 12. Catassi C, Kryszak D, Bhatti B, Sturgeon C, Helzlsouer K, Clipp SL, et al. Естественная история аутоиммунитета целиакии в когорте США отслеживалась с 1974 года.Энн Мед. 2010;42:530–538. пмид:20868314
  13. 13. Ludvigsson JF, Leffler DA, Bai JC, Biagi F, Fasano A, Green PH, et al. Определения Осло для целиакии и связанных терминов. Кишка. 2013;62:43–52. пмид:22345659
  14. 14. De Palma G, Cinova J, Stepankova R, Tuckova L, Sanz Y. Pivotal Advance: бифидобактерии и грамотрицательные бактерии по-разному влияют на иммунные реакции в провоспалительной среде целиакии. Дж. Лейкок Биол. 2010; 87: 765–778.пмид:20007908
  15. 15. Надаль И., Донант Э., Рибес-Конинкс С., Калабуиг М., Санс Ю. Дисбаланс в составе микробиоты двенадцатиперстной кишки у детей с глютеновой болезнью. J Med Microbiol. 2007 г.; 56: 1669–1674. пмид:18033837
  16. 16. Collado MC, Donat E, Ribes-Koninckx C, Calabuig M, Sanz Y. Дисбаланс в фекальном и дуоденальном составе видов Bifidobacterium при активной и неактивной глютеновой болезни. БМС микробиол. 2008; 8:232. пмид:19102766
  17. 17.Гранито А., Заули Д., Муратори П., Муратори Л., Грасси А., Бортолотти Р. и др. Анти-Saccharomyces cerevisiae и перинуклеарные антинейтрофильные цитоплазматические антитела при целиакии до и после безглютеновой диеты. Алимент Фармакол Тер. 2005; 21: 881–887. пмид:15801923
  18. 18. Nieuwenhuizen WF, Pieters RH, Knippels LM, Jansen MC, Koppelman SJ. Является ли Candida albicans триггером начала целиакии? Ланцет 2003; 361: 2152–2154. пмид:12826451
  19. 19.Коруж М., Лоридан С., Фрадин С., Саллерон Дж., Себастьен Дэмиенс С., Мораг М.Д. и др. Гуморальный иммунитет связывает инфекцию Candida albicans и глютеновую болезнь. PLOS ONE 2015;10:e0121776. пмид:25793717
  20. 20. Эль-Музан М., Аль-Хуссаини А., Фанелли Б., Ассири А., Аль-Салим Б., Аль-Мофаррех М. и др. Грибковый дисбактериоз у детей с глютеновой болезнью, Dig Dis Sci. 2021 16 марта. pmid:33723701
  21. 21. Фульчи В., Стронати Л., Куккьяра С., Лаудадио И., Кариссими К.Новые роли кишечного вирома в педиатрических заболеваниях. Новые роли кишечного вирома в педиатрических заболеваниях. Междунар. Дж. Мол. науч. 2021, 22, 4127. pmid:33923593
  22. 22. Бузиат Р., Хинтерлейтнер Р., Браун Дж. Дж., Стенсель-Беренвальд Дж. Э., Икизлер М., Маясси Т. и соавт. Реовирусная инфекция вызывает воспалительные реакции на пищевые антигены и развитие целиакии. Наука 2017; 356: 44–50. пмид:28386004
  23. 23. Хасби С., Колецко С., Корпонай-Сабо И.Р., Мирин М.Л., Филлипс А., Шамир Р. и другие.Руководство Европейского общества детской гастроэнтерологии, гепатологии и питания по диагностике глютеновой болезни. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2012 г.; 54:136–160. пмид:22197856
  24. 24. Аль-Хуссаини А., Тронконе Р., Хорми М., АльТураики М., Алхамис В., Альраджи М. и др. Массовый скрининг на целиакию среди детей школьного возраста: к исследованию айсберга целиакии в Саудовской Аравии. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2017; 65: 646–651. пмид:28753180
  25. 25. Оттесен А., Рамачандран П., Рид Э., Уайт Дж. Р., Хасан Н., Субраманиан П. и др.Динамика обогащения Listeria monocytogenes и связанного с ним микробиома из мороженого, загрязненного естественным путем, связана со вспышкой листериоза. БМС микробиол. 2016;16:275. пмид:27852235
  26. 26. Хасан Н.А., Янг Б.А., Минард-Смит А.Т., Саид К., Ли Х., Хейзер Э.М. и соавт. Профилирование микробного сообщества слюны человека с использованием метагеномного секвенирования дробовика. ПЛОС ОДИН. 2014; 9: e97699. пмид:24846174
  27. 27. Лакс С., Смит Д.П., Хэмптон-Марселл Дж., Оуэнс С.М., Хэндли К.М., Скотт Н.М. и др.Продольный анализ микробного взаимодействия между людьми и внутренней средой. Наука. 2014; 345:1048–1052. пмид:25170151
  28. 28. Поннусамы Д., Козлова Е.В., Ша Дж., Ерова Т.Е., Азар С.Р., Фиттс Е.С. и соавт. Перекрёстная связь среди плотоядных штаммов Aeromonas hydrophila при смешанной инфекции, приводящая к некротизирующему фасцииту. ПНАС. 2016; 113:722–727. пмид:26733683
  29. 29. McMurdie PJ, Holmes S. phyloseq: пакет R для воспроизводимого интерактивного анализа и графики данных переписи микробиома.ПлоС один. 2013;8:e61217. пмид: 23630581
  30. 30. Лав М.И., Хубер В., Андерс С. Модерированная оценка изменения кратности и дисперсии для данных секвенирования РНК с помощью DESeq2. Геном биол. 2014;15:550. пмид:25516281
  31. 31. Сегата Н., Изард Дж., Уолдрон Л., Геверс Д., Миропольски Л., Гарретт В.С. и соавт. Открытие и объяснение метагеномных биомаркеров. Геном биол. 2011;12:R60. пмид:21702898
  32. 32. Оксанен Дж., Бланше Ф.Г., Френдли М., Киндт Р., Лежандр П., МакГлинн Д. и др.веган: Экологический пакет сообщества. Пакет R версии 2.5–6; 2019. Доступно по адресу: https://CRAN.R-project.org/package=vegan.
  33. 33. Ahlmann-Eltze C. ggsignif: скобки значения для ‘ggplot2’. Пакет R версии 0.6.0; 2019. Доступно по адресу: https://CRAN.R-project.org/package=ggsignif.
  34. 34. Wickham H. ggplot2: элегантная графика для анализа данных. Спрингер-Верлаг, Нью-Йорк; 2016.
  35. 35. Кассамбара А. ggpubr: Готовые к публикации графики на основе ggplot2.Пакет R версии 0.2.5; 2020. Доступно по адресу: https://CRAN.R-project.org/package=ggpubr.
  36. 36. Кардинг С.Р., Дэвис Н., Хойлс Л. Обзорная статья: кишечный виром человека в норме и при болезни. Алимент Фармакол Тер. 2017; 46: 800–815. пмид:28869283
  37. 37. Хэндли СА. Виром: отсутствующий компонент сетей биологического взаимодействия в области здоровья и болезней. Геном Мед. 2016; 8:32. пмид:27037032
  38. 38. Саид А., Ассири А., Ассири Х. и др.Целиакия у саудовских детей. Оценка клинических признаков и диагностика. Saudi Med J. 2017; 38: 895–899. пмид: 28889146
  39. 39. Аль-Хуссаини А., Альхарти Х., Осман А., Эльтайеб-Эльшейх Н., Чентуфи А. Генетическая предрасположенность к глютеновой болезни широко распространена среди населения Саудовской Аравии. Саудовская J Гастроэнтерол. 2018; 24:268–273. пмид:29956690
  40. 40. Мискин ДП, Коральник ИЮ. «Новые синдромы, связанные с инфекцией нейронов и менингеальных клеток вирусом JC: больше не серая зона».Карр Опин Нейрол. 2015, 28: 288–294. пмид:25887767
  41. 41. Иаша С., Манлейб К., Гаспарович М., Кербеса В., Атвуда В.Дж. Полиомавирусы человека. Клетка. Мол. Life Sci 2006, 63; 865–876. пмид:16501889
  42. 42. Линдфорс К., Лин Дж., Ли Х.С., Хёти Х., Нюктер М., Курппа К. и др. Метагеномика фекального вирома указывает на кумулятивный эффект энтеровируса и количества глютена на риск аутоиммунитета целиакии у детей с генетическим риском: исследование TEDDY.Кишка. 2020;69:1416–1422. пмид:31744911
  43. 43. Лернер А., Рамеш А., Матиас Т. Возрождение битвы между Давидом и Голиафом в борьбе с кишечными вирусами и микробиотой: потенциальное значение для глютеновой болезни. Микроорганизмы. 2019;7:173. пмид:31207872
  44. 44. Чинова Дж., Де Пальма Г., Степанкова Р., Кофронова О., Кверка М., Санс Ю. и соавт. Роль кишечных бактерий в изменениях слизистой оболочки кишечника, вызванных глиадином: исследование на стерильных крысах. ПЛОС Один.13 января 2011 г .; 6 (1): e16169. пмид:21249146
  45. 45. Карс С.Р., Чуда К., Тапиа Г., Стене Л.С., Морилд К., Расмуссен Т. и др. Энтеровирус как триггер целиакии: вложенное исследование случай-контроль в предполагаемой когорте новорожденных. БМЖ. 2019;364:1131. пмид:30760441

Систематический обзор и метаанализ связи антибиотиков с дисбактериозом микробиома кишечника у детей.

У детей такие заболевания, как астма, ювенильный артрит, диабет 1 типа, болезнь Крона и психические расстройства, связаны с приемом антибиотиков.Может существовать связь между основными механизмами и дисбактериозом микробиома кишечника. Была проанализирована связь между антибиотиками и изменением микробиоты кишечника у детей. Для поиска использовались MEDLINE, EMBASE и Web of Science. Исследования, изучающие взаимосвязь между антибиотиками и дисбактериозом микробиома кишечника; дети в возрасте от 0 до 18 лет; молекулярные методологии оценки; результаты по богатству, разнообразию или составу микробиома были подходящими. Шкала Ньюкасла-Оттавы или Кокрановский инструмент риска систематической ошибки использовались для оценки качества.Мета-анализ был жизнеспособным. Всего было найдено 4668 статей, 12 из которых находятся в стадии окончательного анализа (5 РКИ, 5 когортных исследований и 2 поперечных исследования). В трех исследованиях изучалось богатство микробиома, видовое разнообразие в 6 и видовой состав в 10. Доказательства были хорошего или приемлемого качества. Существенное уменьшение разнообразия и уменьшение богатства было обнаружено в 5 и 3 исследованиях соответственно. В два раза дольше, чем пенициллин, воздействие макролидов и меньшее богатство были связаны. Протеобактерии, такие как E.coli показали значительное увеличение (4 исследования), в то время как Bifidobacteria (5 исследований) и Lactobacillus (2 исследования) показали значительное снижение. Значительное снижение альфа-разнообразия (индекс Шеннона: средняя разница -0,86 (95% ДИ -1,59, -0,13) было обнаружено метаанализом РКИ по влиянию воздействия макролидов (азитромицина) на микробиом кишечника. связь между воздействием антибиотиков и снижением разнообразия и богатства микробиома, а также изменением численности бактерий.Воздействие антибиотиков было связано с уменьшением разнообразия и богатства микробиома, а также с изменением численности бактерий. При назначении антибиотиков детям следует учитывать риск возникновения дисбактериоза в микробиоме.

 

Ссылка: www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/19490976.2020.1870402

 

Воспаление у детей с хроническим заболеванием почек, связанное с дисбактериозом кишечника и дисбалансом метаболитов

Abstract

Хроническая болезнь почек (ХБП) характеризуется устойчивой провоспалительной реакцией.Основные механизмы до конца не изучены, но могут быть связаны с дисбиозом кишечника. Дисбактериоз был описан у взрослых с ХБП; однако сопутствующие заболевания ограничивают выводы, касающиеся ХБП. Мы проанализировали фекальный микробиом, метаболиты и иммунные фенотипы у детей на трех разных стадиях ХБП (G3-G4, G5 (гемодиализ), после трансплантации почки) и у здоровых детей. Сывороточные TNF-α и sCD14 были повышены в зависимости от стадии, что указывает на воспаление и дисфункцию кишечного барьера. Мы наблюдали изменения микробиома при ХБП, включая снижение продукции короткоцепочечных жирных кислот.Бактериальные метаболиты триптофана были повышены при ХБП. Сыворотка при ХБП активировала рецептор арильных углеводородов и стимулировала выработку TNF-α моноцитами, что соответствует сдвигу в сторону промежуточных/неклассических моноцитов. Неконтролируемый анализ Т-клеток выявил провоспалительные сдвиги в клетках MAIT и Treg. Таким образом, дисфункция кишечного барьера и микробные метаболиты усугубляют воспаление и, следовательно, могут способствовать увеличению нагрузки на сердечно-сосудистую систему при ХБП.

Заявление о конкурирующих интересах

Авторы заявили об отсутствии конкурирующих интересов.

Заявление о финансировании

Эта работа была поддержана местными ресурсами участвующих учреждений. JH был поддержан Peter-Stiftung fuer die Nierenwissenschaft. JH, MW, SKF и UL были поддержаны Немецким центром сердечно-сосудистых исследований (DZHK), партнерским сайтом в Берлине. UL была поддержана Федеральным министерством образования и исследований Германии (EMBARK; 01KI1909B) в рамках JPI AMR (EMBARK; JPIAMR2019-109). SG был поддержан Bundesministerium fuer Bildung und Forschung, финансирующим MSTARS (Мультимодальная клиническая масс-спектрометрия для определения устойчивости к лечению).Ф.Б. была поддержана стипендией Берлинского института здравоохранения BIH-MD-TRENAL. NW был поддержан Европейским исследовательским советом (ERC) в рамках программы исследований и инноваций Европейского союза Horizon 2020 (852796) и грантом от Corona-Stiftung в немецком Stifterverband. NW и SKF были поддержаны Deutsche Forschungsgemeinschaft (Немецкий исследовательский фонд, SFB 1365 и SFB 1470). Спонсоры не участвовали в разработке дизайна исследования, сборе данных, анализе и интерпретации данных, а также в принятии решения о представлении этой статьи для публикации.

Декларации авторов

Я подтверждаю, что соблюдены все соответствующие этические нормы и получены все необходимые разрешения IRB и/или комитета по этике.

Да

Подробная информация о IRB/надзорном органе, предоставившем разрешение или освобождение для описанного исследования, приведена ниже:

Комитет по этике Charite-Universitaetsmedizin Berlin дал этическое одобрение для этой работы

Я подтверждаю, что все необходимые пациенты/ согласие участника было получено, и соответствующие институциональные формы были заархивированы, и что любые включенные идентификаторы пациента/участника/пробы никому не были известны (т.g., персонал больницы, пациенты или сами участники) за пределами исследовательской группы, поэтому их нельзя использовать для идентификации отдельных лиц.

Да

Я понимаю, что все клинические испытания и любые другие проспективные интервенционные исследования должны быть зарегистрированы в утвержденном ICMJE реестре, таком как ClinicalTrials.gov. Я подтверждаю, что любое такое исследование, указанное в рукописи, было зарегистрировано, и предоставлен идентификатор регистрации исследования (примечание: если публикуется проспективное исследование, зарегистрированное ретроспективно, укажите в поле идентификатора исследования заявление, объясняющее, почему исследование не было зарегистрировано заранее) .

Да

Я выполнил все соответствующие инструкции по отчетности об исследованиях и загрузил соответствующие контрольные списки отчетов об исследованиях сети EQUATOR и другие соответствующие материалы в качестве дополнительных файлов, если это применимо.

Да

Доступность данных

Все данные, полученные в настоящем исследовании, доступны авторам по обоснованному запросу

Дисбаланс кишечника у детей (дисбактериоз)

Знаете ли вы?

У ребенка в возрасте до пяти лет в среднем бывает три эпизода диареи в год. 1

Наш кишечник состоит из миллиардов микроорганизмов, которые сосуществуют в кишечнике во взаимовыгодном партнерстве: симбиозе. 2

Все эти микроорганизмы называются микробиотой, они присутствуют в кишечнике и в толстой кишке и способствуют правильному перевариванию субстратов для обеспечения нас питательными веществами и энергией. Они также действуют как барьер против внешних патогенов и играют важную роль в поддержании и стимуляции нашей иммунной системы. 3

При рождении кишечная микробиота заносится в первую очередь матерью, но также и окружающей средой. Эта недавно приобретенная микробиота сильно варьирует из-за своей хрупкости и незрелости в течение первых трех лет жизни, прежде чем во взрослом возрасте постепенно становится относительно стабильной. В этот период такие факторы, как гестационный возраст, способ рождения, предпочтение грудного или искусственного вскармливания, воздействие антибиотиков и краткосрочные заболевания, положительно или отрицательно влияют на состав микробиоты, развившейся в эти ранние годы. 4 Все эти факторы делают микробиоту кишечника каждого человека уникальной.

В последующем в течение жизни человек, а тем более ребенок, постоянно контактирует с множеством факторов, влияющих на кишечную микробиоту, вызывающих или не вызывающих дисбаланс в ее составе и/или разнообразии , это нарушение также называют дисбиозом. Для определенных факторов, таких как антибиотики, этот дисбаланс может сохраняться долгое время после лечения. Этот дисбактериоз может иметь прямое и визуальное воздействие на здоровье, выражающееся в диарее, но также менее заметное и долгосрочное влияние на здоровье кишечника и, следовательно, на общее состояние здоровья. 5

Информация, выделенная доктором Джанлукой Ланиро, который объясняет, как дисбактериоз вызывается дисбалансом микробиоты кишечника и как он может иметь долгосрочные последствия на протяжении всей жизни. Он также описывает, как можно поддерживать и восстанавливать баланс, например, принимая Флорастор, наш пробиотик, содержащий наш уникальный штамм Saccharomyces boulardii CNCM I-745®.

ИСЦЕЛЕНИЕ КИШЕЧНИКОВ ДЛЯ ДЕТЕЙ — Семейный аптекарь

Исцеление кишечника у большинства моих клиентов имеет первостепенное значение для их выздоровления.У детей с диагнозом аутизм, СДВГ и у взрослых с депрессией, беспокойством или гормональными жалобами, такими как СПКЯ и эндометриоз, а также в период перименопаузы жизненно важно, чтобы в режиме лечения затрагивались проблемы кишечника!

Возможно, вы слышали о кишечном микробиоме, так как это довольно модное слово. Это также область, на которую направлен теплый свет прожектора, а это означает, что исследовательский мир вкладывает ресурсы в ее лучшее понимание.

КИШКИ этого.

Почему нам нужно лечить кишечник и пищеварительную систему наших детей?

Есть много проявлений, при которых важно обратить внимание на функцию кишечника – экзема, астма, диарея, запор, СДВГ, невнимательность, аутизм..

Самое главное, сейчас мы живем в мире, где мы окружены токсинами в нашей окружающей среде, в нашей пищевой цепи, и мы также наследуем токсины от наших матерей в утробе матери!

Чтобы иметь возможность перерабатывать эти токсины, а также поглощать питательные вещества и поддерживать хороший уровень иммунитета, у нас должен быть хорошо функционирующий кишечник! В идеале мы должны иметь возможность испражняться каждый день… чтобы не страдать от боли, вздутия живота или повреждения и воспаления кишечника.Чтобы иметь возможность поглощать пищу, которую мы едим, а также выделять то, что нам не нужно.

ЧТО ТАКОЕ ДИСБИОЗ?

Дисбактериоз кишечника — это дисбаланс кишечной флоры. Точно так же, как флора — это триллионы бактерий и других тварей, которые живут в нашем кишечнике и помогают кишечнику функционировать и процветать. Без них мы бы потеряли, когда дело доходит до поглощения питательных веществ.

Когда баланс нарушается из-за токсинов, антибиотиков, химикатов, эмоций и стресса, паразитов и обработанных пищевых продуктов, мы обнаруживаем условно-патогенные организмы, занимающие место полезных организмов….что приводит к хаосу!

ЗАЧЕМ НАМ НУЖЕН ХОРОШО ФУНКЦИОНИРОВАННЫЙ КИШЕЧНИК

1. Наш иммунитет исходит из нашего кишечника – У заболевших детей часто снижен уровень секреторного IgA – основного антитела, которое секретируется в кишечнике и является первой линией защиты нашего кишечника от патогенов. Секреторный IgA обнаружен на многих поверхностях слизистых оболочек, таких как мочевыделительная и респираторная поверхности!

При дисбактериозе (дисбалансе здоровой кишечной флоры) могут быть затронуты уровни секреторного IgA.Это приводит к проникновению условно-патогенных микроорганизмов, таких как некоторые бактерии (виды стрептококков и стафилококков), дрожжи, кандиды и вирусы, через слизистую оболочку кишечника в кровоток

2. Дезинтоксикация – Детоксикация нарушается при дисбактериозе и воспалении в кишечнике. Воспаление вызывает:

  • Пищевая непереносимость
  • Химические разрушители, такие как глифосат, пестициды
  • Фармацевтические препараты – Антибиотики, НПВП
  • Стресс – длительный стресс может нарушить этот процесс
  • Дисбиоз – дисбаланс микроорганизмов кишечника

3.Поглощение питательных веществ — бактерии в вашем кишечнике необходимы для расщепления пищевых продуктов и поглощения питательных веществ из пищи. Если у вас чрезмерный рост определенных бактерий или вы создали среду дисбактериоза, в которой могут размножаться дрожжи и кандиды, у вас могут возникнуть трудности с поглощением пищи.

4. Стресс и ось кишечник-мозг

Способность стресса нарушать работу пищеварительной системы хорошо известна, и для ее дальнейшего изучения растёт банк исследований.Ось кишечного мозга в нашем просторечии нечеткая. Внутреннее чувство, внутреннее чутье, бабочки в животе, для этого нужна смелость и т.д. и т.п.

Проще говоря, наши мысли влияют на наш внутренний мир, а наш внутренний мир влияет на наше настроение и поведение.

Если наш кишечник разбалансирован (дисбиотический), наш мозг тоже может быть… и наоборот!

ФАКТОРЫ, ВЫЗЫВАЮЩИЕ НАРУШЕНИЕ МИКРОБИОМА КИШЕЧНИКА.

  • химикаты
  • экологические токсины и тяжелые металлы
  • антибиотики
  • НПВП
  • фармацевтические препараты
  • полуфабрикаты и плохое питание
  • эмоции
  • стресс
  • паразитов
  • рецидивирующие черви

СИМПТОМЫ НАРУШЕНИЙ ФУНКЦИИ КИШЕЧНИКА И ДИСБИОЗА

Существует множество симптомов нарушения функции кишечника, и многие из них могут быть неочевидными или такими, какими вы могли бы подумать!

Симптомы нарушения функции кишечника включают:

  • диарея
  • запор
  • вздутие живота
  • тошнота
  • боль в животе
  • аллергии
  • синусит
  • рецидивирующие инфекции
  • экзема и проблемы с кожей
  • расстройства поведения и настроения
  • вялость
  • мальабсорбция пищи
  • гормональные проблемы.

СОВЕТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ КИШЕЧНИКОВ У ДЕТЕЙ

Забота о кишечнике вашего ребенка имеет первостепенное значение для предотвращения болезни или выздоровления. Как только кишечник поврежден, его вылечит не только хорошая диета.

Вот несколько советов по профилактике:

1. Питание – сбалансированная диета из цельных продуктов, безусловно, является наиболее важным фактором.

2. По возможности ешьте органические продукты – пестициды и гербициды, используемые на всех этапах выращивания продуктов питания, наносят вред микробиому.Это факт. Если покупка всех органических продуктов выходит за рамки вашего бюджета, взгляните на списки Dirty Dozen и Clean 15, которые вы можете найти на веб-сайте экологической рабочей группы www.ewg.org

.

3. По возможности старайтесь избегать фармацевтических препаратов, включая панадол, нурофен, антигистаминные препараты и антибиотики. Есть много естественных альтернатив, с которыми я рад вам помочь.

4. Пробиотики. Не берите безрецептурные пробиотики только потому, что они рекламируются как полезные для вас.Во многих случаях это пустая трата денег, поскольку они могут не соответствовать потребностям вашего микробиома. В основном пробиотики следует назначать специально для ваших нужд.

Советы по лечению кишечника:

1. Удалите продукты, которые могут вызвать воспаление. У всех нас может быть индивидуальная реакция на продукты, и продукты, которые не являются биосовместимыми с каждым из нас, разные. Я предпочитаю тестировать индивидуальные диетические потребности, а не удалять целые группы продуктов, такие как амины, салицилаты, оксалаты.Эти диеты строгие и могут быть полезными, но, поскольку они не адаптированы специально для каждого из нас, они также могут причинить вред и вызвать стресс!

2. Анализ кала – выявляет определенные области кишечника, нуждающиеся в лечении, такие как чрезмерный рост кандиды и дрожжей, условно-патогенные и патогенные бактерии, низкий уровень полезных бактерий и низкое содержание короткоцепочечных жирных кислот (пища для клеток кишечника). Эти области можно вылечить с помощью диеты, гомеопатических средств, пробиотиков и пищевых добавок, где это уместно.

3. Конституциональное гомеопатическое лечение – это включает в себя назначение лекарства, индивидуально прописанного для ваших симптомов. Он не только решает конкретные проблемы с кишечником, но и гарантирует, что ваша жизненная сила укрепится.

ПРИМЕР

4-летний мальчик с требовательным и упрямым поведением. Это поведение включало в себя нервные срывы, истерики из-за мелких проблем, таких как тугие шнурки на ботинках или принятие ванны.

Когда этот ребенок пришел ко мне в клинику, я заметил, что он плохо дышит носом, что, скорее всего, сказалось на качестве его сна.Заложенность носа, аллергия и повышенная чувствительность обычно связаны с нарушением функции кишечника.

После выявления пищевой непереносимости (путем тестирования), а также назначения гомеопатических препаратов для очистки носовых ходов и поддержки кишечника поведение этого ребенка значительно уменьшилось, он стал лучше спать и дышать чище.